王家雄鄭永江張睿于建云

1昆明醫(yī)科大學(xué)法醫(yī)學(xué)院（昆明 650500）2紅河州第一人民醫(yī)院

運(yùn)動相關(guān)性腦損傷遠(yuǎn)期并發(fā)癥預(yù)測因素研究進(jìn)展

王家雄2鄭永江1張睿1于建云1

1昆明醫(yī)科大學(xué)法醫(yī)學(xué)院（昆明 650500）2紅河州第一人民醫(yī)院

輕型腦損傷急性期臨床表現(xiàn)輕微，常不能引起患者和臨床醫(yī)生的足夠重視，然而已有充分的流行病學(xué)與病理學(xué)證據(jù)證實輕微腦損傷存在遠(yuǎn)期不良預(yù)后，表現(xiàn)為慢性創(chuàng)傷性腦病。目前對輕微腦損傷遠(yuǎn)期不良預(yù)后的發(fā)生機(jī)制還不完全清楚，尚缺乏理想的預(yù)測、預(yù)防措施。復(fù)習(xí)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)病史、腦電圖、彌散張量成像（DTI）、磁共振波譜分析（MRS）、磁共振腦功能成像（fMRI）和生物標(biāo)記等多種因素對輕型腦損傷的遠(yuǎn)期并發(fā)癥具有一定預(yù)測價值，這些潛在的預(yù)測因素從不同的角度反映了病情發(fā)展，各有優(yōu)缺點，尋找一種經(jīng)濟(jì)、方便、高效的預(yù)測手段對輕型腦損傷遠(yuǎn)期并發(fā)癥的預(yù)防至關(guān)重要。

運(yùn)動；腦損傷；重復(fù)性輕型腦損傷；慢性創(chuàng)傷性腦?。徊l(fā)癥；預(yù)測因素

創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）的死亡率和致殘率居各類創(chuàng)傷之首，是當(dāng)今主要公共衛(wèi)生問題之一。TBI患者中70%～90%屬于輕型腦損傷（mild traumatic brain injury，mTBI），24%～48%的mTBI患者傷后3月仍有頭昏、頭痛、記憶力減退、視力模糊等腦震蕩后綜合征（postconcussion syndrome，PCS）癥狀，10%～15%傷后一年仍存在PCS[1]。腦震蕩后6個月尸檢可見多灶性軸索損傷，反復(fù)輕型腦損傷可導(dǎo)致慢性創(chuàng)傷性腦?。╟hronic traumatic encephalopathy，CTE）[2]。國外發(fā)現(xiàn)，競技運(yùn)動中的運(yùn)動員常常反復(fù)遭受mTBI，尤其在拳擊、跆拳道、橄欖球、足球、曲棍球、棒球等運(yùn)動員緊密接觸、競技激烈的項目中，運(yùn)動性腦震蕩（sports-related cerebral concussion，SRCC）發(fā)生率占運(yùn)動性損傷的80%～90%[3]。SRCC的特征是在短時間內(nèi)可多次發(fā)生于同一個運(yùn)動員身上，即重復(fù)性輕型腦損傷（repetitive mild trauma brain injury，rmTBI）。臨床發(fā)現(xiàn)，rmTBI患者常有以下病程特征，以傷后3個月為急性期，患者有頭痛、視物模糊、健忘、耳鳴和疲勞等急性期癥狀，大多能在數(shù)天或幾周后恢復(fù)；如果急性期癥狀持續(xù)超過3個月，并出現(xiàn)認(rèn)知與情感行為方面問題，則被稱為PCS；PCS癥狀持續(xù)超過1年以上者，則為CTE[3]。輕型腦損傷遠(yuǎn)期并發(fā)癥主要表現(xiàn)為認(rèn)知改變、情感異常和自殺、運(yùn)動功能受損與癡呆等，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，增加患者家庭及社會負(fù)擔(dān)。尋找理想的預(yù)測手段對輕型腦損傷遠(yuǎn)期并發(fā)癥的預(yù)防至關(guān)重要，近年來這一問題在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域日益受到重視并取得以下進(jìn)展。

1 病史

流行病學(xué)及動物實驗[4-6]都證實重復(fù)輕型腦損傷（rmTBI）遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生概率明顯高于單次腦損傷。輕微腦損傷患者在急性期存在頭昏、頭痛、惡心等癥狀，并與傷后6個月并發(fā)癥的嚴(yán)重程度具有相關(guān)性[7]。Stein等[2]研究了92例CTE患者，應(yīng)用多重線性回歸分析顯示，CTE的顯著預(yù)測因素是參加接觸性運(yùn)動的年限和患者年齡。受傷前存在健康問題和伴隨有腦部以外器官損傷是傷后1個月PCS的顯著預(yù)測因素，傷后1個月存在PCS是傷后1年P(guān)CS的顯著預(yù)測因素，抑郁是傷后1個月和1年P(guān)CS共同的預(yù)測因素[8]。此外，受傷機(jī)制、傷后昏迷時間、伴隨癥狀及GCS評分等可反映腦損傷的程度。

2 腦電圖（EEG）

mTBI患者腦組織代謝和功能異常可導(dǎo)致電生理變化。輕型腦損傷后神經(jīng)系統(tǒng)檢查異常的患者中86%伴有腦電圖異常，而腦電圖異常的患者中只有23%伴有神經(jīng)系統(tǒng)檢查異常[9]，提示腦電圖對腦損傷的檢測比神經(jīng)系統(tǒng)檢查具有更高的靈敏度。通過記錄大量的腦電圖數(shù)據(jù)可對頻率、波幅等參數(shù)進(jìn)行定量分析（稱為定量腦電圖分析），比常規(guī)腦電圖對mTBI、PCS具有更高的診斷價值。

3 影像學(xué)檢查

影像可以直觀反映出組織結(jié)構(gòu)的形態(tài)，一些成像技術(shù)也可以檢測腦組織的代謝和功能狀況。CT是目前臨床上在TBI患者中應(yīng)用最廣泛的檢查，具有快速、經(jīng)濟(jì)的優(yōu)點，但對于輕微顱腦損傷患者，CT檢查通常不能發(fā)現(xiàn)異常。mTBI患者腦部CT檢查陽性率只有5%[10]，磁共振T1/T2加權(quán)成像可以發(fā)現(xiàn)一些CT檢查不能發(fā)現(xiàn)的異常，如輕度的水腫，但對于mTBI陽性率仍然很低。Yuh等[11]的研究認(rèn)為，MRI挫傷證據(jù)和各向異性分?jǐn)?shù)（FA）減低是判斷mTBI后3個月、6個月預(yù)后的單因素預(yù)測因子。更大場強(qiáng)磁共振的應(yīng)用及新的成像技術(shù)使磁共振對mTBI檢測的敏感性大幅提高。

3.1 彌散張量成像

彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）對白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的改變具有更高的敏感性。分析徑向和軸向彌散系數(shù)提示，各種程度的創(chuàng)傷性腦損傷都可導(dǎo)致不同程度的軸索損傷，對腦外傷患者的預(yù)后具有預(yù)測價值[12]。

3.2 磁共振波譜分析

磁共振波譜分析（magnetic resonance spectrosco?py，MRS）可以檢測患者腦代謝情況。Kirov等[13]采用3D質(zhì)子波譜成像（3D1H-MRSI）比較mTBI后PCS陰性和PCS陽性患者全腦白質(zhì)灰質(zhì)中N-乙酰天冬氨酸（NAA）、膽堿、肌酸、肌醇的濃度，結(jié)果顯示PCS陰性患者腦代謝水平與對照組比較無差異，PCS陽性者白質(zhì)NAA低于對照組[13]。

3.3 磁共振腦功能成像

磁共振腦功能成像（functional magnetic reso?nance imaging，fMRI）可以顯示各種神經(jīng)行為相關(guān)的功能區(qū)腦組織活躍度。在CT和磁共振檢查未見結(jié)構(gòu)異常的mTBI患者中功能磁共振檢查發(fā)現(xiàn)異常的占54%[14]。研究顯示腦震蕩后出現(xiàn)工作記憶能力減弱及神經(jīng)心理異常的患者，功能磁共振可顯示相應(yīng)腦功能區(qū)腦組織活躍度降低[15]。

上述fMRI、DTI和MRS提高了mTBI檢測的敏感性，多種成像方式聯(lián)合應(yīng)用可以為診斷及預(yù)后評估提供更深入的幫助。Jarret等[16]以冰上曲棍球運(yùn)動員為研究對象，進(jìn)行了一個賽季的研究，采用3.0T磁共振，通過多回波磁敏感加權(quán)成像（SWI）檢測出血灶，三維/液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（FLAIR）檢測白質(zhì)信號異常，3維T1加權(quán)成像測量大腦體積，發(fā)生腦震蕩的患者在傷后3天、2周、2月進(jìn)行復(fù)查，腦震蕩后沒有發(fā)現(xiàn)微小出血點，但觀察到灰白質(zhì)交接區(qū)白質(zhì)高信號，與對照組比較具有顯著差異，發(fā)生腦震蕩者在傷后2周出現(xiàn)腦體積縮小并至少持續(xù)至傷后2個月[16]。

4 生物標(biāo)記

創(chuàng)傷可導(dǎo)致腦組織超微結(jié)構(gòu)或細(xì)胞崩解，某些固有成分溶解并可通過創(chuàng)傷過程中受損的血腦屏障進(jìn)入血液。因此，腦脊液或外周血中神經(jīng)系統(tǒng)固有物質(zhì)或某些抗原抗體成分的出現(xiàn)及濃度變化可作為腦損傷的客觀依據(jù)，甚至可作為損傷程度和療效判斷指標(biāo)。

4.1 tau蛋白

tau蛋白是微管蛋白家族中含量最高的一種蛋白，是一種反映神經(jīng)元損傷的標(biāo)志物，患者腦脊液中tau蛋白密度升高可反映軸突破壞[17]。目前的研究沒有發(fā)現(xiàn)mTBI患者血漿tau水平與對照組相比具有統(tǒng)計學(xué)差異，血漿tau水平甚至與顱內(nèi)CT檢查異常也沒有相關(guān)性[18]。軸突損傷后tau被水解，水解產(chǎn)物cleaved-tau也就是c-tau，血漿c-tau水平能比總tau水平更好地反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，研究顯示應(yīng)用血漿中c-tau陽性預(yù)測腦震蕩后綜合征的敏感性和特異性分別為43.8%～56.3%及35.7%～71.4%[18-19]。c-tau陽性預(yù)測TBI患者出院時GCS預(yù)后評分的特異性可達(dá)82%[20]。

4.2 神經(jīng)元特異性烯醇酶（NSE）

NSE是肌纖維和脂肪組織的同工酶，血清和腦脊液中的NSE是中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞損傷的標(biāo)記。中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后外周血中NSE濃度升高，升高程度可反映腦組織所受機(jī)械損傷的嚴(yán)重程度，傷后早期血漿NSE濃度與嚴(yán)重頭部損傷的存活率具有相關(guān)性[7]。

4.3 神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）

GFAP是星形膠質(zhì)細(xì)胞骨架中間絲狀蛋白，特異性標(biāo)記星形膠質(zhì)細(xì)胞。Zhang等[21]用western blot檢測出mTBI后0～10天血液中腦組織溶解物抗體，再通過串聯(lián)質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)首要的抗體是抗-GFAP及其降解產(chǎn)物抗體?？?GFAP抗體主要是IgG抗體，mTBI患者傷后0～1天至傷后7～10天抗-GFAP水平平均增長了3.77倍?？贵w水平變化與傷后6個月預(yù)后評分成負(fù)相關(guān)，mTBI患者抗-GFAP免疫反應(yīng)越強(qiáng)，則預(yù)后越差[21]。

4.4 S--100

是大腦中發(fā)現(xiàn)的一種酸性鈣黏蛋白，有兩種亞型，S-100B占95%，S-100A占5%，膠質(zhì)細(xì)胞和雪旺細(xì)胞中有高濃度的S-100B，S-100B是中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的標(biāo)志，具有高度特異性。中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后外周血中S-100B濃度升高，峰值出現(xiàn)在傷后6小時，外周血中S-100B濃度可反映腦組織所受機(jī)械損傷的嚴(yán)重程度。嚴(yán)重的腦損傷后短時間內(nèi)血漿S-100B濃度不僅與影像學(xué)異常及GCS評分等臨床參數(shù)有相關(guān)性，同時也與GCS預(yù)后評分具有相關(guān)性[7]。此外，還有研究顯示血漿S-100B升高提示血腦屏障破壞，血漿抗S-100B水平也可以預(yù)測持續(xù)存在的磁共振彌散張量成像異常，而磁共振彌散張量成像異?？赡芘c認(rèn)知障礙相關(guān)[22]。傷后6個月有PCS癥狀中任何一項的患者，傷后即刻檢測出S-100B陽性的可能性為無PCS癥狀者的2倍[19]。

4.5 抗腦組織抗體

Goryunova等[23]以60個7～16歲輕微腦損傷后并發(fā)慢性創(chuàng)傷后頭痛的患者為研究對象，觀察血清中AM?PA谷氨酸受體（GluR1亞型）及NMDA谷氨酸受體（NR2A亞型）自身抗體水平，發(fā)現(xiàn)慢性創(chuàng)傷后頭痛患者傷后1年仍有血漿谷氨酸受體抗體滴度升高，在重復(fù)腦損傷組尤為明顯。傷后早期（6個月內(nèi)）AMPA受體抗體滴度水平高的患者病理性過度換氣發(fā)生率為45%，而抗體滴度水平低的患者為17%，傷后晚期（6個月后）AMPA受體抗體滴度水平高的患者中腦電圖異常者占56%，抗體滴度水平低的患者中腦電圖異常者占23%，AMPA受體抗體滴度高水平與腦電圖異常改變有關(guān)。血漿谷氨酸受體抗體滴度與創(chuàng)傷嚴(yán)重程度、是否存在圍創(chuàng)傷期腦缺血缺氧性損傷、血流動力學(xué)損傷等因素相關(guān)，測量創(chuàng)傷后頭痛患者血漿谷氨酸受體抗體濃度可用于評估創(chuàng)傷后病程的嚴(yán)重程度，鑒別是否存在創(chuàng)傷后癲癇風(fēng)險，受傷半年后抗體滴度逐漸降低提示患者處于恢復(fù)過程。

綜上所述，輕微腦損傷的遠(yuǎn)期并發(fā)癥還缺乏理想的預(yù)測手段和預(yù)防措施。目前對mTBI遠(yuǎn)期并發(fā)癥具有一定預(yù)測價值的方法中，MRI等各種成像技術(shù)的應(yīng)用在敏感性和特異性上顯現(xiàn)出一定優(yōu)勢，但MRI設(shè)備、技術(shù)普及率低，檢查耗時、檢查費用高，難以成為常規(guī)檢查手段，尤其不適合動態(tài)觀察，因此MRI并不是理想的預(yù)測手段。腦脊液生物標(biāo)記物也有一定預(yù)測作用，但腰穿是有創(chuàng)且風(fēng)險較高的操作，患者難于接受。外周血標(biāo)志物檢測具有標(biāo)本容易獲取、檢測可重復(fù)性好等優(yōu)點，是常規(guī)檢查和動態(tài)觀察的理想方式，目前發(fā)現(xiàn)的S-100B、c-tau等外周血標(biāo)志物特異性和敏感性偏低，還不能作為獨立的預(yù)測手段，但這些研究結(jié)果提示有希望在外周血中找到一個理想的標(biāo)志物或標(biāo)志物組合。mTBI外周血生物標(biāo)志物的研究不僅有利于預(yù)測遠(yuǎn)期并發(fā)癥，對mTBI遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生機(jī)制及治療研究也能提供線索和參考。

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2016.08.06

國家自然科學(xué)基金項目（81360467）；云南省自然科學(xué)基金應(yīng)用基礎(chǔ)聯(lián)合專項重點項目（2013FB104）

第1作者：王家雄，Email：jiaxiongwang@foxmail.com；

于建云，Email：jianyunyu@sina.com