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        RA生物制劑治療①

        2017-01-16 03:04:09綜述王永福審校
        中國免疫學(xué)雜志 2017年12期
        關(guān)鍵詞:生物制劑單克隆安慰劑

        王 慧 綜述 王永福 審校

        (包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科(包頭醫(yī)學(xué)院風(fēng)濕免疫研究所),包頭 014010)

        RA生物制劑治療①

        王 慧 綜述 王永福②審校

        (包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科(包頭醫(yī)學(xué)院風(fēng)濕免疫研究所),包頭 014010)

        類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一種慢性、以侵犯關(guān)節(jié)為主要特征、原因未明的自身免疫性疾病。主要表現(xiàn)為進行性侵蝕性關(guān)節(jié)炎,部分患者出現(xiàn)發(fā)熱、貧血、皮下結(jié)節(jié)、淋巴結(jié)腫大、間質(zhì)性肺病、白細胞減少及血小板下降等關(guān)節(jié)外受累。全世界RA的患病率是0.5%~1%,女性高于男性[1]。至今RA尚不能根治,治療的總原則是目標治療。RA治療的主要目標是臨床緩解。傳統(tǒng)RA治療以非甾體抗炎藥、傳統(tǒng)改善病情抗風(fēng)濕藥(conventional synthetic disease-modifying antirheu-matic drugs,csDMARDs)及糖皮質(zhì)激素為主,目前上述藥物在RA治療方面仍有一定地位[2]。然而,由于csDMARDs的一些副作用限制了其的應(yīng)用,另有一些患者應(yīng)用csDMARDs療效欠佳[3]。促炎因子和免疫細胞與RA發(fā)病密切相關(guān)[4]。生物制劑作用于RA發(fā)病相關(guān)的特殊的細胞因子(TNF、IL-6等)和免疫細胞(CD20+B細胞等)[5]。

        1 已獲批的生物制劑

        生物制劑的出現(xiàn)使RA治療發(fā)生了革命性的變化, 尤其是對于csDMARDs無應(yīng)答的患者[6,7]。近年來,隨著RA發(fā)病機制的研究進展,許多新的治療靶點出現(xiàn)。針對這些RA潛在治療靶點的藥物的臨床試驗正在進行中[8,9]。腫瘤壞死因子拮抗劑(Tumour necrosis factor inhibitors,TNFi)是繼csDMARDs之后,首個被用于治療RA的生物改善病情抗風(fēng)濕藥(Biological disease-modifying antirheumatic drugs,bDMARDs)。目前已經(jīng)有5種TNFi包括英夫利西單抗(Infliximab,IFX)、阿達木單抗(Adalimumab,ADA)、依那西普(Etanercept,ETN)、賽妥珠單抗(Certolizumab,CZP)及戈利木單抗(Golimumab,GLM)應(yīng)用于臨床。雖然以上TNFi在結(jié)構(gòu)、作用途徑、應(yīng)用及藥代動力學(xué)方面存在顯著不同,但在RA治療的臨床及影像學(xué)方面都取得了很好的療效,尤其對于聯(lián)合甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX)的患者效果更佳。TNFi在RA疾病所有階段均有效,包括早期不適合應(yīng)用甲氨喋呤和應(yīng)用甲氨喋呤或其他csDMARDs療效欠佳的患者。

        在TNFi上市之后,幾種不同作用方式的新的生物制劑出現(xiàn)了。阿巴西普抑制T細胞和B細胞的共刺激分子,利妥昔單抗針對CD20+B細胞,阿那白滯素是白介素1(IL-1)受體拮抗劑,托珠單抗是IL-6受體抑制劑。以上藥物均對活動性RA有效,包括應(yīng)用TNFi療效欠佳的患者。

        1.1細胞因子靶向治療 促炎因子(TNF、IL-1和IL-6)在RA發(fā)病中起到至關(guān)的重要作用[10]。因此一系列針對這些促炎因子的生物制劑相繼出現(xiàn)。

        大量研究顯示,TNF在RA發(fā)病中起到關(guān)鍵的作用。TNF是RA滑膜炎及關(guān)節(jié)破壞過程中重要的調(diào)控因子[10]。自從1990年以來,已有5種針對TNF的生物制劑出現(xiàn),并相繼被美國食品藥品管理局(FDA)批準用于RA的治療。這些藥物包括IFX、ADA、ETN、CZP及GLM。IFX是人鼠嵌合的單克隆抗體,包含25%鼠源氨基酸。ETN是可溶性腫瘤壞死因子受體融合蛋白和人免疫球蛋白G的Fc段融合而成的蛋白二聚體。CZP是一種聚乙二醇人源化Fab片段的抗TNF-α單克隆抗體[11]。許多臨床試驗已經(jīng)證明這些針對TNF的生物制劑治療RA的有效性。IFX能夠與TNF高親和力結(jié)合,阻止關(guān)節(jié)炎癥、軟骨破壞和骨重吸收。IFX可以改善甲氨喋呤(MTX)療效欠佳RA患者的癥狀并減緩其影像學(xué)進展。IFX與MTX聯(lián)合療效更佳[12,13]。ETN是第一個被批準用于RA治療的腫瘤壞死因子抑制劑。ETN不僅可以改善RA患者的癥狀,也可以減慢其影像學(xué)進展速度。ETN聯(lián)合MTX治療較單獨應(yīng)用MTX或ETN療效更佳[14]。ADA是全人源抗腫瘤壞死因子單克隆抗體,可中和TNF使其失去活性。ADA可降低RA患者疾病活動度,改善其癥狀及抑制影像學(xué)進展。ADA聯(lián)合MTX療效更佳[15-17]。CZP是目前唯一一個被批準用于RA治療的聚乙二醇化抗TNF單克隆抗體。CZP可快速持久改善RA患者關(guān)節(jié)功能,并抑制影像學(xué)進展。CZP可單獨或聯(lián)合MTX應(yīng)用[18-20]。

        抗IL-1治療:IL-1是RA發(fā)病過程中重要的促炎因子。IL-1能啟動RA患者關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞[21]。這些發(fā)現(xiàn)提示抑制IL-1途徑可以達到治療RA的目的。阿那白滯素是重組人IL-1受體抑制劑,能結(jié)合細胞表面IL-1受體阻止其與內(nèi)源性IL-1結(jié)合。許多臨床研究結(jié)果證明阿那白滯素可以改善中重度RA患者的臨床癥狀、實驗室參數(shù)并減緩其影像學(xué)進展[22,23]。

        抗IL-6治療:IL-6是一種促炎因子,在包括RA在內(nèi)的許多免疫系統(tǒng)病發(fā)病中起到關(guān)鍵的作用。RA患者血清和關(guān)節(jié)液中IL-6水平明顯升高,且與其臨床特點相關(guān)[24]。因此,IL-6被認為是RA理想的潛在治療靶點[25]。托珠單抗是人源抗IL-6受體單克隆抗體,特異性抑制IL-6的活性。臨床試驗顯示,托珠單抗對csDMARDs單用、csDMARDs聯(lián)合應(yīng)用或TNF抑制劑無應(yīng)答的活動性RA有效[26-28]。

        1.2細胞靶向治療 免疫細胞如T細胞和B細胞已被證實在RA發(fā)病中起著至關(guān)重要的作用[29]。因此,在過去的幾年出現(xiàn)了針對T細胞和B細胞的生物制劑,且臨床試驗證實對RA治療有效。

        1.2.1T細胞靶向治療 T細胞在RA發(fā)病中起著至關(guān)重要的作用,許多T細胞靶向治療使得RA病情得到控制[30]。研究首先聚焦在消耗T細胞上,然而結(jié)果并不令人滿意。隨后,通過抑制共刺激分子調(diào)節(jié)T細胞活性的途徑被建立起來。T細胞表面CD28與抗原遞呈細胞表面CD80或CD86的相互作用是眾所周知的共刺激途徑,這條途徑是T細胞活化的關(guān)鍵[31]。細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原-4(Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)是T細胞活化的負性調(diào)控因子,能以高親和力結(jié)合CD80/CD86,從而阻斷CD28與之結(jié)合。阿巴西普即細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原-4融合蛋白,可以與T細胞表面CD28競爭結(jié)合抗原遞呈細胞表面CD80/CD86,從而抑制T細胞活性。T細胞活性的抑制可以下調(diào)免疫應(yīng)答和減少自身免疫反應(yīng)[32]。阿巴西普是由細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原-4的細胞外功能區(qū)和人IgG1 Fc段組成的融合蛋白。阿巴西普可有效治療RA,且對應(yīng)用MTX或至少一種TNF抑制劑療效欠佳的RA患者有效。阿巴西普常靜脈內(nèi)給藥,單次劑量為每千克體重10 mg,分別于第0、2、4周給藥,之后每月一次[33-35]。

        1.2.2B細胞靶向治療 與T細胞不同,早年B細胞在RA發(fā)病中的地位被忽視。然而,越來越多的研究認為B細胞在RA發(fā)病中起到至關(guān)重要的作用。滑膜B細胞不僅可以作為高效的抗原提呈細胞(Antigen presenting cell,APC)激活T細胞,還可以誘導(dǎo)自身抗體和細胞因子的產(chǎn)生[36]。因此,人們做了大量的工作,通過針對細胞表面標記(CD19、CD20和CD22)的單克隆抗體清除B細胞。這些單克隆抗體結(jié)合B細胞表面的相應(yīng)抗原通過補體依賴的細胞毒和抗體依賴細胞介導(dǎo)的細胞毒作用導(dǎo)致細胞凋亡[37]。在這些抗B細胞單克隆抗體當中,利妥昔單抗是人鼠嵌合抗CD20單克隆抗體,已被批準用于治療RA[38]。利妥昔單抗可有效治療活動性RA,包括MTX或多種TNF抑制劑療效欠佳的患者[39,40]。

        1.3不良反應(yīng) 盡管生物制劑是RA治療的重要的補充,然而也必須考慮到生物制劑潛在的不良反應(yīng)[41]。靜脈給藥的生物制劑常見的不良反應(yīng)是輸液反應(yīng),皮下給藥使注射部位局部反應(yīng)[42]。用于RA治療的生物制劑其治療靶點是發(fā)病中的關(guān)鍵促炎因子和免疫細胞,因此生物治療會抑制免疫反應(yīng)。RA患者接受生物制劑治療,可增加感染(結(jié)核等)和腫瘤(淋巴瘤等)的風(fēng)險。總體來說,嚴重不良事件相當罕見。生物制劑對于RA患者來說,是安全的且有良好的耐受性[43]。

        2 未來新的生物制劑

        生物制劑(如腫瘤壞死因子抑制劑)治療RA的成功進一步鼓勵研究人員和制藥企業(yè)開發(fā)一系列新的生物制劑[44,45]。一些新的生物制劑已經(jīng)研制成功,正在臨床試驗的各個階段進行評估[46,47]。以下介紹幾種正在進行Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗的潛在生物制劑。

        2.1抗粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(Granulocyte macrophage colony stimulating factor,GM-CSF)治療 巨噬細胞在RA發(fā)病中起著重要作用。巨噬細胞能釋放許多類型的炎癥介質(zhì),如細胞因子、趨化因子和誘導(dǎo)性一氧化氮合酶,從而導(dǎo)致滑膜炎癥[48]。GM-CSF是一類調(diào)節(jié)巨噬細胞活性及分化的至關(guān)重要的細胞因子。此外,GM-CSF在RA患者血液及滑液中高表達。因而,阻斷GM-CSF信號途徑可能為RA治療提供一個新的選擇[49]。Mavrilimumab(CAM-3001)是全人源單克隆抗體,其治療靶點為GM-CSF受體的α亞單位。一些臨床試驗證實,與安慰劑比較Mavrilimumab可使RA患者獲得快速有效的臨床應(yīng)答。沒有嚴重的不良反應(yīng)(如重癥感染、肺參數(shù)改變及過敏反應(yīng)等)發(fā)生[50,51]。

        2.2抗白介素17(Interleukin17,IL-17)治療 IL-17A一種新的促炎因子,目前越來越多地認為其是RA發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵因子。IL-17能誘導(dǎo)許多促炎因子的分泌包括IL-1、IL-6、TNF-α,從而引起軟骨破壞和骨的降解。RA患者外周血和滑液中IL-17水平顯著高于健康對照組[52,53]。IL-17A可能是一個潛在的RA治療靶點。一些抗IL-17A單克隆抗體如Secukinumab和Ixekizumab正在進行Ⅱ期臨床試驗評估。在一項劑量依賴、雙盲、隨機、安慰劑對照Ⅲ期臨床研究中發(fā)現(xiàn)Secukinumab在ACR20應(yīng)答率和DAS28改善情況均優(yōu)于安慰劑。Secukinumab的安全性與其他生物制劑一致,無意想不到的安全問題[54]。此外,目前正在進行一項Secukinumab用于TNF抑制劑療效欠佳的RA患者的Ⅲ期臨床試驗。Ixekizumab是另一種人源化抗IL-17A的單克隆抗體。一項Ⅱ期臨床試驗顯示:Ixekizumab在TNF抑制劑療效欠佳和首次使用生物制劑的患者均取得較高ACR20反應(yīng)率。Ixekizumab的安全性方面與其他生物制劑相似[55]。

        2.3抗白介素12/23(Interleukin12/23,IL-12/23)治療 IL-12和IL-23是IL-12細胞因子家族重要成員,共享P40亞單位。IL-12負責Th1細胞的分化,而IL-23是Th17細胞極化的關(guān)鍵因子[56,57]。烏司奴單抗是人源化單克隆抗體,可以結(jié)合IL-12和IL-23的P40亞單位,已被批準用于治療銀屑病關(guān)節(jié)炎[58]。由于Th1和Th17在RA發(fā)病中起著至關(guān)重要的作用,因此烏司奴單抗也可能成為RA的一個有效治療選擇。一項Ⅱ期多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組,烏司奴單抗治療RA的臨床試驗?zāi)壳罢谶M行。

        2.4抗核因子κB受體活化因子配體(Receptor activator nuclear factor kappa B ligand,RANKL)治療 RA的特點是滑膜炎癥和破骨細胞調(diào)控的骨破壞。因此抑制炎癥反應(yīng),從而抑制骨侵蝕和關(guān)節(jié)破壞可能是另一種治療RA的途徑。核因子κB受體活化因子配體是調(diào)節(jié)RA患者破骨細胞分化和骨吸收的重要因素[59]。地舒單抗是一個完全人源化的RANKL單克隆抗體。一項多中心、隨機雙盲、安慰劑對照II期研究表明,地舒單抗顯著抑制RA患者的骨破壞。地舒單抗與安慰劑的不良事件發(fā)生率相當[60]。地舒單抗治療RA的一項Ⅲ期臨床試驗?zāi)壳罢谶M行。

        2.5抗白介素20(Interleukin20,IL-20)治療 IL-20是IL-10家族的一種促炎因子,亦被發(fā)現(xiàn)參與RA發(fā)病。IL-20水平在RA關(guān)節(jié)液中顯著高于健康對照組[61]。IL-20能夠刺激RA滑膜成纖維細胞分泌單核趨化蛋白1(Monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)、IL-6和IL-8,并參與中性粒細胞的遷移。IL-20似乎是RA治療的一個潛在靶點[62]。目前抗IL-20的單克隆抗體即NNC01090012應(yīng)用于MTX或TNF抑制劑療效欠佳RA患者的幾項Ⅱ期臨床試驗正在進行。

        2.6新的抗CD-20抗體 奧瑞珠單抗是一種新的人源化抗CD20單克隆抗體,它可以結(jié)合人CD20抗原從而誘導(dǎo)B細胞溶解。幾項Ⅲ期隨機、雙盲、平行對照國際研究表明:奧瑞珠單抗可以顯著改善TNF抑制劑或MTX療效欠佳的RA患者的癥狀和體征,并可以抑制關(guān)節(jié)破壞的進展。嚴重感染發(fā)生率在奧瑞珠單抗200 mg和安慰劑組是相似的,但在500 mg組是增加的[63-66]。一項最新研究也證實了奧瑞珠單抗治療RA的安全性[67]。奧法木單抗是另一個全人源抗CD20單克隆抗體[68]。一項雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示:RA患者接受奧法木單抗治療24周后ACR20反應(yīng)率顯著高于安慰劑組。嚴重不良事件奧法木單抗組的發(fā)生率為5%,安慰劑組為3%[69]。

        2.7抗BAFF治療 貝利木單抗,是一種B細胞活化因子(B cell activating factor,BAFF)的全人源單克隆抗體,已獲批用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus,SLE)的治療[70]。BAFF又稱B淋巴細胞刺激因子是調(diào)節(jié)B細胞生存分化的重要因子[71]。在最近的一項Ⅱ期臨床試驗中,283名應(yīng)用一種或多種DMARDs療效欠佳的RA患者,分別在第1天、14天和28天靜脈給藥(安慰劑或貝利木單抗1、4或10 mg/kg),之后每4周給藥一次,共用24周。結(jié)果證明,貝利木單抗組較安慰劑組有著更大的ACR20反應(yīng)率。不良事件發(fā)生率治療組間沒有差別[72]。Tabalumab是另一種全人源單克隆抗體,可綜合可溶性和膜結(jié)合BAFF[73]。一項隨機、雙盲、安慰劑對照、平行、多劑量Ⅱ期臨床試驗,MTX療效欠佳的RA患者在第0周、3周和6周給予Tabalumab(30、60或160 mg)或安慰劑,同時聯(lián)合MTX治療24周。結(jié)果顯示,在第16周30 mg、60 mg 和160 mg Tabalumab組ACR20反應(yīng)率顯著高于安慰劑組。Tabalumab安全性方面與安慰劑相似[74]。一項Tabalumab治療RA安全性和有效性的Ⅲ期臨床研究已完成。另一項研究也證實了Tabalumab對于TNF抑制劑療效欠佳的活動性RA患者有效[75]。

        2.8新抗IL-6抗體 Sirukumab是一種新的人源抗IL-6單克隆抗體,能以高親和力與人IL-6結(jié)合。一項Ⅱ期臨床試驗證明Sirukumab可以改善MTX療效欠佳的活動性RA患者的癥狀和體征。另外,Sirukumab顯示了良好的耐受性和安全性。幾項Sirukumab治療RA的Ⅲ期臨床試驗正在進行中[76]。Clazakizumab是另一種針對IL-6的新人源抗IL-6單克隆抗體。一項評價Clazakizumab治療TNF抑制劑療效欠佳的中重度活動性RA療效和安全性的Ⅱb期臨床試驗?zāi)壳罢谶M行中[45]。Olokizumab也是一個人源抗IL-6單克隆抗體。一項評價Olokizumab治療TNF治療失敗的中重度RA患者療效和安全性為期12周的Ⅱb期臨床研究已經(jīng)完成。結(jié)果顯示:與安慰劑比較,第12周Olokizumab治療組DAS28和CRP較基線水平顯著下降。另外,第12周ACR20和ACR50應(yīng)答率Olokizumab組顯著高于安慰劑組。Olokizumab在安全性方面與托珠單抗相似[77]。Sarilumab是針對IL-6受體α的全人源單克隆抗體,它可以有效抑制IL-6的生物學(xué)活性。一項Ⅲ期臨床試驗顯示,經(jīng)過12周的治療,Sarilumab聯(lián)合MTX可有效改善單用MTX療效欠佳中重度RA患者的癥狀和體征。Sarilumab的安全性與其他抗IL-6生物制劑相似[78]。一些其他Sarilumab治療RA的Ⅲ期臨床試驗正在進行中。

        3 結(jié)論

        在過去的20年里,隨著生物制劑的應(yīng)用,RA治療發(fā)生了驚人的變化,尤其對于傳統(tǒng)DMARDs療效欠佳的患者。如今一些生物制劑如五種TNF抑制劑(IFX、ETN、ADA、CZP及GLM),一種IL-6受體抑制劑(托珠單抗),一種IL-1受體拮抗劑(阿那白滯素),一種針對CD20單克隆抗體誘導(dǎo)B細胞凋亡(利妥昔單抗),一種針對共刺激分子的重組免疫球蛋白(阿巴西普)已獲批用于RA治療。雖然生物制劑的應(yīng)用使RA治療發(fā)生了革命性的變化,并且給患者帶來很大獲益,但仍然有一部分患者應(yīng)用這些生物制劑療效欠佳。新的治療靶點途徑的鑒定仍然是必要的。實際上一些如抗IL-17及抗IL-20的新型生物療法已經(jīng)建立,正在臨床試驗各個階段進行評價。將來,努力的方向集中在開發(fā)更多新的有效的生物療法。

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        10.3969/j.issn.1000-484X.2017.12.035

        R593.22

        A

        1000-484X(2017)12-1911-06

        ①本文為內(nèi)蒙古自治區(qū)高等學(xué)??茖W(xué)研究項目(NJZY213)。

        ②通訊作者,內(nèi)蒙古自治區(qū)自體免疫學(xué)重點實驗室,包頭 014010,E-mail:18047211500@163.com。

        王 慧(1977年-),女,碩士,副主任醫(yī)師,主要從事自身免疫性疾病的相關(guān)研究,E-mail:wanghuier09@126.com。

        [收稿2016-11-23 修回2017-07-13]

        (編輯 倪 鵬)

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