王 慧 綜述 王永福 審校

(包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科(包頭醫(yī)學(xué)院風(fēng)濕免疫研究所)，包頭 014010)

RA生物制劑治療①

王 慧 綜述 王永福②審校

(包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科(包頭醫(yī)學(xué)院風(fēng)濕免疫研究所)，包頭 014010)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一種慢性、以侵犯關(guān)節(jié)為主要特征、原因未明的自身免疫性疾病。主要表現(xiàn)為進行性侵蝕性關(guān)節(jié)炎，部分患者出現(xiàn)發(fā)熱、貧血、皮下結(jié)節(jié)、淋巴結(jié)腫大、間質(zhì)性肺病、白細胞減少及血小板下降等關(guān)節(jié)外受累。全世界RA的患病率是0.5%～1%，女性高于男性[1]。至今RA尚不能根治，治療的總原則是目標治療。RA治療的主要目標是臨床緩解。傳統(tǒng)RA治療以非甾體抗炎藥、傳統(tǒng)改善病情抗風(fēng)濕藥(conventional synthetic disease-modifying antirheu-matic drugs，csDMARDs)及糖皮質(zhì)激素為主，目前上述藥物在RA治療方面仍有一定地位[2]。然而，由于csDMARDs的一些副作用限制了其的應(yīng)用，另有一些患者應(yīng)用csDMARDs療效欠佳[3]。促炎因子和免疫細胞與RA發(fā)病密切相關(guān)[4]。生物制劑作用于RA發(fā)病相關(guān)的特殊的細胞因子(TNF、IL-6等)和免疫細胞(CD20+B細胞等)[5]。

1 已獲批的生物制劑

生物制劑的出現(xiàn)使RA治療發(fā)生了革命性的變化， 尤其是對于csDMARDs無應(yīng)答的患者[6,7]。近年來，隨著RA發(fā)病機制的研究進展，許多新的治療靶點出現(xiàn)。針對這些RA潛在治療靶點的藥物的臨床試驗正在進行中[8,9]。腫瘤壞死因子拮抗劑(Tumour necrosis factor inhibitors，TNFi)是繼csDMARDs之后，首個被用于治療RA的生物改善病情抗風(fēng)濕藥(Biological disease-modifying antirheumatic drugs,bDMARDs)。目前已經(jīng)有5種TNFi包括英夫利西單抗(Infliximab,IFX)、阿達木單抗(Adalimumab,ADA)、依那西普(Etanercept,ETN)、賽妥珠單抗(Certolizumab,CZP)及戈利木單抗(Golimumab,GLM)應(yīng)用于臨床。雖然以上TNFi在結(jié)構(gòu)、作用途徑、應(yīng)用及藥代動力學(xué)方面存在顯著不同，但在RA治療的臨床及影像學(xué)方面都取得了很好的療效，尤其對于聯(lián)合甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX)的患者效果更佳。TNFi在RA疾病所有階段均有效，包括早期不適合應(yīng)用甲氨喋呤和應(yīng)用甲氨喋呤或其他csDMARDs療效欠佳的患者。

在TNFi上市之后，幾種不同作用方式的新的生物制劑出現(xiàn)了。阿巴西普抑制T細胞和B細胞的共刺激分子，利妥昔單抗針對CD20+B細胞，阿那白滯素是白介素1(IL-1)受體拮抗劑，托珠單抗是IL-6受體抑制劑。以上藥物均對活動性RA有效，包括應(yīng)用TNFi療效欠佳的患者。

1.1細胞因子靶向治療 促炎因子(TNF、IL-1和IL-6)在RA發(fā)病中起到至關(guān)的重要作用[10]。因此一系列針對這些促炎因子的生物制劑相繼出現(xiàn)。

大量研究顯示，TNF在RA發(fā)病中起到關(guān)鍵的作用。TNF是RA滑膜炎及關(guān)節(jié)破壞過程中重要的調(diào)控因子[10]。自從1990年以來，已有5種針對TNF的生物制劑出現(xiàn)，并相繼被美國食品藥品管理局(FDA)批準用于RA的治療。這些藥物包括IFX、ADA、ETN、CZP及GLM。IFX是人鼠嵌合的單克隆抗體，包含25%鼠源氨基酸。ETN是可溶性腫瘤壞死因子受體融合蛋白和人免疫球蛋白G的Fc段融合而成的蛋白二聚體。CZP是一種聚乙二醇人源化Fab片段的抗TNF-α單克隆抗體[11]。許多臨床試驗已經(jīng)證明這些針對TNF的生物制劑治療RA的有效性。IFX能夠與TNF高親和力結(jié)合，阻止關(guān)節(jié)炎癥、軟骨破壞和骨重吸收。IFX可以改善甲氨喋呤(MTX)療效欠佳RA患者的癥狀并減緩其影像學(xué)進展。IFX與MTX聯(lián)合療效更佳[12,13]。ETN是第一個被批準用于RA治療的腫瘤壞死因子抑制劑。ETN不僅可以改善RA患者的癥狀，也可以減慢其影像學(xué)進展速度。ETN聯(lián)合MTX治療較單獨應(yīng)用MTX或ETN療效更佳[14]。ADA是全人源抗腫瘤壞死因子單克隆抗體，可中和TNF使其失去活性。ADA可降低RA患者疾病活動度，改善其癥狀及抑制影像學(xué)進展。ADA聯(lián)合MTX療效更佳[15-17]。CZP是目前唯一一個被批準用于RA治療的聚乙二醇化抗TNF單克隆抗體。CZP可快速持久改善RA患者關(guān)節(jié)功能，并抑制影像學(xué)進展。CZP可單獨或聯(lián)合MTX應(yīng)用[18-20]。

抗IL-1治療：IL-1是RA發(fā)病過程中重要的促炎因子。IL-1能啟動RA患者關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞[21]。這些發(fā)現(xiàn)提示抑制IL-1途徑可以達到治療RA的目的。阿那白滯素是重組人IL-1受體抑制劑，能結(jié)合細胞表面IL-1受體阻止其與內(nèi)源性IL-1結(jié)合。許多臨床研究結(jié)果證明阿那白滯素可以改善中重度RA患者的臨床癥狀、實驗室參數(shù)并減緩其影像學(xué)進展[22,23]。

抗IL-6治療：IL-6是一種促炎因子，在包括RA在內(nèi)的許多免疫系統(tǒng)病發(fā)病中起到關(guān)鍵的作用。RA患者血清和關(guān)節(jié)液中IL-6水平明顯升高，且與其臨床特點相關(guān)[24]。因此，IL-6被認為是RA理想的潛在治療靶點[25]。托珠單抗是人源抗IL-6受體單克隆抗體，特異性抑制IL-6的活性。臨床試驗顯示，托珠單抗對csDMARDs單用、csDMARDs聯(lián)合應(yīng)用或TNF抑制劑無應(yīng)答的活動性RA有效[26-28]。

1.2細胞靶向治療 免疫細胞如T細胞和B細胞已被證實在RA發(fā)病中起著至關(guān)重要的作用[29]。因此，在過去的幾年出現(xiàn)了針對T細胞和B細胞的生物制劑，且臨床試驗證實對RA治療有效。

1.2.1T細胞靶向治療 T細胞在RA發(fā)病中起著至關(guān)重要的作用，許多T細胞靶向治療使得RA病情得到控制[30]。研究首先聚焦在消耗T細胞上，然而結(jié)果并不令人滿意。隨后，通過抑制共刺激分子調(diào)節(jié)T細胞活性的途徑被建立起來。T細胞表面CD28與抗原遞呈細胞表面CD80或CD86的相互作用是眾所周知的共刺激途徑，這條途徑是T細胞活化的關(guān)鍵[31]。細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原-4(Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)是T細胞活化的負性調(diào)控因子，能以高親和力結(jié)合CD80/CD86，從而阻斷CD28與之結(jié)合。阿巴西普即細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原-4融合蛋白，可以與T細胞表面CD28競爭結(jié)合抗原遞呈細胞表面CD80/CD86，從而抑制T細胞活性。T細胞活性的抑制可以下調(diào)免疫應(yīng)答和減少自身免疫反應(yīng)[32]。阿巴西普是由細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原-4的細胞外功能區(qū)和人IgG1 Fc段組成的融合蛋白。阿巴西普可有效治療RA，且對應(yīng)用MTX或至少一種TNF抑制劑療效欠佳的RA患者有效。阿巴西普常靜脈內(nèi)給藥，單次劑量為每千克體重10 mg，分別于第0、2、4周給藥，之后每月一次[33-35]。

1.2.2B細胞靶向治療 與T細胞不同，早年B細胞在RA發(fā)病中的地位被忽視。然而，越來越多的研究認為B細胞在RA發(fā)病中起到至關(guān)重要的作用。滑膜B細胞不僅可以作為高效的抗原提呈細胞(Antigen presenting cell,APC)激活T細胞，還可以誘導(dǎo)自身抗體和細胞因子的產(chǎn)生[36]。因此，人們做了大量的工作，通過針對細胞表面標記(CD19、CD20和CD22)的單克隆抗體清除B細胞。這些單克隆抗體結(jié)合B細胞表面的相應(yīng)抗原通過補體依賴的細胞毒和抗體依賴細胞介導(dǎo)的細胞毒作用導(dǎo)致細胞凋亡[37]。在這些抗B細胞單克隆抗體當中，利妥昔單抗是人鼠嵌合抗CD20單克隆抗體，已被批準用于治療RA[38]。利妥昔單抗可有效治療活動性RA，包括MTX或多種TNF抑制劑療效欠佳的患者[39,40]。

1.3不良反應(yīng) 盡管生物制劑是RA治療的重要的補充，然而也必須考慮到生物制劑潛在的不良反應(yīng)[41]。靜脈給藥的生物制劑常見的不良反應(yīng)是輸液反應(yīng)，皮下給藥使注射部位局部反應(yīng)[42]。用于RA治療的生物制劑其治療靶點是發(fā)病中的關(guān)鍵促炎因子和免疫細胞，因此生物治療會抑制免疫反應(yīng)。RA患者接受生物制劑治療，可增加感染(結(jié)核等)和腫瘤(淋巴瘤等)的風(fēng)險。總體來說，嚴重不良事件相當罕見。生物制劑對于RA患者來說，是安全的且有良好的耐受性[43]。

2 未來新的生物制劑

生物制劑(如腫瘤壞死因子抑制劑)治療RA的成功進一步鼓勵研究人員和制藥企業(yè)開發(fā)一系列新的生物制劑[44，45]。一些新的生物制劑已經(jīng)研制成功，正在臨床試驗的各個階段進行評估[46，47]。以下介紹幾種正在進行Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗的潛在生物制劑。

2.1抗粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(Granulocyte macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)治療 巨噬細胞在RA發(fā)病中起著重要作用。巨噬細胞能釋放許多類型的炎癥介質(zhì)，如細胞因子、趨化因子和誘導(dǎo)性一氧化氮合酶，從而導(dǎo)致滑膜炎癥[48]。GM-CSF是一類調(diào)節(jié)巨噬細胞活性及分化的至關(guān)重要的細胞因子。此外，GM-CSF在RA患者血液及滑液中高表達。因而，阻斷GM-CSF信號途徑可能為RA治療提供一個新的選擇[49]。Mavrilimumab(CAM-3001)是全人源單克隆抗體，其治療靶點為GM-CSF受體的α亞單位。一些臨床試驗證實，與安慰劑比較Mavrilimumab可使RA患者獲得快速有效的臨床應(yīng)答。沒有嚴重的不良反應(yīng)(如重癥感染、肺參數(shù)改變及過敏反應(yīng)等)發(fā)生[50，51]。

2.2抗白介素17(Interleukin17，IL-17)治療 IL-17A一種新的促炎因子，目前越來越多地認為其是RA發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵因子。IL-17能誘導(dǎo)許多促炎因子的分泌包括IL-1、IL-6、TNF-α，從而引起軟骨破壞和骨的降解。RA患者外周血和滑液中IL-17水平顯著高于健康對照組[52,53]。IL-17A可能是一個潛在的RA治療靶點。一些抗IL-17A單克隆抗體如Secukinumab和Ixekizumab正在進行Ⅱ期臨床試驗評估。在一項劑量依賴、雙盲、隨機、安慰劑對照Ⅲ期臨床研究中發(fā)現(xiàn)Secukinumab在ACR20應(yīng)答率和DAS28改善情況均優(yōu)于安慰劑。Secukinumab的安全性與其他生物制劑一致，無意想不到的安全問題[54]。此外，目前正在進行一項Secukinumab用于TNF抑制劑療效欠佳的RA患者的Ⅲ期臨床試驗。Ixekizumab是另一種人源化抗IL-17A的單克隆抗體。一項Ⅱ期臨床試驗顯示：Ixekizumab在TNF抑制劑療效欠佳和首次使用生物制劑的患者均取得較高ACR20反應(yīng)率。Ixekizumab的安全性方面與其他生物制劑相似[55]。

2.3抗白介素12/23(Interleukin12/23，IL-12/23)治療 IL-12和IL-23是IL-12細胞因子家族重要成員，共享P40亞單位。IL-12負責Th1細胞的分化，而IL-23是Th17細胞極化的關(guān)鍵因子[56,57]。烏司奴單抗是人源化單克隆抗體，可以結(jié)合IL-12和IL-23的P40亞單位，已被批準用于治療銀屑病關(guān)節(jié)炎[58]。由于Th1和Th17在RA發(fā)病中起著至關(guān)重要的作用，因此烏司奴單抗也可能成為RA的一個有效治療選擇。一項Ⅱ期多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組，烏司奴單抗治療RA的臨床試驗?zāi)壳罢谶M行。

2.4抗核因子κB受體活化因子配體(Receptor activator nuclear factor kappa B ligand，RANKL)治療 RA的特點是滑膜炎癥和破骨細胞調(diào)控的骨破壞。因此抑制炎癥反應(yīng)，從而抑制骨侵蝕和關(guān)節(jié)破壞可能是另一種治療RA的途徑。核因子κB受體活化因子配體是調(diào)節(jié)RA患者破骨細胞分化和骨吸收的重要因素[59]。地舒單抗是一個完全人源化的RANKL單克隆抗體。一項多中心、隨機雙盲、安慰劑對照II期研究表明，地舒單抗顯著抑制RA患者的骨破壞。地舒單抗與安慰劑的不良事件發(fā)生率相當[60]。地舒單抗治療RA的一項Ⅲ期臨床試驗?zāi)壳罢谶M行。

2.5抗白介素20(Interleukin20，IL-20)治療 IL-20是IL-10家族的一種促炎因子，亦被發(fā)現(xiàn)參與RA發(fā)病。IL-20水平在RA關(guān)節(jié)液中顯著高于健康對照組[61]。IL-20能夠刺激RA滑膜成纖維細胞分泌單核趨化蛋白1(Monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)、IL-6和IL-8，并參與中性粒細胞的遷移。IL-20似乎是RA治療的一個潛在靶點[62]。目前抗IL-20的單克隆抗體即NNC01090012應(yīng)用于MTX或TNF抑制劑療效欠佳RA患者的幾項Ⅱ期臨床試驗正在進行。

2.6新的抗CD-20抗體 奧瑞珠單抗是一種新的人源化抗CD20單克隆抗體，它可以結(jié)合人CD20抗原從而誘導(dǎo)B細胞溶解。幾項Ⅲ期隨機、雙盲、平行對照國際研究表明：奧瑞珠單抗可以顯著改善TNF抑制劑或MTX療效欠佳的RA患者的癥狀和體征，并可以抑制關(guān)節(jié)破壞的進展。嚴重感染發(fā)生率在奧瑞珠單抗200 mg和安慰劑組是相似的，但在500 mg組是增加的[63-66]。一項最新研究也證實了奧瑞珠單抗治療RA的安全性[67]。奧法木單抗是另一個全人源抗CD20單克隆抗體[68]。一項雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示：RA患者接受奧法木單抗治療24周后ACR20反應(yīng)率顯著高于安慰劑組。嚴重不良事件奧法木單抗組的發(fā)生率為5%，安慰劑組為3%[69]。

2.7抗BAFF治療 貝利木單抗，是一種B細胞活化因子(B cell activating factor，BAFF)的全人源單克隆抗體，已獲批用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus,SLE)的治療[70]。BAFF又稱B淋巴細胞刺激因子是調(diào)節(jié)B細胞生存分化的重要因子[71]。在最近的一項Ⅱ期臨床試驗中，283名應(yīng)用一種或多種DMARDs療效欠佳的RA患者，分別在第1天、14天和28天靜脈給藥(安慰劑或貝利木單抗1、4或10 mg/kg)，之后每4周給藥一次，共用24周。結(jié)果證明，貝利木單抗組較安慰劑組有著更大的ACR20反應(yīng)率。不良事件發(fā)生率治療組間沒有差別[72]。Tabalumab是另一種全人源單克隆抗體，可綜合可溶性和膜結(jié)合BAFF[73]。一項隨機、雙盲、安慰劑對照、平行、多劑量Ⅱ期臨床試驗，MTX療效欠佳的RA患者在第0周、3周和6周給予Tabalumab(30、60或160 mg)或安慰劑，同時聯(lián)合MTX治療24周。結(jié)果顯示，在第16周30 mg、60 mg 和160 mg Tabalumab組ACR20反應(yīng)率顯著高于安慰劑組。Tabalumab安全性方面與安慰劑相似[74]。一項Tabalumab治療RA安全性和有效性的Ⅲ期臨床研究已完成。另一項研究也證實了Tabalumab對于TNF抑制劑療效欠佳的活動性RA患者有效[75]。

2.8新抗IL-6抗體 Sirukumab是一種新的人源抗IL-6單克隆抗體，能以高親和力與人IL-6結(jié)合。一項Ⅱ期臨床試驗證明Sirukumab可以改善MTX療效欠佳的活動性RA患者的癥狀和體征。另外，Sirukumab顯示了良好的耐受性和安全性。幾項Sirukumab治療RA的Ⅲ期臨床試驗正在進行中[76]。Clazakizumab是另一種針對IL-6的新人源抗IL-6單克隆抗體。一項評價Clazakizumab治療TNF抑制劑療效欠佳的中重度活動性RA療效和安全性的Ⅱb期臨床試驗?zāi)壳罢谶M行中[45]。Olokizumab也是一個人源抗IL-6單克隆抗體。一項評價Olokizumab治療TNF治療失敗的中重度RA患者療效和安全性為期12周的Ⅱb期臨床研究已經(jīng)完成。結(jié)果顯示：與安慰劑比較，第12周Olokizumab治療組DAS28和CRP較基線水平顯著下降。另外，第12周ACR20和ACR50應(yīng)答率Olokizumab組顯著高于安慰劑組。Olokizumab在安全性方面與托珠單抗相似[77]。Sarilumab是針對IL-6受體α的全人源單克隆抗體，它可以有效抑制IL-6的生物學(xué)活性。一項Ⅲ期臨床試驗顯示，經(jīng)過12周的治療，Sarilumab聯(lián)合MTX可有效改善單用MTX療效欠佳中重度RA患者的癥狀和體征。Sarilumab的安全性與其他抗IL-6生物制劑相似[78]。一些其他Sarilumab治療RA的Ⅲ期臨床試驗正在進行中。

3 結(jié)論

在過去的20年里，隨著生物制劑的應(yīng)用，RA治療發(fā)生了驚人的變化，尤其對于傳統(tǒng)DMARDs療效欠佳的患者。如今一些生物制劑如五種TNF抑制劑(IFX、ETN、ADA、CZP及GLM)，一種IL-6受體抑制劑(托珠單抗)，一種IL-1受體拮抗劑(阿那白滯素)，一種針對CD20單克隆抗體誘導(dǎo)B細胞凋亡(利妥昔單抗)，一種針對共刺激分子的重組免疫球蛋白(阿巴西普)已獲批用于RA治療。雖然生物制劑的應(yīng)用使RA治療發(fā)生了革命性的變化，并且給患者帶來很大獲益，但仍然有一部分患者應(yīng)用這些生物制劑療效欠佳。新的治療靶點途徑的鑒定仍然是必要的。實際上一些如抗IL-17及抗IL-20的新型生物療法已經(jīng)建立，正在臨床試驗各個階段進行評價。將來，努力的方向集中在開發(fā)更多新的有效的生物療法。

[1] Gabriel SE，Michaud K.Epidemiological studies in incidence,prevalence,mortality,and comorbidity of the rheumatic diseases[J].Arthr Res Ther,2009,11(3)：229.

[2] Scott DL，Wolfe F,Huizinga TW.Rheumatoid arthritis[J].Lancet,2010,376(9746)：1094-1108.

[3] Polido-Pereira J， Vieira-Sousa E，F(xiàn)onseca JE.Rheumatoid arthritis:What is refractory disease and how to manage it?[J].Autoimmun Rev,2011,10(11)：707-713.

[4] Pablos JL，Canete JD.Immunopathology of rheumatoid arthritis[J].Curr Top Med Chem,2013,13(6)：705-711.

[5] Firth J，Critchley S.Treating to target in rheumatoid arthritis:biologic therapies[J].Br J Nurs,2011,20(20)：1284,1287-1288.

[6] Canete JD，Pablos JL.Biologic therapy in rheumatoid arthritis[J].Curr Top Med Chem,2013,13(6)：752-759.

[7] Atzeni F，Sarzi-Puttini P，Gorla R,etal.Switching rheumatoid arthritis treatments:An update[J].Autoimmun Rev,2011,10(7)：397-403.

[8] Breedveld FC，Combe B.Understanding emerging treatment paradigms in rheumatoid arthritis[J].Arthritis Res Ther,2011,13(Suppl 1)：S3.

[9] Richardson S，Isaacs J.Novel immunotherapies for rheumatoid arthritis[J].Clin Med,2013,13(4)：391-394.

[10] McInnes IB，Schett G.Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis[J].Nat Rev Immunol,2007,7(6)：429-442.

[11] Ma X，Xu S.TNF inhibitor therapy for rheumatoid arthritis[J].Biomed Rep,2013,1(2)：177-184.

[12] Smolen JS，Emery P.Infliximab:12 years of experience[J].Arthritis Res Ther,2011,13(Suppl 1)：S2.

[13] Thorne C，Bensen WG，Choquette D,etal.Effectiveness and safety of infliximab in rheumatoid arthritis:Analysis from a Canadian multicentre prospective observational registry[J].Arthritis Care Res,(Hoboken),2014,66(8):1142-1151.

[14] Hunt L，Emery P.Etanercept in the treatment of rheumatoid arthritis[J].Expert Opin Biol Ther,2013,13(10):1441-1450.

[15] Voulgari PV，Kaltsonoudis E， Papagoras C,etal.Adalimumab in the treatment of rheumatoid arthritis[J].Expert Opin Biol Ther,2012,12(12):1679-1686.

[16] Hoff M，Kvien TK，Kalvesten J,etal.Adalimumab reduces hand bone loss in rheumatoid arthritis independent of clinical response:subanalysis of the PREMIER study[J].BMC Musculoskelet Disord,2011,12:54.

[17] Machado MA， Maciel AA，de Lemos LL,etal.Adalimumab in rheumatoid arthritis treatment:A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials[J].Rev Bras Reumatol,2013,53(5):419-430.

[18] Horton S，Walsh C， Emery P.Certolizumab pegol for the treatment of rheumatoid arthritis[J].Expert Opin Biol Ther,2012,12(2):235-249.

[19] Mease PJ.Certolizumab pegol in the treatment of rheumatoid arthritis:a comprehensive review of its clinical efficacy and safety[J].Rheumatology(Oxford),2011,50(2):261-270.

[20] Markatseli TE，Papagoras C，Nikoli A,etal.Certolizumab for rheumatoid arthritis[J].Clin Exp Rheumatol,2014，32(3):415-423.

[21] Schiff MH.Role of interleukin 1 and interleukin 1 receptor antagonist in the mediation of rheumatoid arthritis[J].Ann Rheum Dis,2000,59(Suppl 1):i103-i108.

[22] Mertens M，Singh JA.Anakinra for rheumatoid arthritis[J].Cochrane Database Syst Rev,2009,21(1):CD005121.

[23] Mertens M，Singh JA.Anakinra for rheumatoid arthritis:A systematic review[J].J Rheumatol,2009,36(6):1118-1125.

[24] Hashizume M，Mihara M.The roles of interleukin-6 in the pathogenesis of rheumatoid arthritis[J].Arthritis,2011,2011:765624.

[25] Md Yusof MY， Emery P.Targeting interleukin-6 in rheumatoid arthritis[J].Drugs,2013,73(4):341-56.

[26] Navarro-Millan I，Singh JA，Curtis JR.Systematic review of tocilizumab for rheumatoid arthritis:a new biologic agent targeting the interleukin-6 receptor[J].Clin Ther,2012,34(4):788-802.

[27] Smolen JS，Schoels MM，Nishimoto N,etal.Consensus statement on blocking the effects of interleukin-6 and in particular by interleukin-6 receptor inhibition in rheumatoid arthritis and other inflammatory conditions[J].Ann Rheum Dis,2013,72(4):482-492.

[28] Ogata A，Tanaka T.Tocilizumab for the treatment of rheumatoid arthritis and other systemic autoimmune diseases:current perspectives and future directions[J].Int J Rheumatol,2012,2012：946048.

[29] McInnes IB，Schett G.The pathogenesis of rheumatoid arthritis[J].N Engl J Med,2011,365(23):2205-2219.

[30] Alzabin S，Williams RO.Effector T cells in rheumatoid arthritis:Lessons from animal models[J].FEBS Lett,2011,585(23):36493659.

[31] Chen L， Flies DB.Molecular mechanisms of T cell costimulation and co-inhibition[J].Nat Rev Immunol,2013,13(4):227-242.

[32] Goronzy JJ，Weyand CM.T-cell co-stimulatory pathways in autoimmunity[J].Arthritis Res Ther,2008,10(Suppl 1):S3.

[33] Keating GM.Abatacept:a review of its use in the management of rheumatoid arthritis[J].Drugs,2013,73(10):1095-1119.

[34] Genovese MC，Pacheco TC，Covarrubias A,etal.Subcutaneous abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis:Longterm data from the ACQUIRE trial[J].J Rheumatol,2014,4(4):629-639.

[35] Schiff M.Abatacept treatment for rheumatoid arthritis[J].Rheumatology,(Oxford)2011,50(3):437-49.

[36] Price S.Experimental arthritis:A potential role for B-cell effects on lymph nodes in the pathogenesis of RA[J].Nat Rev Rheumatol,2010,6(7):380.

[37] Nakken B，Munthe LA，Konttinen YT,etal.B-cells and their targeting in rheumatoid arthritis--current concepts and future perspectives[J].Autoimmun Rev,2011,11(1):28-34.

[38] Lee YH，Bae SC，Song GG.The efficacy and safety of rituximab for the treatment of active rheumatoid arthritis:a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J].Rheumatol Int,2011,31(11):1493-1499.

[39] Leandro MJ，Becerra-Fernandez E.B-cell therapies in established rheumatoid arthritis[J].Best Pract Res Clin Rheumatol,2011,25(4):535-548.

[40] Hernandez-Cruz B，Garcia-Arias M，Ariza R,etal.Rituximab in rheumatoid arthritis:a systematic review of efficacy and safety[J].Reumatol Clin,2011,7(5):314-322.

[41] Rubbert-Roth A.Assessing the safety of biologic agents in patients with rheumatoid arthritis[J].Rheumatology,(Oxford)2012,51(Suppl 5):v38-v47.

[42] Horton S，Buch MH，Emery P.Efficacy,tolerability and safety of biologic therapy in rheumatoid disease:patient considerations[J].Drug Healthc Patient Saf,2010,2：101-119.

[43] Woodrick RS，Ruderman EM.Safety of biologic therapy in rheumatoid arthritis[J].Nat Rev Rheumatol,2011,7(11):639-652.

[44] Furst DE，Emery P.Rheumatoid arthritis pathophysiology:update on emerging cytokine and cytokine-associated cell targets[J].Rheumatology,(Oxford)2014,53(9):1560-1569.

[45] Smolen JS，van der Heijde D，Machold KP,etal.Proposal for a new nomenclature of diseasemodifying antirheumatic drugs[J].Ann Rheum Dis,2014,73(1):3-5.

[46] Reynolds G，Cooles FA，Isaacs JD,etal.Emerging immunotherapies for rheumatoid arthritis[J].Hum Vaccin Immunother,2014,10(4):822-837.

[47] Burmester GR，F(xiàn)eist E，Dorner T.Emerging cell and cytokine targets in rheumatoid arthritis[J].Nat Rev Rheumatol,2014,10(2):77-88.

[48] Ma Y，Pope RM.The role of macrophages in rheumatoid arthritis[J].Curr Pharm Des,2005,11(5):569-580.

[49] Cornish AL， Campbell IK，McKenzie BS,etal.G-CSF and GM-CSF as therapeutic targets in rheumatoid arthritis[J].Nat Rev Rheumatol,2009,5(10):554-559.

[50] Di Franco M，Gerardi MC，Lucchino B,etal.Mavrilimumab:an evidence based review of its potential in the treatment of rheumatoid arthritis[J].Core Evid,2014,9：41-48.

[51] Burmester GR，Weinblatt ME，McInnes IB，etal.Efficacy and safety of mavrilimumab in subjects with rheumatoid arthritis[J].Ann Rheum Dis,2013,72(9):1445-1452.

[52] Azizi G，Jadidi-Niaragh F， Mirshafiey A.Th17 Cells in Immunopathogenesis and treatment of rheumatoid arthritis[J].Int J Rheum Dis,2013,16(3):243-253.

[53] Kirkham BW，Kavanaugh A，Reich K.Interleukin-17A:a unique pathway in immune-mediated diseases:psoriasis,psoriatic arthritis and rheumatoid arthritis[J].Immunology,2014,141(2):133-142.

[54] Genovese MC，Durez P，Richards HB，etal.One-year efficacy and safety results of secukinumab in patients with rheumatoid arthritis:Phase II,Dose-finding,double-blind,randomized,placebocontrolled study[J].J Rheumatol,2014,41(3):414-421.

[55] Genovese MC，Greenwald M，Cho CS，etal.Phase 2 randomized study of subcutaneous ixekizumab,an Anti-IL-17 monoclonal antibody,in biologic-naive or TNF-IR patients with rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheumatol,2014，66(7)：1693-1704.

[56] Pope RM， Shahrara S.Possible roles of IL-12-family cytokines in rheumatoid arthritis[J].Nat Rev Rheumatol,2013,9(4):252-256.

[57] Rong C，Hu W，Wu FR，etal.Interleukin-23 as a potential therapeutic target for rheumatoid arthritis[J].Mol Cell Biochem,2012,361(1-2):243-248.

[58] Weitz JE， Ritchlin CT.Ustekinumab:targeting the IL-17 pathway to improve outcomes in psoriatic arthritis[J].Expert Opin Biol Ther,2014,14(4):515-526.

[59] Geusens P.The role of RANK ligand/osteoprotegerin in rheumatoid arthritis[J].Ther Adv Musculoskelet Dis,2012,4(4):225-233.

[60] Cohen SB，Dore RK，Lane NE,etal.Denosumab treatment effects on structural damage,bone mineral density,and bone turnover in rheumatoid arthritis:A twelve-month,multicenter,randomized,double-blind,placebo-controlled,phase II clinical trial[J].Arthritis Rheum,2008,58(5):1299-1309.

[61] Kragstrup TW，Otkjaer K，Holm C，etal.The expression of IL-20 and IL-24 and their shared receptors are increased in rheumatoid arthritis and spondyloarthropathy[J].Cytokine,2008,41(1):16-23.

[62] Hsu YH，Chang MS.Interleukin-20 antibody is a potential therapeutic agent for experimental arthritis[J].Arthritis Rheum,2010,62(11):3311-3321.

[63] Tak PP，Mease PJ，Genovese MC,etal.Safety and efficacy of ocrelizumab in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to at least one tumor necrosis factor inhibitor:results of a forty-eight-week randomized,double-blind,placebo-controlled,parallel-group phase III trial[J].Arthritis Rheum,2012,64(2):360370.

[64] Stohl W，Gomez-Reino J，Olech E,etal.Safety and efficacy of ocrelizumab in combination with methotrexate in MTX-naive subjects with rheumatoid arthritis:The phase III FILM trial[J].Ann Rheum Dis,2012,71(8):1289-1296.

[65] Harigai M，Tanaka Y，Maisawa S.Safety and efficacy of various dosages of ocrelizumab in Japanese patients with rheumatoid arthritis with an inadequate response to methotrexate therapy:a placebo-controlled double-blind parallel-group study[J].J Rheumatol,2012,39(3):486-495.

[66] Rigby W，Tony HP，Oelke K,etal.Safety and efficacy of ocrelizumab in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate:results of a forty-eight-week randomized,double-blind,placebo-controlled,parallel-group phase III trial[J].Arthritis Rheum,2012,64(2):350359.

[67] Emery P，Rigby W，Tak PP,etal.Safety with ocrelizumab in rheumatoid arthritis:results from the ocrelizumab phase III program[J].PLoS One,2014,9(2):e87379.

[68] Kurrasch R，Brown JC，Chu M,etal.Subcutaneously ad ministered ofatumumab in rheumatoid arthritis:a phase I/II study of safety,tolerability,pharmacokinetics,and pharmacodynamics[J].J Rheumatol,2013,40(7):1089-1096.

[69] Taylor PC，Quattrocchi E，Mallett S,etal.Ofatumumab,a fully human anti-CD20 monoclonal antibody,in biological-naive,rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to methotrexate:a randomised,double-blind,placebo-controlled clinical trial[J].Ann Rheum Dis,2011,70(12):2119-2125.

[70] Rauch M，Tussiwand R，Bosco N,etal.Crucial role for BAFF-BAFF-R signaling in the survival and maintenance of mature B cells[J].PLoS One,2009,4(5):e5456.

[71] Dubey AK，Handu SS，Dubey S,etal.Belimumab:first targeted biological treatment for systemic lupus erythematosus[J].J Pharmacol Pharmacother,2011,2(4):317-319.

[72] Stohl W，Merrill JT，McKay JD,etal.Efficacy and safety of belimumab in patients with rheumatoid arthritis:a phase II,randomized,double-blind,placebo-controlled,dose-ranging Study[J].J Rheumatol,2013,40(5):579-589.

[73] Combe B，van Vollenhoven R.Novel targeted therapies:the future of rheumatoid arthritis? Mavrilumab and tabalumab as examples[J].Ann Rheum Dis,2013,72(9):1433-1435.

[74] Genovese MC，Bojin S，Biagini IM,etal.Tabalumab in rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to methotrexate and naive to biologic therapy:a phase II,randomized,placebo-controlled trial[J].Arthritis Rheum,2013,65(4):880-889.

[75] Genovese MC，F(xiàn)leischmann RM，Greenwald M,etal.Tabalumab,an anti-BAFF monoclonal antibody,in patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate response to TNF inhibitors[J].Ann Rheum Dis,2013,72(9):1461-1468.

[76] Xu Z，Bouman-Thio E，Comisar C,etal.Pharmacokinetics,pharmacodynamics and safety of a human anti-IL-6 monoclonal antibody(sirukumab)in healthy subjects in a first-in-human study[J].Br J Clin Pharmacol,2011,72(2):270-281.

[77] Genovese MC，F(xiàn)leischmann R，F(xiàn)urst D,etal.Efficacy and safety of olokizumab in patients with rheumatoid arthritis with an inadequate response to TNF inhibitor therapy:Outcomes of a randomised Phase IIb study[J].Ann Rheum Dis,2014，73(9)：1607-1615.

[78] Huizinga TW，F(xiàn)leischmann RM，Jasson M,etal.Sarilumab,a fully human monoclonal antibody against IL-6Ralpha in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate:efficacy and safety results from the randomised SARIL-RA-MOBILITY Part A trial[J].Ann Rheum Dis,2014，73(9)：1626-1634.

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.12.035

R593.22

A

1000-484X(2017)12-1911-06

①本文為內(nèi)蒙古自治區(qū)高等學(xué)?？茖W(xué)研究項目(NJZY213)。

②通訊作者，內(nèi)蒙古自治區(qū)自體免疫學(xué)重點實驗室，包頭 014010，E-mail：18047211500@163.com。

王 慧(1977年-)，女，碩士,副主任醫(yī)師，主要從事自身免疫性疾病的相關(guān)研究，E-mail：wanghuier09@126.com。

[收稿2016-11-23 修回2017-07-13]

(編輯 倪 鵬)