郝飛

400038重慶，第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院皮膚科

感染在非感染性皮膚病發(fā)病中的作用

郝飛

400038重慶，第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院皮膚科

感染與許多非感染性疾病，如心血管疾病、消化道疾病、精神障礙、神經(jīng)系統(tǒng)異常和腫瘤等密切相關(guān)，同樣在非感染性皮膚病發(fā)病中也起著重要的作用［1?2］?？陀^評(píng)價(jià)各種感染在非感染性皮膚病發(fā)病中的作用，正確理解其發(fā)生機(jī)制，是指導(dǎo)臨床合理治療的重要內(nèi)容之一。

一、感染因子參與非感染性皮膚病的發(fā)生發(fā)展

1.病毒：與非感染性皮膚病關(guān)系密切。主要引起慢性感染的病毒，如HIV、EB病毒（EBV）、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒（HSV）、人乳頭瘤病毒（HPV）、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒（HCV）等［3］，還包括引起急性感染的病毒，如細(xì)小RNA病毒及甲型肝炎病毒等。＞50%多形紅斑患者中證實(shí)，其發(fā)病與HSV1和HSV2有關(guān)［2］。EBV感染人黏膜上皮及B淋巴細(xì)胞并持續(xù)終身，急性發(fā)作可致傳染性單核細(xì)胞增多癥，慢性感染可致口腔毛狀黏膜白斑、良惡性淋巴組織增生性疾病等，尤其是免疫低下人群［4］。HPV感染與皮膚鱗狀細(xì)胞癌等皮膚腫瘤關(guān)系密切。HCV感染可致混合性冷球蛋白血癥、扁平苔蘚、干燥綜合征、遲發(fā)型卟啉病等，特別在抗病毒治療下其皮膚表現(xiàn)更為復(fù)雜［5］。

2.細(xì)菌：主要包括葡萄球菌、鏈球菌、幽門螺桿菌及分支桿菌等。幽門螺桿菌廣受關(guān)注，特別與蕁麻疹、玫瑰痤瘡、結(jié)節(jié)病、環(huán)狀肉芽腫、尋常性銀屑病、Beh?et病、斑禿、過敏性紫癜、Sweet綜合征等發(fā)病有不同程度的關(guān)聯(lián)［6］。金黃色葡萄球菌定植可誘發(fā)或加重特應(yīng)性皮炎的炎癥過程［7］。鏈球菌感染通常是滴狀銀屑病和過敏性紫癜重要的發(fā)病誘因。分支桿菌包括結(jié)核及非結(jié)核分支桿菌，是引起非感染性肉芽腫的病因之一。

3.支原體：主要是肺炎支原體感染，可致多形紅斑、Steven?Johson綜合征、過敏性紫癜、結(jié)節(jié)性紅斑、Gianotti?Crosti綜合征等［8］。

4.其他病原體：沙眼衣原體是引起尿道炎的病原體之一，也可誘發(fā)反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎或Reiter病。真菌包括皮膚癬菌、白念珠菌、馬拉色菌等感染，是誘發(fā)離心性環(huán)狀紅斑重要的感染因子。巴爾通體可引起桿菌性血管瘤病。某些寄生蟲，如弓形蟲、血吸蟲、蛔蟲、鉤蟲、鞭毛蟲、利什曼原蟲等與許多非感染性皮膚病有一定的關(guān)系［3］。

二、感染因子致非感染性皮膚病發(fā)生的條件

感染因子誘發(fā)非感染性疾病的發(fā)生是許多因素特別是病原體與人體相互作用的結(jié)果，其發(fā)生需一定的條件［3］。宿主因素在發(fā)病中起決定作用，這些因素包括遺傳背景、年齡、性別、身體狀況等。遺傳是感染因子易感的條件，也是發(fā)生非感染性疾病的基礎(chǔ)。鏈球菌感染誘發(fā)的滴狀銀屑病主要發(fā)生于兒童及青少年，而病毒感染誘發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡主要見于女性，衣原體感染誘發(fā)的Reiter病主要發(fā)生于有HLA?B27抗原陽(yáng)性的男性，這些均說明人體的遺傳因素及身體狀況是發(fā)病的先決條件。

感染的類型、病原體的數(shù)量、種系及毒力也是影響疾病發(fā)生的重要因素。誘發(fā)銀屑病加重的鏈球菌感染主要發(fā)生在咽部，以A組、B組和G組的β溶血性鏈球菌為主。生殖道可發(fā)生多種HPV感染，其中HPV16和18型是引起宮頸癌或疣狀癌的重要型別，因?yàn)镠PV16和18型存在促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)化的包膜蛋白E6和E7，這兩個(gè)蛋白分別與抑癌蛋白p53和pRB蛋白結(jié)合而誘導(dǎo)后兩種蛋白降解，從而致癌［9］。

三、正確理解發(fā)病機(jī)制是治療的基礎(chǔ)

在感染因子進(jìn)入體內(nèi)后，通過局部或全身感染啟動(dòng)并激活天然免疫或獲得性免疫，持續(xù)誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞產(chǎn)生大量細(xì)胞因子是導(dǎo)致非感染性疾病炎癥形成的基礎(chǔ)，很多情況下并非感染因子直接形成感染性炎癥［3］。認(rèn)識(shí)這一點(diǎn)很重要，因?yàn)楦腥尽皢?dòng)”這一炎癥反應(yīng)過程，即使感染因子被清除，其誘導(dǎo)的炎癥過程仍維持較長(zhǎng)時(shí)間。對(duì)很多非感染性疾病，盡管明確各種感染在發(fā)病中占有重要地位，但開展相應(yīng)的抗感染治療常不能使非感染性疾病獲得治愈。在過敏性紫癜、滴狀銀屑病、玫瑰糠疹以及慢性蕁麻疹等眾多的非感染性疾病常規(guī)選擇抗感染藥物治療缺乏肯定的療效［10］。因此，在非感染性疾病中盲目開展抗感染治療是不合理的。另一方面，既然感染因子可以啟動(dòng)這一炎癥過程，但理論上預(yù)防感染可有效地減少?gòu)?fù)發(fā)。經(jīng)典的例子就是定期注射長(zhǎng)效青霉素可預(yù)防風(fēng)濕熱。對(duì)于反復(fù)發(fā)作的多形紅斑，如證實(shí)與HSV感染相關(guān)，長(zhǎng)期口服阿昔洛韋等抗皰疹病毒的藥物，可以有效預(yù)防或減輕多形紅斑的復(fù)發(fā)［2］。一些清除口腔慢性感染的治療，通過有效減輕體內(nèi)的慢性炎癥反應(yīng)，也可使頑固反復(fù)的慢性蕁麻疹癥狀改善［10?11］。

感染因子誘發(fā)的變態(tài)反應(yīng)及自身免疫是導(dǎo)致慢性炎癥形成的主要機(jī)制，貫穿于非感染性炎癥性疾病的全過程，主要通過感染因子成分直接刺激效應(yīng)細(xì)胞、分子模擬、自身抗原暴露、新抗原形成及免疫調(diào)節(jié)失衡等途徑誘發(fā)變態(tài)反應(yīng)及自身免疫，很多疾病可能存在多種機(jī)制共同參與［8］。如金黃色葡萄球菌分泌的腸毒素可作為超抗原、變應(yīng)原及細(xì)胞毒素等多種機(jī)制，誘發(fā)或加重特應(yīng)性皮炎的炎癥。感染可通過免疫和非免疫機(jī)制誘導(dǎo)蕁麻疹的發(fā)生，免疫機(jī)制中既可通過IgE介導(dǎo)，又可通過非IgE介導(dǎo)途徑，而非免疫機(jī)制中可以通過直接刺激、引起炎癥過程及Toll樣受體等致肥大細(xì)胞活化［10］。有關(guān)HSV與多形紅斑發(fā)病有明確的證據(jù)，在皮損部位可以發(fā)現(xiàn)HSV編碼蛋白及DNA片段，但局部病毒復(fù)制水平很低，不能成功分離HSV，其病變形成的機(jī)制非病毒直接致皮膚損害，而是通過病毒DNA的表達(dá)，啟動(dòng)病毒特異性T細(xì)胞募集局部并產(chǎn)生干擾素等細(xì)胞因子，在攻擊角質(zhì)形成細(xì)胞中HSV抗原同時(shí)造成免疫介導(dǎo)性自身?yè)p害［2］。藥物超敏反應(yīng)綜合征發(fā)病中，EBV和皰疹病毒6的參與也是以病毒特異性T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)為主［12］。

免疫相關(guān)性炎癥主導(dǎo)疾病的發(fā)生和發(fā)展過程，控制炎癥是治療這一類疾病的重要措施之一，也是基礎(chǔ)治療。因此，從感染與炎癥形成的機(jī)制來看，無原則地使用抗感染藥物特別是抗生素，不僅不能獲得明確的效果，可能存在濫用抗菌藥物，造成耐藥性及藥物不良反應(yīng)增多，特別是藥物過敏反應(yīng)，使原來的病情復(fù)雜化，這一點(diǎn)臨床處置時(shí)必須有清晰的認(rèn)識(shí)。如果感染持續(xù)存在，引發(fā)體內(nèi)慢性炎癥而加重非感染性皮膚病，此時(shí)選擇抗菌藥物有效控制慢性感染是合理的。有研究發(fā)現(xiàn)，通過抗菌治療控制口腔慢性感染，可以治愈抗組胺藥治療抵抗的慢性蕁麻疹［11］。

四、研究非感染性疾病中感染因子的意義

隨著高水平檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，在越來越多的非感染性疾病中證實(shí)感染因子參與發(fā)病。近年來采用宏基因組等技術(shù)，發(fā)現(xiàn)微生態(tài)與人體免疫調(diào)節(jié)及許多疾病，如痤瘡、特應(yīng)性皮炎等關(guān)聯(lián)性十分密切，人們?cè)絹碓街匾暩腥疽蜃釉诜歉腥拘约膊“l(fā)生中的作用機(jī)制［3，8］。研究感染因子在非感染性疾病的作用有以下意義：①拓展了感染病研究的范圍，充分認(rèn)識(shí)感染因子在非感染性疾病中也發(fā)揮重要作用，提高對(duì)感染與免疫相互關(guān)聯(lián)的理解；②拓寬了非感染性疾病病因?qū)W研究的思路，通過新的檢測(cè)技術(shù)豐富了眾多病因不明的非感染性疾病的發(fā)病機(jī)制；③拓展了非感染性疾病的治療范圍，增加有效預(yù)防非感染性疾病的復(fù)發(fā)及治愈的可能性。

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郝飛，Email：haofei62@medmail.com.cn

10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2017.09.022

2017?06?08）

（本文編輯：顏艷）