陳平姣 李常興 曾 抗 張錫寶

?

大皰性魚(yú)鱗病樣紅皮病遺傳學(xué)研究進(jìn)展

陳平姣1李常興2曾 抗1張錫寶3

先天性大皰性魚(yú)鱗病樣紅皮病(BCIE)屬于常染色體顯性遺傳性疾病，主要由KRT1和KRT10基因突變引起。近年來(lái)對(duì)BCIE的基因遺傳學(xué)研究取得了很大進(jìn)展，本文就該病的遺傳模式、遺傳學(xué)研究策略和研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

先天性大皰性魚(yú)鱗病樣紅皮病； 遺傳學(xué)； 角蛋白1和10； 基因突變

先天性大皰性魚(yú)鱗病樣紅皮病(bullous congenital ichthyosiform erythroderma, BCIE)又稱(chēng)表皮松解性角化過(guò)度(epidermolytic hyperkeratosis, EHK)，表皮松解性魚(yú)鱗病(epidermolytic ichthyosis, EI)，約50%患者有家族史。臨床表現(xiàn)為出生時(shí)即出現(xiàn)皮膚潮紅、水皰、脫屑等，主要分布在四肢屈側(cè)，為廣泛性或局限性，可發(fā)展為廣泛的角化過(guò)度，部分病例有掌跖角化。隨年齡增長(zhǎng)，大部分患者水皰可逐漸減少，但也有患者水皰會(huì)伴隨一生。人群中BCIE患病率為0.33/10萬(wàn)～1/10萬(wàn)，其中約50%的病例為無(wú)家族史的散發(fā)新發(fā)突變病例[1]。組織病理學(xué)顯示BCIE患處皮膚顆粒層和角質(zhì)層明顯增厚，在棘細(xì)胞層中、上部和顆粒層可見(jiàn)細(xì)胞松解和空泡變性，在裂隙中有粗大角質(zhì)透明蛋白顆粒。超微結(jié)構(gòu)顯示棘層和顆粒層角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)中間絲聚集，顆粒層細(xì)胞間存在松解性角化過(guò)度。BCIE是一種罕見(jiàn)的完全外顯的常染色體顯性遺傳病，男女患病率無(wú)差異。1902年由Wolff[2]首先報(bào)道，屬常染色體顯性遺傳，主要由角蛋白KRT 1和(或)KRT 10的突變導(dǎo)致。連鎖分析及轉(zhuǎn)基因動(dòng)物都已證實(shí)該病是位于12號(hào)染色體上的編碼角蛋白1基因(KRT1)或位于17號(hào)染色體上的編碼角蛋白10基因(KRT10)突變所致，外顯率100%。近期，常染色體隱性遺傳EI也有少數(shù)病例報(bào)告，基本都是由于KRT10的無(wú)義突變，在緊鄰蛋白2B轄區(qū)[3]，但個(gè)別也有在1B轄區(qū)的無(wú)義突變(P.Tyr282Ter.)[4]。目前只有減輕癥狀的對(duì)癥措施，尚無(wú)特效療法。維甲酸類(lèi)對(duì)某些類(lèi)型的BCIE雖然有一定的療效，但也只能暫時(shí)控制癥狀[5，6]，且會(huì)引起各種副作用。Vakati等[7]報(bào)道在發(fā)展中國(guó)家，有些民族的BCIE兒童偶可合并維生素D缺乏性佝僂病。發(fā)現(xiàn)BCIE的遺傳學(xué)機(jī)制，對(duì)BCIE進(jìn)行早期診斷，是其防治的重要方面。目前對(duì)于BCIE的基因遺傳學(xué)研究已取得重大進(jìn)展，以下就有關(guān)的研究狀況進(jìn)行綜述。

1 BCIE的遺傳模式

遺傳模式大致有以下三種：①等效基因作用模式，即疾病與少數(shù)基因有關(guān)，并且這些基因的作用較為均衡；②主效基因作用模式，即疾病易感性主要與1～2個(gè)主效基因有關(guān)，且在群體中這1～2個(gè)主效基因的發(fā)生頻率較高，其他次要基因的作用微弱；③微效基因作用模式或多基因效應(yīng)模式。BCIE屬常染色體顯性遺傳病，這類(lèi)疾病有一定的家族傾向，但并不表現(xiàn)為典型的孟德?tīng)栠z傳方式。由于遺傳和表型異質(zhì)性，基因-環(huán)境、基因-基因、基因產(chǎn)物之間復(fù)雜的相互作用，遺傳模式的不確定性等是目前的研究熱點(diǎn)和難點(diǎn)。現(xiàn)階段普遍認(rèn)為微效作用模式在復(fù)雜疾病的發(fā)生機(jī)制中起主要作用，即疾病的遺傳易感性是由多個(gè)風(fēng)險(xiǎn)基因相互作用決定的，這些風(fēng)險(xiǎn)基因發(fā)生頻率很低，來(lái)自多個(gè)位點(diǎn)。目前研究所得結(jié)果也證明BCIE遺傳模式為單基因效應(yīng)或微效基因效應(yīng)模式。

2 BCIE的遺傳學(xué)研究策略

目前對(duì)復(fù)雜疾病研究主要是以家系或群體為基礎(chǔ)的連鎖分析和關(guān)聯(lián)分析，這也是BCIE遺傳學(xué)研究的主要方法?；蚪M掃描與連鎖分析，是指通過(guò)對(duì)全基因組上大量遺傳標(biāo)記進(jìn)行掃描，探討未知基因或染色體區(qū)域在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用。連鎖分析包括傳統(tǒng)的非參數(shù)連鎖分析、參數(shù)的Lods法以及應(yīng)運(yùn)而生的其它方法。全基因組連鎖分析自提出后已鑒定了導(dǎo)致人類(lèi)疾病的1300多個(gè)基因，這些疾病大多為單基因遺傳病。連鎖分析是利用連鎖的原理研究計(jì)算致病基因(causal variant)與參考位點(diǎn)[遺傳標(biāo)記(Tag)]之間的關(guān)系和距離。連鎖分析主要適用于發(fā)現(xiàn)研究樣本的主效基因，對(duì)獨(dú)立家系的中效或微效基因的檢出率較差。傳統(tǒng)的連鎖分析結(jié)果基因組確定區(qū)域只有20～30 cm，確定區(qū)域較??；近年來(lái)連鎖分析也出現(xiàn)了較新的分析方法，如高密度SNP標(biāo)記連鎖分析等。候選基因突變研究是研究候選基因與疾病表型的相關(guān)性。疾病候選基因可以是在疾病發(fā)生和代謝過(guò)程中起關(guān)鍵作用的基因，也可以是基因組掃描所確定區(qū)域的編碼序列。關(guān)聯(lián)分析實(shí)質(zhì)屬于病例-對(duì)照研究，是確定疾病表型變化與候選基因相關(guān)性的常用方法，通過(guò)比較某一基因的等位基因在沒(méi)有血緣關(guān)系的患者與健康人中出現(xiàn)頻率的不同來(lái)發(fā)現(xiàn)與疾病關(guān)聯(lián)的基因。相比而言，連鎖分析對(duì)致病基因總體效應(yīng)要求較高，而關(guān)聯(lián)分析對(duì)基因總體效應(yīng)要求則較低。因此在鑒定微效的遺傳變異方面關(guān)聯(lián)分析較連鎖分析更有效。關(guān)聯(lián)分析較連鎖分析更有效，不需要收集大樣本量的家系資料, 在確定風(fēng)險(xiǎn)等位基因時(shí)可提供更多的信息，定位區(qū)域較小(1～10 cm)。目前在BCIE定位研究中全基因組關(guān)聯(lián)分析正逐漸被采用。對(duì)于復(fù)雜疾病的每個(gè)微效基因的鑒別而言，全基因組關(guān)聯(lián)分析較全基因組連鎖分析更有效；全基因組關(guān)聯(lián)分析在隔離群體中具有更強(qiáng)的檢測(cè)效力，應(yīng)用前景也更加廣闊。全基因組連鎖分析不只對(duì)單基因病有貢獻(xiàn)，對(duì)皮膚科的復(fù)雜疾病，如銀屑病、白癜風(fēng)和斑禿等，也發(fā)現(xiàn)了許多非常有意義的基因。

3 BCIE遺傳學(xué)研究

3.1 BCIE基因組掃描與連鎖分析 目前應(yīng)用此方法的研究數(shù)量不多。Kremer等發(fā)現(xiàn)BCIE由KRT1或KRT10基因突變所致。KRT1和KRT10的點(diǎn)突變是構(gòu)成BCIE的遺傳學(xué)基礎(chǔ)。轉(zhuǎn)基因鼠及患者基因分析發(fā)現(xiàn)BCIE是由表皮基底上方KRT 10/ KRT 1的中央保守區(qū)發(fā)生突變所致。目前發(fā)生于KRT 1及KRT 10的突變已知的大約有120種，約87%為雜合子錯(cuò)義突變，且突變譜正逐漸變廣[8]。在首次報(bào)道了KRT 1和KRT 10的基因突變后不久[9]，遺傳連鎖分析顯示BCIE與角蛋白基因相關(guān)。Boni-fas等通過(guò)使用特異的cDNA 克隆進(jìn)行體細(xì)胞雜交分析和原位雜交，將KRT 1和KRT 10基因分別定位于12q11-q13和17q12-q21。

3.2 候選基因突變研究 突變大多位于KRT1和KRT10 1A和2B區(qū)的A螺旋末端序列。這些區(qū)域在維持細(xì)胞的完整性上發(fā)揮著重要作用，屬于高度保守區(qū)域，與角蛋白絲聚集相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)不同的突變位點(diǎn)的患者，臨床表現(xiàn)、皮損輕重程度有很大的差異。突變位點(diǎn)位于高度保守區(qū)域臨床表型常較嚴(yán)重，這些區(qū)域包括非螺旋區(qū)的H1區(qū)段和α螺旋末端區(qū)域HTP(shelix termination peptides)[10]。目前認(rèn)為KRT1的2B區(qū)域 HTP，從478位～490位氨基酸是中間絲蛋白的高度保守區(qū)域，也是突變高發(fā)區(qū)域。而位置在螺旋之外的KRT1的 L1-2區(qū)域引起的突變多引起類(lèi)似于單純性表皮松解，臨床表現(xiàn)較輕微的類(lèi)型[11]。

角蛋白(Keratin)是分子量40～70 kD的角蛋白中間絲(KIFs)家族, 具有由310個(gè)氨基酸組成的，長(zhǎng)約47 nm的中央桿狀α螺旋區(qū)。螺旋桿狀區(qū)包括4個(gè)功能亞區(qū)，分別為1A、1B、2A、2B，由3個(gè)非螺旋序列L1、L12和L2連接。其中1A 區(qū)起始端和2B末端屬于高度保守區(qū)，此區(qū)對(duì)體內(nèi)10 nm角蛋白絲的裝配有著重要的意義。如果此高度保守區(qū)發(fā)生突變，將影響角蛋白絲的形成和穩(wěn)定，以及角蛋白的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)形成，從而產(chǎn)生各種臨床表現(xiàn)。人表皮表達(dá)的蛋白主要有KRT 1/KRT 10及KRT 5/KRT 14等4種。KRT 1/KRT 10是基底層上分化性表皮細(xì)胞主要表達(dá)的角蛋白對(duì)； KRT 5/KRT 14是表皮增生性基底細(xì)胞表達(dá)的蛋白對(duì)；目前報(bào)道的引起B(yǎng)CIE的突變絕大多數(shù)位于角蛋白1A區(qū)起始端和2B末端，KRT10第156位精氨酸被組氨酸、脯氨酸、半胱氨酸、絲氨酸、亮氨酸等氨基酸替代相當(dāng)常見(jiàn)。目前Fonseca等[12]報(bào)道中有50%突變屬于此突變。另外一個(gè)突變熱點(diǎn)在KRT1的2B區(qū)域HTP，其第478～490位氨基酸是突變高發(fā)區(qū)，478位谷氨酸是KIFs蛋白的高度保守區(qū)，該位置發(fā)生突變將引起嚴(yán)重的臨床癥狀。

Arin等[8]對(duì)28例EI患者的KRT1和KRT10基因直接排序分析，發(fā)現(xiàn)有14種不同的突變(其中4種此前尚無(wú)報(bào)告)，雖然本病的遺傳型與表型之間的關(guān)系十分復(fù)雜，但某些突變可能在臨床上與該病的不同類(lèi)型、病情的輕重等密切相關(guān)，如泛發(fā)性紅皮病、PPK的有無(wú)，是否為常染色體隱性遺傳(超微結(jié)構(gòu)檢查)等。對(duì)于臨床上不典型的病例，應(yīng)全面地篩查相關(guān)基因，而不是僅查"熱點(diǎn)"突變。桿狀結(jié)構(gòu)螺旋區(qū)的突變常出現(xiàn)嚴(yán)重的臨床表型。而非螺旋區(qū)的突變表型相對(duì)較輕[13]。Natsuga等[14]報(bào)道了一個(gè)西班牙大家系中出現(xiàn)的BCIE主要是由高度保守的KRT1α桿狀螺旋區(qū)的1A區(qū)中的錯(cuò)義突變引起。另外角蛋白非編碼區(qū)的序列分析在BCIE的診斷過(guò)程中也非常重要。Jerbkov等[15]用基因組PCR直接測(cè)序法對(duì)4個(gè)英國(guó)家系進(jìn)行檢測(cè),發(fā)現(xiàn)基因突變大部分為KRT10突變。其中一個(gè)家系患者KRT10的1A區(qū)域2138CC →AA ,導(dǎo)致了D155E 和R156S兩個(gè)氨基酸被取代。在另兩個(gè)家系中發(fā)現(xiàn)KRT10 1A 螺旋區(qū)2139C→T和2140G→A,導(dǎo)致氨基酸被取代。多數(shù)研究認(rèn)為，盡管BCIE發(fā)生有種族差異存在， 但KRTl0的156位精氨酸突都變嚴(yán)重影響中間絲的聚集。其突變使KRT1/KRT10結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致嚴(yán)重BCIE。而在臨床表現(xiàn)不典型或輕型BCIE患者的突變通常位于角蛋白桿狀螺旋區(qū)域之外的羧基非頭段和末端或連接子區(qū)域。BCIE存在明顯的臨床異質(zhì)性。主要包括角化過(guò)度的程度、大皰發(fā)生情況、紅皮病程度和軀體受累狀況等，其中最具特異性的是掌跖是否受累。DiGiovanna和Bale將BCIE分為嚴(yán)重掌跖角化過(guò)度型(severe palm/sole hyperkeratosis, PS)和非嚴(yán)重掌跖角化過(guò)度型(no severe palm/sole hyperkeratosis, NPS)兩型[16]，認(rèn)為PS型突變大多是由KRT1突變引起，NPS型突變大多是由KRT10突變引起[17]。但近期有學(xué)者發(fā)現(xiàn)某些發(fā)生在KRT10的突變的ECIE患者也伴有嚴(yán)重的掌跖角化過(guò)度。最近，Palombo等[18]報(bào)告2例散發(fā)的EI，都攜帶相同的KRT1 pl479T替代，魚(yú)鱗病癥狀輕微，掌跖角化較重。其中PPK特別嚴(yán)重的一例，在掌跖部?jī)H有突變的等位基因表達(dá)(半合子的)，這表明存在一種新型的皮膚鑲嵌體(掌跖鑲嵌性)。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)KRT1基因的HTP區(qū)域發(fā)生突變的BCIE患者，部分伴有嚴(yán)重的掌跖角化過(guò)度[8]，而部分患者僅表現(xiàn)輕微的魚(yú)鱗病樣改變。另外，有研究發(fā)現(xiàn)表皮痣患者中也有KRT1和KRT10突變，這種突變僅發(fā)生在皮損的角質(zhì)形成細(xì)胞中，非皮損部位的檢測(cè)則為陰性，因此也將這種角蛋白突變稱(chēng)為鑲嵌型突變。這種突變可能會(huì)使表皮痣患者后代患有BCIE。因此有學(xué)者建議，為避免BCIE的發(fā)生，患有表皮痣且KRT1/KRT10發(fā)生突變的患者需要進(jìn)行基因產(chǎn)前診斷和相關(guān)的遺傳咨詢(xún)。Terheyden等研究了一個(gè)父母有線(xiàn)狀表皮痣，女兒有泛發(fā)性BCIE的家系，檢測(cè)父母的正常皮膚、血液和結(jié)締組織發(fā)現(xiàn)突變很少，僅患處皮膚角質(zhì)細(xì)胞的KRT10有50%發(fā)生突變；其女兒所有細(xì)胞的KRT10有50%發(fā)生突變。

4 遺傳咨詢(xún)及產(chǎn)前診斷

BCIE主要依靠角蛋白的基因分析和皮膚活檢來(lái)進(jìn)行診斷。有家族史的胎兒也可以用這種檢測(cè)進(jìn)行產(chǎn)前診斷。產(chǎn)前診斷，即出生前診斷，是指在出生前對(duì)胚胎或胎兒的發(fā)育狀態(tài)、是否患有疾病等進(jìn)行檢測(cè)診斷，對(duì)可治性疾病，選擇適當(dāng)時(shí)機(jī)進(jìn)行宮內(nèi)治療；對(duì)于不可治療性疾病，能夠做到知情選擇。目前最常用的產(chǎn)前侵襲性診斷技術(shù)是羊膜腔穿刺技術(shù)。從BCIE胎兒大水皰中取得的表皮進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)角蛋白和中間絲相關(guān)蛋白異常導(dǎo)致組織結(jié)構(gòu)的改變。過(guò)早角化的胎兒表皮各層出現(xiàn)異常的角蛋白絲。遺傳學(xué)相關(guān)研究已證實(shí)KRT1或KRT10的突變導(dǎo)致BCIE[19]。目前對(duì)BCIE患者尚無(wú)有效的治療方法[20]，因此對(duì)有家族史的胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷尤為重要。Kang等[21]通過(guò)直接測(cè)序的方法，對(duì)受孕15周的有發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的雙胞胎作產(chǎn)前診斷。發(fā)現(xiàn)胎兒父親患者和胎兒的KRT10高度保守的1A 螺旋區(qū)有酪氨酸→天冬酰胺突變，這種突變?cè)诮】导蚁抵胁⑽窗l(fā)現(xiàn)。表明這個(gè)位置的突變可能導(dǎo)致發(fā)病或加重病情。此外，Rothnagel等通過(guò)直接測(cè)序分析，對(duì)15周的胎兒進(jìn)行KRT1和KRT10基因檢測(cè)，該胎兒父母沒(méi)有BCIE，其第一個(gè)子女患有BCIE，DNA分析結(jié)果顯示胎兒攜帶KRT1和KRT10基因突變，但出生后嬰兒未患BCIE[22,23]。

常染色體隱性遺傳EI雖然少見(jiàn)，但在遺傳咨詢(xún)中應(yīng)予重視。在散發(fā)的EI病例中，如能排除雙親局限性表皮松解性角化過(guò)度的存在，EI再發(fā)的可能性就明顯減少[4]。相反，在某些病例，尤其是父母有血緣關(guān)系的，因此，對(duì)計(jì)劃生育的父母作KRT10分子分析很有必要[4]。常染色體隱性遺傳型的存在可增加再發(fā)率1%～25%[7]。只有明確BCIE患者的基因突變，了解各基因型和表型之間的關(guān)系，才能明確BCIE的發(fā)病機(jī)制，為患者和家屬的遺傳咨詢(xún)提供更可靠的依據(jù)[24]，才能使產(chǎn)前診斷成為可能。BCIE的易感基因相關(guān)研究挑戰(zhàn)性很大，目前尚有許多問(wèn)題有待解決，如BCIE的單個(gè)基因作用微弱，遺傳和表型異質(zhì)性，基因-環(huán)境、基因-基因、基因產(chǎn)物之間復(fù)雜的相互作用，遺傳模式的不確定性等。由于本病存在遺傳異質(zhì)性，對(duì)其它可能候選基因的研究仍在進(jìn)行中。

[1] Lacz NL, Schwartz RA, Kihiczak G. Epidermolytic hyperkeratosis: a keratin 1 or 10 mutational event[J]. Int J Dermatol,2005,44(1):1-6.

[2] Wolff K, Goldsmith LA, Katz SI, et al. Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine[M].7 th ed. New York: The MoGraw-Hill companies,2008.411-414.

[3] Gutierrez JA, Hannoush ZC, Vargas LG, et al. A novel nonsense mutation in keratin 10 causes a familial case of recessive epidermolytic ichthyosis[J]. Mol Genet Genomic Med,2013,1(2):108-112.

[4] Covaciu C, Castori M, De Luca N, et al. Lethal autosomal recessive epidermolytic ichthyosis due to a novel donor splice-site mutation in KRT10[J]. Br J Dermatol,2010,162(6):1384-1387.

[5] Jha A, Taneja J, Ramesh V, et al. Annular epidermolytic ichthyosis: a rare phenotypic variant of bullous congenital ichthyosiform erythroderma[J]. Indian J Dermatol Venereol Leprol,2015,81(2):194-197.

[6] Lamb RC, Lang J, Terron-Kwiatowski A, et al. Avascular necrosis of the hip and diffuse idiopathic skeletal hyperostosis during longterm isotretinoin treatment of epidermolytic ichthyosis due to a novel deletion mutation in KRT10[J]. Br J Dermatol 2014,171(4):913-915.

[7] Venugopal V, Rahul S, Gnanaraj P, et al. Bullous congenital ichthyosiform erythroderma with rickets: a rare association[J]. Int J Dermatol,2014,53(3):349-351.

[8] Arin MJ, Oji V, Emmert S, et al. Expanding the keratin mutation database: novel and recurrent mutations and genotype-phenotype correlations in 28 patients with epidermolytic ichthyosis[J]. Br J Dermatol,2011,164(2):442-447.

[9] Kono M, Fukai K, Omura R, et al. A case of epidermolytic ichthyosis showing a very mild phenotype due to a novel tail extension mutation in KRT10[J]. J Eur Acad Dermatol Venereol,2017,31(2):e68-e69.

[10] Gray KA, Daugherty LC, Gordon SM, et al. Genenames.org: the HGNC resources in 2013[J]. Nucleic Acids Res,2013,41:D545-D552.

[11] Chiavérini C, Charlesworth A, Meneguzzi G, et al. Epidermolysis bullosa simplex with muscular dystrophy[J]. Dermatol Clin,2010,28(2):245-255.

[12] Fonseca DJ, Rojas RF Verqara JI, et al. A severe familial phenotype of Ichthyosis Curth-Macklin caused by a novel mutation in the KRT1 gene[J]. Br J Dermatol,2013,168(2):456-458.

[13] Bolling MC, Bladergroen RS, van Steensel MA, et al. A novel mutation in the L12 domain of keratin 1 is associated with mild epidermolytic ichthyosis[J]. Br J Dermatol,2010,162(4):875-879.

[14] Natsuga K, Nishie W, Shinkuma S, et al. Plectin deficiency leads to both muscular dystrophy and pyloric atresia in epidermolysis bullosa simplex[J]. Hum Mutat,2010,31(10):1687-1698.

[16] Kurosawa M, Takagi A, Tamakoshi A, et al. Epidemiology and clinical characteristics of bullous congenital ichthyosiform erythroderma (keratinolytic ichthyosis) in Japan: Results from a nationwide survey[J]. J Am Acad Dermatol,2013,68(2):278-283.

[17] Osawa R, Akiyama M, Izumi K, et al. Extremely severe palmoplantar hyperkeratosis in a generalized epidermolytic hyperkeratosis patient with a keratin l gene mutation[J]. J Am Acad Dermatol,2011,64(5):991-993.

[18] Palombo R, Giannella E, Didona B, et al. Cutaneous mosaicism, in KRT1 pI479T patient, caused by the somatic loss of the wild-type allele, leads to the increase in local severity of the disease[J]. J Eur Acad Dermatol Venereol,2016,30(5):847-851.

[19] Bygum A, Virtanen M, Brandrup F, et al. Generalized and naevoid epidermolytic ichthyosis in Denmark: clinical and mutational findings[J]. Acta Derm Venereol,2013,93(3):309-313.

[20] Galler B, Bowen C, Arnold J, et al. Use of the frozen section 'jelly-roll' technique to aid in the diagnosis of bullous congenital ichthyosiform erythroderma (epidermolytic hyperkeratosis)[J]. J Cutan Pathol,2016,43(5):434-437.

[21] Kang TW, Lee JS, Kim SE, et al. Novel and recurrent mutations in Keratin 5 and 14 in Korean patients with Epidermol ysis bullosa simplex[J]. J Dermatol Sci,2010,57(2):90-94.

[22] Mirza H, Kumar A, Craiglow BG, et al. Mutations affecting keratin 10 surface-exposed residues highlight the structural basis of phenotypic variation in epidermolytic ichthyosis[J]. J Invest Dermatol,2015,135(12):3041-3050.

[23] Nellen RG, Nagtzaam IF, Hoogeboom AJ, et al. Phenotypic variation in epidermolytic ichthyosis clinical and functional evaluation of the novel p.(Met339Lys) mutation in the L12 domain of KRT1[J]. Exp Dermatol,2015,24(11):883-885.

[24] Abdul-Wahab A, Takeichi T, Liu L, et al. Intrafamilial phenotypic heterogeneity of epidermolytic ichthyosis associated with a new missense mutation in keratin 10[J]. Clin Exp Dermatol,2016,41(3):290-293.

(收稿：2016-07-01 修回：2016-07-25)

Update of the genetics of bullous congenital ichthyosiform erythroderma

CHENPingjiao1,LIChangxing2,ZENGKang1,ZHANGXibao3.

1.DepartmentofDermatology,NanfangHospital,SouthernMedicalUniversity,Guangzhou, 510515,China; 2.DepartmentofDermatology,DongguanSixthPeople'sHospital,Dongguan, 523008,China; 3.DepartmentofDermatology,GuangzhouInstituteofDermatology,Guangzhou, 510095,China

s:ZENGKang,E-mail:npfkzk@163.comZHANGXibao,E-mail:zxibao@126.com

Bullous congenital ichthyosiform erythroderma (BCIE) is an autosomal dominant inherited disease and the mutations of KRT1 and KRT10 are the key in the pathogenesis of the disease. Studies on the genetics of BCIE have been developed in recent years. In this review, we summarize the patterns, strategies and the update progress of the genetic researches on BCIE.

bullous congenital ichthyosiform erythroderma; genetics; keratin1and keratin10; gene mutation

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(編號(hào)：81071286)

1南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院皮膚科，廣東廣州,510515 2東莞市第六人民醫(yī)院，廣東東莞,523008 3廣州醫(yī)科大學(xué)皮膚病研究所/廣州市皮膚病防治所，廣東廣州,510095

曾抗，E-mail：npfkzk@163.com 張錫寶， E-mail: zxibao@126.com