聶 舒 繆 飛 王宏偉 水潤(rùn)英

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小劑量伊曲康唑治療老年甲真菌病臨床研究

聶 舒 繆 飛 王宏偉 水潤(rùn)英

老年人甲生長(zhǎng)速度緩慢，常同時(shí)患有其他內(nèi)科疾病，服用多種藥物，這些特點(diǎn)決定了老年甲真菌病的口服藥物治療需要慎重選擇合適藥物或方案，定期監(jiān)測(cè)療效和不良反應(yīng)，療程足夠長(zhǎng)以達(dá)到治愈目的。為此我們?cè)O(shè)計(jì)了每周口服1次伊曲康唑治療老年甲真菌病的方案，選取78例門診老年甲真菌病患者，采用隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行臨床觀察，現(xiàn)將觀察結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 入選標(biāo)準(zhǔn):①具有典型的臨床表現(xiàn)(感染區(qū)域20%～100%)，且真菌直接鏡檢陽性的患者；②年齡大于65歲；③1個(gè)月內(nèi)未外用抗真菌藥物，3個(gè)月內(nèi)未系統(tǒng)服用抗真菌藥物；④愿意并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：肝功能檢查異常，合并嚴(yán)重的細(xì)菌感染，未控制穩(wěn)定的心肝腎疾病史，對(duì)伊曲康唑過敏者，及患有其他累及甲的疾病患者。

1.2 研究方法 研究設(shè)計(jì) 本研究為隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，按門診就診順序隨機(jī)將入組患者分為治療組與對(duì)照組。

治療方法 治療組：采用伊曲康唑200 mg/次，每周1次，與餐同服，持續(xù)治療直到新甲長(zhǎng)出80%～100%，30周后如仍無新甲生長(zhǎng)則停藥認(rèn)為該例無效。對(duì)照組：采用伊曲康唑200 mg/次，日2次，與餐同服，連續(xù)服用7 d，停藥21 d為一個(gè)療程；指甲真菌組連續(xù)使用2個(gè)療程，趾甲真菌病組連續(xù)使用3個(gè)療程。

療效觀察和判斷標(biāo)準(zhǔn) 療程開始記為第0周，分別對(duì)指(趾)甲真菌病患者在初診(第0周)、第5、9、13、24、36、48周末，進(jìn)行療效觀察評(píng)判。臨床痊愈：靶甲損害完全消退，甲板變光滑，平整；臨床顯效：靶甲損害消退≥60%；臨床好轉(zhuǎn)：靶甲損害消退20%～59%；臨床無效：靶甲損害消退< 20%。真菌清除為鏡檢和培養(yǎng)均轉(zhuǎn)陰，菌株鑒定采用形態(tài)學(xué)鑒定和API鑒定系統(tǒng)。靶甲選擇：選擇大拇趾(指)甲，無大拇趾(指)甲受累擇選除外第五趾(指)以外的其他受損最重的。治療組好轉(zhuǎn)后，需改為隔周評(píng)價(jià)，記錄最終服藥周數(shù)?？傆行?痊愈+顯效。

安全性觀察 初診時(shí)檢查血，尿常規(guī)，肝功能，腎功能，心電圖，之后每月復(fù)查并記錄不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間、表現(xiàn)，并判斷是否與伊曲康唑有關(guān)，同時(shí)記錄患者并發(fā)的疾病及同時(shí)服用的藥物。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)分析軟件為SPSS 14.0，采用卡方分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 2009年2月至2012年1月在我科門診隨機(jī)選擇符合標(biāo)準(zhǔn)老年甲真菌病患者80例，兩組間性別、年齡等情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 臨床資料 例

同時(shí)使用藥物包括：磺脲類降糖藥，胰島素，鈣離子拮抗劑，ACEI類和ARB類降壓藥，他汀類降脂藥。

2.2 臨床療效的觀察結(jié)果 臨床療效 治療組甲真菌病總有效率為80%；對(duì)照組甲真菌病總有效率為78.9%(表2、3)。兩組間總有效率比較，P=0.91，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 治療組臨床療效 例

表3 對(duì)照組臨床療效 例

治療組中指甲真菌病最少服藥16周，其中有1例超過30周，平均服藥18周，平均劑量為3600 mg；趾甲真菌病最少服藥18周，其中有3例超過30周，平均服藥24周，平均劑量為4800 mg。與對(duì)照組相比較而言差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

真菌學(xué)療效結(jié)果 治療組中有29例分離出病原菌，其中紅色毛癬菌15株，須癬毛癬菌2株，白念珠菌10株，光滑念珠菌2株，真菌清除率為75.9%(22/29)；對(duì)照組中有25例分離出病原菌，其中紅色毛癬菌12株，須癬毛癬菌1株，白念珠菌9株，光滑念珠菌3株，真菌清除率為80.0%(20/25)。兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 安全性觀察 治療組2例患者在服藥4次后出現(xiàn)惡心，胃不適，檢查結(jié)果未發(fā)現(xiàn)異常。對(duì)照組中出現(xiàn)2例在沖擊治療后出現(xiàn)GPT的升高，停藥1月后恢復(fù)正常；3例有胃腸道不適，能耐受。兩組患者均未發(fā)現(xiàn)伊曲康唑與基礎(chǔ)用藥間明顯相互作用。

3 討論

伊曲康唑是一種具有廣譜抗真菌活性的三唑類藥物,值得注意的是藥代動(dòng)力學(xué)方面的研究，服用伊曲康唑后甲板藥物濃度高于絕大多數(shù)皮膚癬菌的最小抑菌濃度(MIC)，在停藥后9個(gè)月尚能檢出一定濃度的伊曲康唑，為間歇沖擊療法提供了理論基礎(chǔ)[2]。國(guó)內(nèi)大樣本多中心臨床研究表明伊曲康唑間歇沖擊療法對(duì)指甲真菌病和趾甲真菌病都有良好的療效，且對(duì)患甲有一定促進(jìn)甲生長(zhǎng)的作用，但其研究對(duì)象均為65歲以下的人群[3]。查閱文獻(xiàn)我們發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)外伊曲康唑特殊人群的藥物安全性與療效研究多聚焦于兒童[4,5]、孕婦[6]等，老年患者資料較少。

資料顯示60歲以上老年人的甲真菌病患病率接近20%[7]。隨著年齡增長(zhǎng)，甲生長(zhǎng)緩慢，藥物代謝明顯減慢，且老年人多伴有高血壓、高血脂、糖尿病，需長(zhǎng)期服用降壓、降脂、降糖藥物，伊曲康唑間歇沖擊治療會(huì)進(jìn)一步增加肝臟的負(fù)擔(dān)。我們?cè)O(shè)計(jì)了小劑量伊曲康唑持續(xù)治療老年甲真菌病的方案，采用伊曲康唑200 mg每周1次，持續(xù)治療直到新甲長(zhǎng)出，減輕了肝臟負(fù)荷，伊曲康唑的藥代特性使得藥物在指(趾)甲局部富集，持續(xù)給藥直到新甲長(zhǎng)出的方法，足夠長(zhǎng)的療程以達(dá)到治療目標(biāo)，與中國(guó)甲真菌病診療指南(2015年版)對(duì)老年人用藥相符[8]。我們的研究觀察結(jié)果顯示老年患者小劑量連續(xù)服藥(80%)與間歇沖擊法給藥(78.9%)有效率相當(dāng)，真菌清除率(75.9%，80.0%)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組平均用藥總劑量約為對(duì)照組一半(指甲3600/5600，趾甲4800/8400)。另一方面，在用藥安全性觀察顯示小劑量連續(xù)用藥(2例)不良反應(yīng)出現(xiàn)較間歇沖擊療法(5例)少，且不良反應(yīng)在堅(jiān)持服藥后消失，間歇沖擊療法則出現(xiàn)2例脫落(肝酶一過性升高)。綜上所述，我們認(rèn)為小劑量持續(xù)給藥的治療方法與間歇沖擊療法療效相當(dāng)，不良反應(yīng)少，是一種安全高效的甲真菌病治療方案。隨著我國(guó)老齡化進(jìn)程的不斷加速，日漸龐大的老年人群，安全有效的甲真菌病治療方法需求也愈加迫切，小劑量伊曲康唑持續(xù)給藥治療老年甲真菌病值得在年齡超過65歲、患有多種慢性疾病、長(zhǎng)期服用多種藥物、有迫切治療需求的患者中推廣。

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[8] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì),中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)皮膚性病專業(yè)委員會(huì),中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)皮膚科醫(yī)師分會(huì).中國(guó)甲真菌病診療指南(2015年版)[J]. 中國(guó)真菌學(xué)雜志,2015,10(2):118-125.

(收稿：2016-09-29 修回：2016-12-29)

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院，上海,200040

水潤(rùn)英，E-mail：shuirunying201202@163.com