聶 舒 繆 飛 王宏偉 水潤英

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小劑量伊曲康唑治療老年甲真菌病臨床研究

聶 舒 繆 飛 王宏偉 水潤英

老年人甲生長速度緩慢，常同時患有其他內(nèi)科疾病，服用多種藥物，這些特點決定了老年甲真菌病的口服藥物治療需要慎重選擇合適藥物或方案，定期監(jiān)測療效和不良反應，療程足夠長以達到治愈目的。為此我們設計了每周口服1次伊曲康唑治療老年甲真菌病的方案，選取78例門診老年甲真菌病患者，采用隨機對照實驗設計進行臨床觀察，現(xiàn)將觀察結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 入選標準:①具有典型的臨床表現(xiàn)(感染區(qū)域20%～100%)，且真菌直接鏡檢陽性的患者；②年齡大于65歲；③1個月內(nèi)未外用抗真菌藥物，3個月內(nèi)未系統(tǒng)服用抗真菌藥物；④愿意并簽署知情同意書。

排除標準：肝功能檢查異常，合并嚴重的細菌感染，未控制穩(wěn)定的心肝腎疾病史，對伊曲康唑過敏者，及患有其他累及甲的疾病患者。

1.2 研究方法 研究設計 本研究為隨機對照臨床試驗設計，按門診就診順序隨機將入組患者分為治療組與對照組。

治療方法 治療組：采用伊曲康唑200 mg/次，每周1次，與餐同服，持續(xù)治療直到新甲長出80%～100%，30周后如仍無新甲生長則停藥認為該例無效。對照組：采用伊曲康唑200 mg/次，日2次，與餐同服，連續(xù)服用7 d，停藥21 d為一個療程；指甲真菌組連續(xù)使用2個療程，趾甲真菌病組連續(xù)使用3個療程。

療效觀察和判斷標準 療程開始記為第0周，分別對指(趾)甲真菌病患者在初診(第0周)、第5、9、13、24、36、48周末，進行療效觀察評判。臨床痊愈：靶甲損害完全消退，甲板變光滑，平整；臨床顯效：靶甲損害消退≥60%；臨床好轉：靶甲損害消退20%～59%；臨床無效：靶甲損害消退< 20%。真菌清除為鏡檢和培養(yǎng)均轉陰，菌株鑒定采用形態(tài)學鑒定和API鑒定系統(tǒng)。靶甲選擇：選擇大拇趾(指)甲，無大拇趾(指)甲受累擇選除外第五趾(指)以外的其他受損最重的。治療組好轉后，需改為隔周評價，記錄最終服藥周數(shù)?？傆行?痊愈+顯效。

安全性觀察 初診時檢查血，尿常規(guī)，肝功能，腎功能，心電圖，之后每月復查并記錄不良反應發(fā)生的時間、表現(xiàn)，并判斷是否與伊曲康唑有關，同時記錄患者并發(fā)的疾病及同時服用的藥物。

統(tǒng)計學方法 統(tǒng)計分析軟件為SPSS 14.0，采用卡方分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料 2009年2月至2012年1月在我科門診隨機選擇符合標準老年甲真菌病患者80例，兩組間性別、年齡等情況差異無統(tǒng)計學意義(表1)。

表1 臨床資料 例

同時使用藥物包括：磺脲類降糖藥，胰島素，鈣離子拮抗劑，ACEI類和ARB類降壓藥，他汀類降脂藥。

2.2 臨床療效的觀察結果 臨床療效 治療組甲真菌病總有效率為80%；對照組甲真菌病總有效率為78.9%(表2、3)。兩組間總有效率比較，P=0.91，差異無統(tǒng)計學意義。

表2 治療組臨床療效 例

表3 對照組臨床療效 例

治療組中指甲真菌病最少服藥16周，其中有1例超過30周，平均服藥18周，平均劑量為3600 mg；趾甲真菌病最少服藥18周，其中有3例超過30周，平均服藥24周，平均劑量為4800 mg。與對照組相比較而言差異有統(tǒng)計學意義。

真菌學療效結果 治療組中有29例分離出病原菌，其中紅色毛癬菌15株，須癬毛癬菌2株，白念珠菌10株，光滑念珠菌2株，真菌清除率為75.9%(22/29)；對照組中有25例分離出病原菌，其中紅色毛癬菌12株，須癬毛癬菌1株，白念珠菌9株，光滑念珠菌3株，真菌清除率為80.0%(20/25)。兩組間差異無統(tǒng)計學意義。

2.3 安全性觀察 治療組2例患者在服藥4次后出現(xiàn)惡心，胃不適，檢查結果未發(fā)現(xiàn)異常。對照組中出現(xiàn)2例在沖擊治療后出現(xiàn)GPT的升高，停藥1月后恢復正常；3例有胃腸道不適，能耐受。兩組患者均未發(fā)現(xiàn)伊曲康唑與基礎用藥間明顯相互作用。

3 討論

伊曲康唑是一種具有廣譜抗真菌活性的三唑類藥物,值得注意的是藥代動力學方面的研究，服用伊曲康唑后甲板藥物濃度高于絕大多數(shù)皮膚癬菌的最小抑菌濃度(MIC)，在停藥后9個月尚能檢出一定濃度的伊曲康唑，為間歇沖擊療法提供了理論基礎[2]。國內(nèi)大樣本多中心臨床研究表明伊曲康唑間歇沖擊療法對指甲真菌病和趾甲真菌病都有良好的療效，且對患甲有一定促進甲生長的作用，但其研究對象均為65歲以下的人群[3]。查閱文獻我們發(fā)現(xiàn)國內(nèi)外伊曲康唑特殊人群的藥物安全性與療效研究多聚焦于兒童[4,5]、孕婦[6]等，老年患者資料較少。

資料顯示60歲以上老年人的甲真菌病患病率接近20%[7]。隨著年齡增長，甲生長緩慢，藥物代謝明顯減慢，且老年人多伴有高血壓、高血脂、糖尿病，需長期服用降壓、降脂、降糖藥物，伊曲康唑間歇沖擊治療會進一步增加肝臟的負擔。我們設計了小劑量伊曲康唑持續(xù)治療老年甲真菌病的方案，采用伊曲康唑200 mg每周1次，持續(xù)治療直到新甲長出，減輕了肝臟負荷，伊曲康唑的藥代特性使得藥物在指(趾)甲局部富集，持續(xù)給藥直到新甲長出的方法，足夠長的療程以達到治療目標，與中國甲真菌病診療指南(2015年版)對老年人用藥相符[8]。我們的研究觀察結果顯示老年患者小劑量連續(xù)服藥(80%)與間歇沖擊法給藥(78.9%)有效率相當，真菌清除率(75.9%，80.0%)差異無統(tǒng)計學意義，治療組平均用藥總劑量約為對照組一半(指甲3600/5600，趾甲4800/8400)。另一方面，在用藥安全性觀察顯示小劑量連續(xù)用藥(2例)不良反應出現(xiàn)較間歇沖擊療法(5例)少，且不良反應在堅持服藥后消失，間歇沖擊療法則出現(xiàn)2例脫落(肝酶一過性升高)。綜上所述，我們認為小劑量持續(xù)給藥的治療方法與間歇沖擊療法療效相當，不良反應少，是一種安全高效的甲真菌病治療方案。隨著我國老齡化進程的不斷加速，日漸龐大的老年人群，安全有效的甲真菌病治療方法需求也愈加迫切，小劑量伊曲康唑持續(xù)給藥治療老年甲真菌病值得在年齡超過65歲、患有多種慢性疾病、長期服用多種藥物、有迫切治療需求的患者中推廣。

[1] Erbagci Z, Tuncel A, Zer Y, et al. A prospective epidemiologic survey on the prevalence of onychomycosis and dermatophytosis in male boarding school residents[J]. Mycopathologia,2005,159(3):347-52.

[2] De Doncker P, Decroix J, Pierard GE, et al. Antifungal pulse therapy for onychomycosis. A pharmacokinetic and pharmacodynamic investigation of monthly cycles of 1-week pulse therapy with itraconazole[J]. Arch Dermatol,1996,132(1):34-41.

[3] 廖萬清,李志剛,溫海.伊曲康唑間歇沖擊療法治療甲真菌病的多中心開放性研究[J].第二軍醫(yī)大學學報,2005,26 (3):327-330.

[4] Gupta AK, Cooper EA. Efficacy and safety of itraconazole use in children[J]. Dermatol Clin,2003,21(3):521-535.

[5] 羅權,林玲,張錫寶.伊曲康唑在兒童真菌病中的應用[J]. 國際皮膚性病學雜志,2006,43 (05):273-275.

[6] Bar-Oz B, Moretti ME, Bishai R. Pregnancy outcome after in utero exposure to itraconazole: a prospective cohort study[J]. Am J Obstet Gynecol,2000,183(3):617-620.

[7] Loo DS. Onychomycosis in the elderly[J]. Drugs Aging，2007,24(4):293-302.

[8] 中華醫(yī)學會皮膚性病學分會,中國中西醫(yī)結合學會皮膚性病專業(yè)委員會,中國醫(yī)師協(xié)會皮膚科醫(yī)師分會.中國甲真菌病診療指南(2015年版)[J]. 中國真菌學雜志,2015,10(2):118-125.

(收稿：2016-09-29 修回：2016-12-29)

復旦大學附屬華東醫(yī)院，上海,200040

水潤英，E-mail：shuirunying201202@163.com