李 靜，劉艷麗，李同進(jìn),柴 梅，劉華明

(河北省滄州市傳染病醫(yī)院，河北 滄州 061001)

恩替卡韋聯(lián)合芪參軟肝膠囊治療乙型肝炎肝硬化療效觀察

李 靜，劉艷麗，李同進(jìn),柴 梅，劉華明

(河北省滄州市傳染病醫(yī)院，河北 滄州 061001)

目的 觀察恩替卡韋聯(lián)合芪參軟肝膠囊治療乙型肝炎肝硬化的療效。方法 將183例乙型肝炎肝硬化患者隨機(jī)分為2組，恩替卡韋組96例予恩替卡韋治療；聯(lián)合治療組87例在恩替卡韋抗病毒治療的基礎(chǔ)上加用芪參軟肝膠囊治療，觀察2組患者治療前后肝功能、血清肝纖維化指標(biāo)、HBV血清標(biāo)志物和DNA定量、腹部B超結(jié)果，記錄2組治療前后患者臨床癥狀及治療期間不良反應(yīng)。結(jié)果 治療后2組肝功能、血清肝纖維化指標(biāo)、DNA定量、腹部超聲檢查和臨床癥狀均較治療前明顯改善(P均<0.05)；2組HBV DNA陰轉(zhuǎn)率和HBeAg陰轉(zhuǎn)率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后聯(lián)合治療組HA、LN、Ⅳ-C水平及門靜脈內(nèi)徑和脾靜脈內(nèi)徑改善狀況均顯著優(yōu)于恩替卡韋組(P均<0.05)。結(jié)論 替卡韋聯(lián)合芪參軟肝膠囊治療乙型肝炎肝硬化可以延緩或阻滯肝硬化發(fā)展進(jìn)程，療效確切，極具臨床推廣意義。

慢性乙型肝炎；肝硬化；恩替卡韋；芪參軟肝膠囊

肝炎肝硬化是中國最主要的肝臟疾病,在我國80%以上的原發(fā)性肝癌(HCC)發(fā)生在肝炎肝硬化的基礎(chǔ)上[1]，每年有2.2%～3.8%的肝硬化會誘發(fā)為肝癌[2]。目前針對乙型肝炎肝硬化的治療主要是抗病毒治療，旨在抑制HBV DNA的復(fù)制，延緩乙型肝炎肝硬化的進(jìn)展。自2012年起我院開始使用恩替卡韋聯(lián)合芪參軟肝膠囊治療乙型肝炎肝硬化患者并取得了較好的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2012年9月—2014年12月在滄州傳染病醫(yī)院肝病二科就診的乙型肝炎肝硬化患者183例，診斷符合2005年《慢性乙型肝炎防治指南》中乙型肝炎肝硬化臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，且均未接受過抗病毒治療。將患者隨機(jī)分為2組：恩替卡韋組96例，男59例，女37例；年齡(36.1±15.8)歲；病程14～23年，平均18.5年。聯(lián)合治療組87例，男55例，女32例；年齡(36.5±16.3)歲；病程15～22年，平均18.0年。2組一般情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

1.2 治療方法 恩替卡韋組采用恩替卡韋(百時(shí)美施貴寶公司生產(chǎn))0.5 mg口服，1次/d，連續(xù)服用6個(gè)月；聯(lián)合治療組在恩替卡韋抗病毒治療基礎(chǔ)上給予芪參軟肝膠囊(河北省滄州市傳染病醫(yī)院委托河北世濟(jì)唐威藥業(yè)有限公司配制，冀藥制字Z20090069號)4?？诜?，3次/d，連續(xù)服用6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ①治療前后臨床癥狀：腹脹、納差、乏力、腹水。②治療前后肝功能指標(biāo)：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBil)、白蛋白(ALB)、球蛋白(GLB)。采用全自動生物化學(xué)分析儀，試劑購自美國貝克曼公司。③治療前后血清肝纖維化指標(biāo)：透明質(zhì)酸(HA)、層黏連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原肽(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)。采用化學(xué)發(fā)光法檢測，劑購自廣東虹業(yè)抗體科技有限公司。④治療前后HBV血清標(biāo)志物：HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb；采用ELISA法檢測，試劑購自廈門海菲生物技術(shù)有限公司。⑤治療前后HBV DNA定量：采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)方法檢測，最低檢測下限為1.0×103拷貝/mL，試劑購自中山大學(xué)達(dá)安公司。⑥治療前后腹部B超：門靜脈、脾靜脈寬度、脾臟厚度。⑦治療期間不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SAS軟件完成。計(jì)量資料使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，同組治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)，2組比較采用兩樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05(雙側(cè))。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前后肝功能指標(biāo)比較 治療后2組ALT、AST、TBil、ALB、GLB均較治療前顯著改善(P均<0.05)，但2組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

表1 2組治療前后肝功能指標(biāo)比較

注：①與治療前比較，P<0.05。

2.2 2組治療前后血清肝纖維化指標(biāo)比較 治療后2組各血清肝纖維化指標(biāo)均顯著降低(P均<0.05)，且除PCⅢ外，聯(lián)合治療組其他各指標(biāo)均顯著低于恩替卡韋組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后血清肝纖維化指標(biāo)比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與恩替卡韋組比較，P<0.05。

2.3 2組治療后HBV血清標(biāo)志物和DNA定量比較 2組HBV DNA平均下降幅度和HBV DNA、HBeAg陰轉(zhuǎn)率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表3。

表3 2組HBV DNA及HBeAg陰轉(zhuǎn)情況比較

2.4 2組治療前后腹部B超結(jié)果比較 治療后2組腹部B超各項(xiàng)指標(biāo)均顯著低于治療前(P均<0.05)，且聯(lián)合治療組的門靜脈內(nèi)徑和脾靜脈內(nèi)徑均明顯低于恩替卡韋組(P均<0.05)。見表4。

2.5 2組臨床癥狀改善情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療后2組腹脹、納差、乏力和腹水癥狀均明顯好轉(zhuǎn)或消退，且2組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療期間2組均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

表4 2組治療前后腹部B超結(jié)果比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與恩替卡韋組比較，P<0.05。

3 討 論

肝硬化是一種常見的慢性、進(jìn)行性、彌漫性病變，臨床以肝功能損壞和門脈高壓為主要表現(xiàn)[4]。在我國肝硬化的主要病因?yàn)槁砸倚筒《靖窝?，慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代償?shù)陌l(fā)生率約為3%，5年累計(jì)發(fā)生率約為16%[4]。

目前對于慢性乙型肝炎肝硬化的發(fā)生機(jī)制尚不明確，但肝纖維化是肝硬化必經(jīng)的病理過程。慢性乙型肝炎患者由于HBV持續(xù)復(fù)制，肝細(xì)胞發(fā)生反復(fù)損害，造成肝星狀細(xì)胞激活，生成大量的細(xì)胞外基質(zhì)成分，膠原降解不足，沉積在肝臟內(nèi)部，最終造成肝纖維化，進(jìn)而演變?yōu)楦斡不痆5]。同時(shí)肝竇內(nèi)皮下的功能基底膜破壞，大量纖維性膠原沉積在Disse腔隙形成致密的基底膜，導(dǎo)致肝竇毛細(xì)血管化，加重肝細(xì)胞與血液之間的物質(zhì)交換障礙[6]，造成肝內(nèi)血循環(huán)紊亂，加重干細(xì)胞的營養(yǎng)障礙，促進(jìn)肝硬化病變的進(jìn)一步發(fā)展。因此阻止肝纖維化發(fā)生發(fā)展是治療肝硬化的根本方法。恩替卡韋是一種脫氧鳥嘌呤核苷類似物，通過與乙型肝炎病毒多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，抑制病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的活性。

從中醫(yī)角度看，肝硬化的病機(jī)主要為“濕”“熱”“毒”“瘀”“虛”所致肝經(jīng)脈瘀阻，根據(jù)肝硬化瘀血阻絡(luò)的病理特征，活血化瘀應(yīng)為其基本治療準(zhǔn)則。活血化瘀法能夠抑制結(jié)締組織異常增生，并能促進(jìn)已增生的結(jié)締組織吸收和分解達(dá)到治療肝纖維化的目的[7]。芪參軟肝膠囊由黃芪、西洋參、丹參、三七、鱉甲、柴胡、梔子、連翹、大黃、五味子、雞內(nèi)金、甘草共12味中藥組成。方中梔子、連翹、大黃清利濕熱邪毒；黃芪、西洋參健脾益氣扶正祛邪；五味子酸甘益陰；丹參、三七、鱉甲活血行氣；雞內(nèi)金健脾和胃；柴胡疏肝解郁，甘草調(diào)和諸藥[8]。而從西醫(yī)的作用機(jī)制上看，丹參可以抑制肝星狀細(xì)胞活化，降低肝星狀細(xì)胞T6細(xì)胞Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原mRNA水平，并且上調(diào)間質(zhì)膠原酶基因表達(dá)，從而增強(qiáng)膠原降解[9]，從而抑制由膠原構(gòu)成的網(wǎng)狀纖維和結(jié)締組織增生、沉積和延伸。此外，丹參還具有擴(kuò)張血管、增加血流量的作用，通過改善肝臟微循環(huán)，促進(jìn)肝纖維化的逆轉(zhuǎn)[10]。小劑量當(dāng)歸通過提高肝細(xì)胞膜肝細(xì)胞膜ATPase活性維持細(xì)胞內(nèi)外正常的離子濃度梯度差，防止Ca離子在細(xì)胞內(nèi)堆積過多，維護(hù)肝細(xì)胞的正常功能，從而改善肝纖維化程度[11]；黃芪可以促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解，減少免疫損傷所致肝內(nèi)膠原成分的異常沉積，從而起到治療肝纖維化作用[12]。

本研究結(jié)果顯示，2組治療后HBV DNA陰轉(zhuǎn)率均在40%以上，HBeAg的陰轉(zhuǎn)率也在10%左右，病毒活性得到有效抑制。治療后聯(lián)合治療組血清肝纖維化指標(biāo)HA、LN和Ⅳ-C明顯低于恩替卡韋組，門靜脈內(nèi)徑和脾靜脈內(nèi)徑明顯低于恩替卡韋組。提示恩替卡韋聯(lián)合芪參軟肝膠囊治療乙型肝炎肝硬化，在進(jìn)行抗病毒治療的同時(shí)，可改善肝纖維化狀況，延緩或阻滯肝硬化發(fā)展進(jìn)程，療效確切，極具臨床推廣價(jià)值。

[1] 陳萍,李江,蘇菲,等.乙型肝炎肝硬化并發(fā)原發(fā)性肝癌的危險(xiǎn)因素評估[J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)， 2012，47(10):1218-1221

[2] Chu CM,Liaw YF.Hepatitis B virus-related cirrhosis: natural history and treatment[J].Semin Liver Dis，2006，26(2):142-152

[3] 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病分會.慢性乙型肝炎防治指南[J].中國臨床醫(yī)生，2012，40(4):66-78

[4] 呂震.軟堅(jiān)化瘀方聯(lián)合解毒消痞散外敷治療乙型肝炎早期肝硬化(淤血阻絡(luò)證)的臨床研究[D].上海: 復(fù)旦大學(xué)，2012

[5] Liu X,Zhu ST,You H,et al.Hepatitis B virus infects hepatic stellate cells and affects their proliferation and expression of collagen type I[J].Chin Med J (Engl)，2009，122(12):1455-1461

[6] 姚光弼.臨床肝臟病學(xué)[M].上海:上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2004

[7] 雷娜,鄭仕中,陸茵.活血化瘀類中藥防治肝纖維化的機(jī)制及研究進(jìn)展[J].中華中醫(yī)藥雜志，2010，25(2):265-268

[8] 沈黎明.強(qiáng)肝膠囊為主治療乙型肝炎肝硬化40例臨床觀察[J].浙江中醫(yī)雜志，2014，49(9):676

[9] 韓濤,王寶恩,馬雪梅,等.復(fù)方中藥對肝星狀細(xì)胞膠原合成與降解的影響[J].天津醫(yī)藥，2001，29(11):671-674

[10] 陸新良,錢可大.丹參抗纖維化作用機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中華內(nèi)科雜志，2006，45(7):608-610

[11] 陳斌,孫克偉,謝鳳瑛,等.當(dāng)歸抗大鼠免疫性肝纖維化的實(shí)驗(yàn)研究[J].湖南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2002，22(4):1-3

[12] 王登妮,徐軍全,宋維芳,等.黃芪對肝纖維化的防治作用[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2010，7(9):15-17

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.36.027

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1008-8849(2016)36-4066-03

2016-06-10