徐 燕

(江蘇省泰州市人民醫(yī)院，江蘇 泰州 225300)

多西他賽聯(lián)合順鉑同步調(diào)強適形放療治療局部晚期鼻咽癌療效觀察

徐 燕

(江蘇省泰州市人民醫(yī)院，江蘇 泰州 225300)

目的 觀察多西他賽聯(lián)合順鉑同步調(diào)強適形放療治療局部晚期鼻咽癌的臨床療效。方法 將150例局部晚期鼻咽癌患者隨機分為觀察組和對照組各75例，對照組給予常規(guī)放療，觀察組給予調(diào)強適形放療，在此基礎(chǔ)上，2組均給予多西他賽聯(lián)合順鉑同步化療，觀察2組近遠期臨床療效及不良反應發(fā)生情況。結(jié)果 放療結(jié)束后3個月，觀察組臨床總有效率高于對照組(P<0.05)；觀察組Ⅲ～Ⅳ級急性口干、口腔黏膜反應發(fā)生率均明顯低于對照組(P均<0.05)；觀察組隨訪第2年的局部區(qū)域控制率和總生存率均明顯高于對照組(P均<0.05)；2組遠期放射不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。結(jié)論 多西他賽聯(lián)合順鉑同步調(diào)強適形放療治療局部晚期鼻咽癌可取得滿意的遠近期臨床療效，且在調(diào)強適形放療中可有效保護正常組織，減少相應并發(fā)癥發(fā)生。

多西他賽；順鉑；調(diào)強適形放療；局部晚期鼻咽癌

鼻咽癌是頭頸部常見惡性腫瘤之一，該病多發(fā)生于鼻咽部咽隱窩及頂后壁，使其早期癥狀不典型，發(fā)病后不易被發(fā)現(xiàn)，待出現(xiàn)嚴重癥狀時大多已到中晚期，因其局部侵犯范圍較廣，手術(shù)治療相對較為困難，然而鼻咽癌組織對放射線具有較強的敏感性，因此放射治療成為其主要治療方法。調(diào)強適形放療(IMRT)是近年新興的放射治療技術(shù)，不但可提高靶區(qū)劑量，而且還能保護正常組織器官。2012年11月—2014年5月，本院采用多西他賽聯(lián)合順鉑同步IMRT治療75例經(jīng)病理證實的局部晚期鼻咽癌患者，觀察在增加靶體照射劑量后，對腫瘤局部控制率及治療安全性的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇上述時期我院收治的150例局部晚期鼻咽癌患者作為研究對象，均經(jīng)活檢病理或細胞學檢查確診，病理分型為低分化鱗癌，臨床分期為Ⅲ、Ⅳa期，無遠處轉(zhuǎn)移，臨床預測生存期均超過6個月；年齡18～80歲；均為初治患者，以往未接受其他放化療、外科治療及免疫治療；患者一般情況較好，Karnofsky評分≥60分；血常規(guī)、肝腎功能及心電圖均無明顯異常；無明確放療禁忌證；接受本研究治療方案，并簽署知情同意書。排除不能控制的感染者；妊娠和哺乳期婦女；腫瘤已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移者；血液系統(tǒng)、肝腎功能異常者；對多西他賽、順鉑藥物過敏者；研究期間使用其他療法及藥物治療者；主動要求退出本次研究，而未能按規(guī)定完成計劃內(nèi)治療者。按照隨機數(shù)字表法平均分為2組：觀察組75例，男45例，女30例；年齡24～65(52.8±2.3)歲；臨床分期：Ⅲ期42例，Ⅳa期33例；T分期：T28例，T337例，T430例；N分期：N15例，N261例，N39例。對照組75例，男42例，女33例；年齡25～67(53.6±2.5)歲；臨床分期：Ⅲ期45例，Ⅳa期30例；T分期：T29例，T338例，T428例；N分期：N17例，N260例，N38例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對照組給予常規(guī)放療，觀察組給予調(diào)強適形放療，在此基礎(chǔ)上，2組均給予多西他賽聯(lián)合順鉑同步化療。

1.2.1 常規(guī)放療方法 將熱塑面罩將頭頸肩常規(guī)固定，常規(guī)X射線模擬定位機定位，畫好靶區(qū)，照射范圍雙側(cè)面頸聯(lián)合大野、小野、頸部切線野，其中面頸聯(lián)合大野包括顱底、鼻咽旁、上頸區(qū)。采用直線加速器6 MVX射線行根治性外照射，等中心劑量常規(guī)劑量分割，每次2 Gy，每周治療5次。第1階段照射野為雙側(cè)面頸聯(lián)合野對穿照射，總劑量34 Gy；第2階段照射野為頸面聯(lián)合左右對穿縮野，避開脊髓照射，總劑量50 Gy；第3階段避開腦干繼續(xù)照射，總劑量60 Gy；第4階段電子線補量至根治量，根治量的總劑量70～72 Gy，35～40次/7～8周，預防治療總劑量為50 Gy，25～28次/5周，1次/d，2 Gy/次。

1.2.2 調(diào)強適形放療方法 協(xié)助患者取仰臥體位，將熱塑面罩將頭頸肩常規(guī)固定，行CT掃描模擬定位，層距3～5 mm，掃描范圍從頭頂?shù)芥i骨下3 cm處，再由主治醫(yī)師按ICRU50和ICRU62號精確放療報告標準[1]將放療靶體積標準勾畫：鼻咽部原發(fā)腫瘤(GTVnx)、頸部腫大淋巴結(jié)(GTVnd)，臨床靶區(qū)(CTV)范圍根據(jù)受累程度不同來界定，其中CTV1為鼻咽腫瘤易侵犯的結(jié)構(gòu)，包括GTVnx、鼻咽腔全部黏膜層及黏膜下5 mm及臨近組織結(jié)構(gòu)外擴5～10 mm；CTV2包括CTV1及根據(jù)腫瘤實際侵犯范圍及位置，包括整個鼻咽、咽后淋巴結(jié)區(qū)、高危淋巴區(qū)、低危淋巴區(qū)、咽旁間隙、顱底、斜坡、蝶竇、鼻腔、翼腭窩、上頜竇后1/3及大體腫瘤區(qū)；若CTV1、CTV2分布范圍接近腦干或脊髓時，需縮小至GTVnx。計劃靶體積(PTV)在CTV1和CTV2基礎(chǔ)上外放3 mm，并根據(jù)臨近解剖結(jié)構(gòu)適當修正，其中臨近腦干、脊髓、顳葉處需外放1 mm。鄰近危及器官(OAR)主要勾畫腦干、脊髓、視神經(jīng)、視交叉、垂體、顳葉、晶體、顳頜關(guān)節(jié)鏡、下頜骨等。靶體積的處方劑量采用同期加速推量放療方法給予：GTVnx為69.9 Gy/30次，GTVnd為69.9 Gy/30次，CTV1為60 Gy/30次，CTV2為54 Gy/30次。各OAR最大耐受劑量限制值(Dmax)：腦干<54 Gy，脊髓<40 Gy，視神經(jīng)、視交叉、垂體<54 Gy，顳葉<60 Gy，晶體<8 Gy，50%腮腺體積<30 Gy，顳頜關(guān)節(jié)<60 Gy，下頜骨<60 Gy，內(nèi)耳及中耳<10 Gy。計劃評定標準為PTV接受>105%的處方劑量的體積<20%，<95%的處方劑量體積<3%，PTV外其他地方不能出現(xiàn)>110%的處方劑量。

1.2.3 同步化療方法 2組均給予多西他賽75 mg/m2靜脈注射，每個周期第1天用藥1次；順鉑30 mg/(m2·d)靜脈注射，每個周期前3 d，每天用藥1次。多西他賽用藥前1 d予以地塞米松8 mg/次，每間隔12 h服用1次，連用3～4 d，預防變態(tài)反應及鈉水潴留；順鉑化療期間予以水療、利尿處理。所有患者同步化療期間常規(guī)給予止吐、護胃、保肝、保護骨髓等對癥支持治療，并定期復查血常規(guī)、肝腎功能。整個化療方案21 d為1個周期，2個周期后復查相關(guān)檢查，并評價臨床治療效果。

1.3 觀察指標 2組治療期間及放療結(jié)束3個月后行鼻咽鏡、頭部+鼻咽+頸部CT或MRI復查病灶消退情況(近期療效)，同時記錄2組急性放射不良反應發(fā)生情況；隨訪1～2年，統(tǒng)計局部區(qū)域控制率、無遠處轉(zhuǎn)移生存率、生存率以評價遠期療效，并記錄2組遠期不良反應發(fā)生情況(生存期為從放療開始之日起至患者死亡或末次隨訪時間，隨訪采用門診、住院復查及電話隨訪，第1年每3個月隨訪復查1次，第2年每半年隨訪復查1次)。近期療效參照世界衛(wèi)生組織(WHO)實體腫瘤療效評價標準[2]，包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進展(PD)，病灶消退總有效率=CR率+PR率。放射不良反應按照美國放射治療腫瘤協(xié)助組/歐洲癌癥治療研究組(RTOG/EORTC)標準評定[3]。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計學分析。數(shù)據(jù)采用率(%)表示，并采用2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.12組近期療效比較 2組放療均順利完成，無中斷放療者。在放療結(jié)束后3個月，觀察組臨床總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組近期臨床療效比較 例(%)

注：①與對照組比較，2=7.33,P<0.05。

2.2 2組急性放射不良反應發(fā)生情況 觀察組Ⅲ～Ⅳ級急性口干、口腔黏膜反應發(fā)生率均明顯低于對照組(P均<0.05)。2組Ⅲ～Ⅳ級急性皮膚反應、骨髓抑制發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表2。

2.3 2組遠期療效比較 觀察組隨訪第2年的局部區(qū)域控制率和總生存率均明顯高于對照組(P均<0.05)。見表3。

2.4 2組遠期放射不良反應發(fā)生情況 2組各遠期放射不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表4。

3 討 論

目前，放射治療是鼻咽癌有效的根治性治療手段，有研究報道[4]，對早期鼻咽癌患者經(jīng)常規(guī)二維放療治療5年的生存率可達80%～90%，但對局部晚期鼻咽癌僅占40%～60%，局部復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移是導致患者死亡的主要原因，然而鼻咽癌局部控制率和局部放療劑量之間存在劑量-效應關(guān)系，但若提高靶區(qū)照射劑量，常受周圍正常組織器官耐受劑量限制，易造成正常器官、組織及神經(jīng)、血管的損傷。

表2 2組急性放射損傷發(fā)生情況比較 例(%)

表3 2組遠期療效比較 例(%)

表4 2組遠期放射不良反應發(fā)生情況比較 例(%)

近年來，隨著放射治療技術(shù)的不斷研發(fā)，調(diào)強適形放療利用影像學資料和三維體系重建，可有效勾畫放療靶體積和危險區(qū)域范圍，經(jīng)逆向放療計劃，可使放射劑量與放療靶區(qū)體積形狀相一致，且可按處方劑量要求，經(jīng)多野照射將最大程度放療劑量集中在鼻咽腫瘤靶區(qū)，有利于病灶消退，提高局部區(qū)域控制率，且可在不降低腫瘤劑量的前提下最大限度地降低周圍正常組織、器官的受量，使周圍正常組織受損得以進一步地有效控制，有助于減少、減輕并發(fā)癥的發(fā)生[5-6]。

本研究結(jié)果顯示，放療結(jié)束后3個月，觀察組臨床總有效率明顯高于對照組，表明調(diào)強適形放療可進一步提高近期臨床療效。分析是由于調(diào)強適形放療可使全部靶體積獲得較好的劑量覆蓋，照射劑量也得到不同程度提高，由此可獲得良好的近期療效。據(jù)國內(nèi)多個腫瘤中心臨床研究提示，相較于常規(guī)放療，調(diào)強適形放療近期完全緩解率可高達100%[7]。

觀察組Ⅲ～Ⅳ級急性口干、口腔黏膜反應發(fā)生率均明顯低于對照組，分析口干與唾液腺受照射體積及劑量多少有關(guān)，調(diào)強適形放療可明顯降低腮腺受照體積及照射劑量，可減輕腮腺功能的損傷程度，再隨著時間的推移，腮腺分泌功能逐漸恢復正常，因此觀察組Ⅲ～Ⅳ級急性口干發(fā)生率低于對照組[8]。觀察組口腔黏膜反應發(fā)生率也低于對照組，也可表明調(diào)強適形放療對正常組織器官有較好的保護作用。

觀察組隨訪第2年的局部區(qū)域控制率和總生存率明顯優(yōu)于對照組，分析原因是由于局部晚期鼻咽癌患者照射靶區(qū)較大，且靶區(qū)立體形狀不規(guī)則，經(jīng)調(diào)強適形放療照射時，勾畫好高劑量區(qū)，且靶區(qū)劑量分布較合理，使靶區(qū)能夠達到最佳處方劑量，從而有助于提高局部控制率和生存率；而常規(guī)放療受限于射束方向單一、危及器官耐受量較低的因素，導致常規(guī)放療為保護正常危及器官，使靶區(qū)不能受高劑量照射，致使局部區(qū)域控制率和總生存率降低。黃毅超等[9]報道，對鼻咽癌患者分別采用常規(guī)放療和調(diào)強適形放療，其中調(diào)強適形放療靶區(qū)95%體積的放療劑量調(diào)強為68 Gy，而常規(guī)放療劑量為57.5 Gy。

觀察組頸部及頜下組織纖維化、張口困難、聽力下降發(fā)生率高于對照組，分析是由于調(diào)強適形放療通過劑量優(yōu)化，對內(nèi)耳、中耳、局部肌肉等軟組織區(qū)照射劑量較小，使頸部軟組織、顳頜關(guān)節(jié)區(qū)咀嚼肌、內(nèi)耳及中耳部位不會受到高劑量照射，相關(guān)照射部位受到良好的保護。2組放射性腦神經(jīng)損傷發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計學意義，均相對較高，分析是由于頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移常發(fā)生于頸動脈鞘區(qū)周圍，調(diào)強適形放療照射淋巴結(jié)靶區(qū)時，亦會對頸動脈鞘區(qū)進行照射，從而易導致顱神經(jīng)損傷的發(fā)生。

為進一步提高無遠處轉(zhuǎn)移生存率，提高總生存率，越來越多的臨床研究開始重視放化療同步治療，本研究采用多西他賽聯(lián)合順鉑同步調(diào)強適形放療，順鉑屬于細胞周期非特異性藥物，可抑制腫瘤DNA復制，破壞腫瘤細胞膜；多西他賽是一種半合成紫杉醇類似物，具有較強的抗腫瘤活性，兩種化療藥物與放療同步治療，不但可直接作用于腫瘤干細胞，還可令腫瘤細胞同步化，有助于提高腫瘤在放療中的敏感性，同時化療藥物可干擾鼻咽癌腫瘤細胞受放射治療后的亞致死性損傷修復，提高局部消退療效，且化療藥物還有助于阻斷遠處轉(zhuǎn)移。陳明聰?shù)萚10]報道，采用多西紫杉醇配合調(diào)強放療可顯著提高局部晚期鼻咽癌患者5年生存率，并可有效控制近期遠處轉(zhuǎn)移。

綜上所述，治療局部晚期鼻咽癌采用調(diào)強適形放療同步化療可取得滿意的遠近期臨床療效，且可減少周圍正常組織照射量，減少相應并發(fā)癥的發(fā)生，但由于本研究的樣本量較小、研究時間較短，今后仍需擴大樣本量和研究時間，以展開進一步研究。

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10.3969/j.issn.1008-8849.2016.36.025

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1008-8849(2016)36-4061-04

2016-06-05