任 鷹

(遼寧省鐵嶺市中心醫(yī)院，遼寧 鐵嶺 112000)

自擬復(fù)方芪莪湯聯(lián)合米托蒽醌膀胱灌注治療非浸潤(rùn)性膀胱癌患者療效及對(duì)VEGF和生活質(zhì)量的影響

任 鷹

(遼寧省鐵嶺市中心醫(yī)院，遼寧 鐵嶺 112000)

目的 探討自擬復(fù)方芪莪湯與米托蒽醌膀胱灌注聯(lián)合治療非浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)后患者療效及對(duì)VEGF和生活質(zhì)量的影響。方法 將行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切手術(shù)治療的115例非浸潤(rùn)性膀胱癌患者分為2組，對(duì)照組51例采用米托蒽醌膀胱灌注治療，研究組64例在米托蒽醌膀胱灌注治療基礎(chǔ)上給予自擬復(fù)方芪莪湯治療，對(duì)比2組術(shù)后隨訪1～3年復(fù)發(fā)情況、VEGF水平、不良反應(yīng)及生活質(zhì)量(QLQ-C30)。結(jié)果 研究組平均復(fù)發(fā)時(shí)間短于對(duì)照組(P<0.05)，且隨訪的1～3年復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組(P均<0.05)；研究組VEGF水平降低幅度大于對(duì)照組(P<0.05)；研究組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)，QLQ-C30評(píng)分改善情況優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論 自擬復(fù)方芪莪湯與米托蒽醌膀胱灌注聯(lián)合治療對(duì)非浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)后療效、VEGF及生活質(zhì)量均具有積極影響，且可減少不良反應(yīng)，安全可靠。

自擬復(fù)方芪莪湯;米托蒽醌;膀胱灌注;非浸潤(rùn)性膀胱癌

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)臨床常見(jiàn)的惡性腫瘤，發(fā)病率占泌尿系統(tǒng)腫瘤首位，其中高達(dá)85%新發(fā)膀胱癌屬于非浸潤(rùn)性膀胱癌[1]。經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切手術(shù)(TURBT)是診斷和治療非浸潤(rùn)性膀胱癌患者的首選方案，療效可靠，術(shù)后輔以膀胱灌注治療效果更佳[2-3]。但是手術(shù)應(yīng)激性創(chuàng)傷容易給患者身心造成不良影響，降低患者生存質(zhì)量，并且術(shù)后膀胱癌患者復(fù)發(fā)率較高，因此，選擇安全有效的術(shù)后輔助性治療方案顯得尤其重要，亦是膀胱腫瘤臨床主要研究方向。2011年1月—2013年1月，筆者采用自擬復(fù)方芪莪湯聯(lián)合米托蒽醌(MTZ)膀胱灌注治療TURBT術(shù)后非浸潤(rùn)性膀胱癌患者64例，效果較好，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 回顧性分析上述時(shí)期于本院行TURBT治療的115例非浸潤(rùn)性膀胱癌患者資料，診斷均符合《中西醫(yī)結(jié)合泌尿外科學(xué)》[4]中非浸潤(rùn)性膀胱癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查確診。均行TURBT治療，預(yù)計(jì)生存期>2年；患者盆腔淋巴結(jié)無(wú)腫大。排除合并心、肺、腎等功能嚴(yán)重障礙者；精神異常，意識(shí)模糊者；免疫系統(tǒng)、造血系統(tǒng)嚴(yán)重病變者；依從性差和易過(guò)敏體質(zhì)者。按照術(shù)后不同治療方式分為2組：對(duì)照組51例，男41例，女10例；年齡33～75(64.21±2.11)歲；腫瘤直徑0.50～1.00(1.04±0.22)cm；腫瘤單發(fā)30例，多發(fā)21例。研究組64例，男52例，女12例；年齡33～78(63.25±2.02)歲；腫瘤直徑0.50～1.10(1.08±0.12)cm；腫瘤單發(fā)40例，多發(fā)25例。2組基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。

1.2 方法 對(duì)照組患者于術(shù)后1周開(kāi)始采用米托蒽醌(四川升和藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10960192，規(guī)格：5 mL/5 mg)膀胱灌注治療：將12 mg米托蒽醌置入40 mL 0.9%氯化鈉溶液(四川科倫藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123409，規(guī)格：3 000 mL/27 g)中，經(jīng)導(dǎo)管注入患者膀胱，每隔15 min改變1次體位，保留2 h后排尿，1次/周，持續(xù)治療6次后，改為1次，治療1年。研究組在米托蒽醌膀胱灌注治療基礎(chǔ)上給予自擬復(fù)方芪莪湯治療，基礎(chǔ)方：黃芪20 g，三菱、莪術(shù)、蜂房、炙鱉甲各10 g，黨參15 g，白花蛇舌草30 g，天龍2條。針對(duì)脾虛食欲不振患者加茯苓、制雞內(nèi)金各15 g，白術(shù)10 g；對(duì)于腎脾兩虛患者加熟地、淮山藥、鹿角片各12 g，菟絲子30 g；對(duì)于濕熱下注患者加瞿麥、萹蓄各12 g，黃柏10 g；對(duì)于陰虛內(nèi)熱患者加黃柏、知母各12 g，生地30 g，丹皮9 g。1劑/d,用清水煎煮，于膀胱灌注治療同時(shí)口服，直至灌注治療結(jié)束。

1.3 觀察指標(biāo) ①術(shù)后隨訪1～3年(患者均獲得有效隨訪)，觀察并記錄患者復(fù)發(fā)情況，包括復(fù)發(fā)時(shí)間和每年復(fù)發(fā)率。②血清中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平：于治療前和治療后6個(gè)月抽取患者空腹血樣各4 mL，放置于室溫環(huán)境中自然凝結(jié)后，以2 000 r/min離心，分離出血清，置入試管中，放置于-70 ℃環(huán)境中保存待檢。③不良反應(yīng)：低熱、血尿、食欲不振、尿頻/尿急。④參照癌癥患者生活質(zhì)量量表(QLQ-C30)評(píng)估患者治療前和治療后6個(gè)月生存質(zhì)量，主要包括生理、日常生活、認(rèn)知、情感和社會(huì)5個(gè)領(lǐng)域，總分100分，得分越高表示生存質(zhì)量越好[5]。

2 結(jié) 果

2.12組復(fù)發(fā)情況比較 研究組復(fù)發(fā)時(shí)間(9.45±3.22)個(gè)月，明顯短于對(duì)照組的(15.98±5.22)個(gè)月(P<0.05)；并且隨訪的1～3年間，研究組復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 2組治療前后VEGF水平比較 2組治療后VEGF水平均獲得改善(P均<0.05)，且研究組改善情況優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表1 2組復(fù)發(fā)情況對(duì)比 例(%)

表2 2組治療前后VEGF水平比較

2.3 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 研究組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組不良反應(yīng)對(duì)比 例(%)

2.4 2組治療前后QLQ-C30評(píng)分比較 2組治療后QLQ-C30評(píng)分均獲得顯著改善(P均<0.05)，且研究組改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

3 討 論

表4 2組治療前后QLQ-C30評(píng)分比較分)

組別n情感治療前治療后tP社會(huì)治療前治療后tP對(duì)照組5155.26±4.8869.32±4.5814.6188<0.0556.32±5.4478.62±5.4723.1251<0.05研究組6455.59±6.2167.54±4.9810.7209<0.0556.23±6.1478.32±5.3621.6823<0.05t0.31069.72370.100311.0544P>0.05<0.05>0.05<0.05

非浸潤(rùn)性膀胱癌又稱為表淺性膀胱癌，主要是指未在上皮內(nèi)浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，未形成內(nèi)翻性乳頭狀瘤或者是浸潤(rùn)性癌的一類膀胱癌，其發(fā)病率較高，主要包括膀胱癌Ta期、T1期、Tis期(膀胱原位癌)，雖然膀胱癌Ta期和T1期均屬于非浸潤(rùn)性膀胱癌，但是兩者生物學(xué)特性存在明顯差別。因?yàn)楣逃袑觾?nèi)血管、淋巴管較豐富，所以T1期的膀胱癌比較容易出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散。目前，臨床上對(duì)非浸潤(rùn)性膀胱癌發(fā)病機(jī)制尚未明確，有內(nèi)在遺傳因素同時(shí)有外在環(huán)境因素，吸煙和長(zhǎng)期接觸工業(yè)化學(xué)物品是非浸潤(rùn)性膀胱癌目前較為明確的兩大致病危險(xiǎn)因素。

TURBT是診療非浸潤(rùn)性膀胱癌的金標(biāo)準(zhǔn)，理論上講TURBT能完全切除非浸潤(rùn)性膀胱癌，但是臨床中仍存在較高的復(fù)發(fā)率[6]。據(jù)相關(guān)調(diào)查研究報(bào)道，TURBT術(shù)后15%～70%患者會(huì)在1年內(nèi)復(fù)發(fā)，25%～85%患者會(huì)在術(shù)后5年內(nèi)復(fù)發(fā)[7]。術(shù)后復(fù)發(fā)第1個(gè)高峰期和術(shù)中腫瘤細(xì)胞散播相關(guān)，而術(shù)后膀胱藥物灌注治療可顯著降低因腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散而導(dǎo)致的腫瘤復(fù)發(fā)。目前，膀胱藥物灌注治療是預(yù)防非浸潤(rùn)性膀胱癌TURBT術(shù)后復(fù)發(fā)的常用方案。膀胱灌注可選藥物多達(dá)數(shù)十種，包括化療藥物、免疫調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞因子類等，不同藥物療效亦不同。因此，臨床選擇安全有效藥物至關(guān)重要。臨床普遍認(rèn)為，膀胱癌手術(shù)后膀胱灌注藥物濃度越高、留置膀胱內(nèi)時(shí)間越長(zhǎng)，則療效越佳，但是不良反應(yīng)越多[4]。目前灌注治療效果較肯定的卡介苗、有絲裂霉素、阿霉素、米托蒽醌等藥物中，卡介苗因毒副反應(yīng)較嚴(yán)重，絲裂霉素、阿霉素容易引發(fā)化學(xué)性膀胱炎，臨床應(yīng)用受到限制。因此選擇安全合理的灌注藥物、濃度及治療方法對(duì)降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，減少不良反應(yīng)，改善患者生存質(zhì)量具有重要意義。米托蒽醌屬于蒽二酮類抗腫瘤藥物，主要是由蒽醌類似物衍生而來(lái)，其通過(guò)平面芳香環(huán)和堿基相結(jié)合并嵌入DNA的雙鍵中，促使堿基對(duì)分離，DNA斷裂，起到抑制RNA聚合酶的作用，同時(shí)可阻礙核酸形成，從而達(dá)到促進(jìn)細(xì)胞凋亡的治療目的[8]。經(jīng)研究驗(yàn)證：VEGF在膀胱癌組織上呈高表達(dá)，而在正常尿路上皮不表達(dá)。因此，降低VEGF水平對(duì)促進(jìn)非浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)后康復(fù)具有積極作用[9]。研究表明，較低濃度(25 μg/mL)米托蒽醌也可與DNA發(fā)生嵌合效應(yīng)并滅殺腫瘤細(xì)胞，加之米托蒽醌是一種細(xì)胞周期非特異性藥物，可以和各周期細(xì)胞DNA結(jié)合發(fā)揮發(fā)揮抗腫瘤作用[10]。

祖國(guó)醫(yī)學(xué)中有“正氣虛則成巖”的記載，中藥治療膀胱癌以扶正抗癌為主要原則。因?yàn)榛颊咝g(shù)后體虛，所以需要先扶正，以增強(qiáng)機(jī)體免疫力，降低腫瘤復(fù)發(fā)率，提高患者生存率和生存質(zhì)量[11]。本研究采用的自擬復(fù)方芪莪湯具有活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)、散熱解毒的作用，可阻礙腫瘤血管生成，殺滅癌細(xì)胞，加速癌細(xì)胞凋亡。自擬復(fù)方芪莪湯中生黃芪、黨參具有補(bǔ)氣扶正功效，可提高患者機(jī)體免疫力；莪術(shù)、三菱、炙鱉甲具有活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)功效；白花蛇舌草、蜂房、天龍等具有清熱解毒、散結(jié)抗癌功效。經(jīng)現(xiàn)代藥理表明：黃芪可顯著增強(qiáng)T細(xì)胞功能和B淋巴細(xì)胞免疫功能；白花蛇舌草、黨參具有增強(qiáng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能，以形成抗體的作用，從而增強(qiáng)患者免疫力和抗癌能力[12]。上述三種藥物聯(lián)合使用可調(diào)節(jié)NK細(xì)胞亞群LAK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞,調(diào)節(jié)人體免疫，提高TNF蛋白活性。莪術(shù)可顯著降低腫瘤組織微血管密度，從而起到抑制腫瘤增生和轉(zhuǎn)移的作用；三菱可抗凝、改善微循環(huán)，抑制腫瘤和抗轉(zhuǎn)移；蜂房可抗炎、抑菌、鎮(zhèn)痛，減輕尿路刺激征[13]。

本研究結(jié)果顯示，研究組復(fù)發(fā)時(shí)間顯著短于對(duì)照組，并且隨訪1～3年復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組；治療后，研究組VEGF改善情況顯著優(yōu)于對(duì)照組，低熱、血尿、食欲不振等發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組，生活質(zhì)量改善情況顯著優(yōu)于對(duì)照組。提示非浸潤(rùn)性膀胱癌患者TURBT術(shù)后采用自擬復(fù)方芪莪湯與米托蒽醌聯(lián)合治療具有重要應(yīng)用價(jià)值，可顯著降低膀胱癌復(fù)發(fā)率，降低VEGF水平，同時(shí)可減少不良反應(yīng)，改善患者生存質(zhì)量，值得臨床推廣及應(yīng)用。

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