王 艷，康海燕，葉立紅，王曉靜，郭立杰，張 巍，耿惠杰，趙子龍

(河北省石家莊市第五醫(yī)院，河北 石家莊 050021)

臨床研究

國(guó)產(chǎn)恩替卡韋治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎療效及社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值

王 艷，康海燕，葉立紅，王曉靜，郭立杰，張 巍，耿惠杰，趙子龍

(河北省石家莊市第五醫(yī)院，河北 石家莊 050021)

目的 觀察國(guó)產(chǎn)恩替卡韋與進(jìn)口恩替卡韋對(duì)HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者肝功能、HBV DNA、乙肝五項(xiàng)定量水平及肝纖維化掃描的影響，以評(píng)價(jià)國(guó)產(chǎn)恩替卡韋的療效及社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值。方法 將156例HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者隨機(jī)分成2組，治療組給予國(guó)產(chǎn)恩替卡韋口服，對(duì)照組給予進(jìn)口恩替卡韋口服，觀察12，24，48，96，144周時(shí) HBsAg定量、HBeAg定量、HBV DNA定量、ALT、肝纖維化掃描變化情況。結(jié)果 2組患者在治療12，24，48，144周時(shí)HBsAg定量、HBeAg定量、HBV DNA定量、ALT、肝纖維化掃描逐漸下降(P均<0.05)，2組間各指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；從患者HBV DNA陰轉(zhuǎn)指標(biāo)評(píng)價(jià)，治療組成本明顯低于對(duì)照組。結(jié)論 國(guó)產(chǎn)及進(jìn)口恩替卡韋治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎抗病毒、抗纖維化療效確切，無(wú)明顯不良反應(yīng)，且兩者療效相當(dāng)，但國(guó)產(chǎn)恩替卡韋價(jià)格低于進(jìn)口恩替卡韋，具有更高的的社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值。

乙型肝炎；恩替卡韋；HBsAg定量；HBeAg定量；HBV-DNA定量；肝纖維化掃描

慢性乙型病毒性肝炎是一種由乙型肝炎病毒(HBV)引起的慢性傳染病，嚴(yán)重危害患者健康。持續(xù)的HBV高水平復(fù)制狀態(tài)會(huì)使肝臟反復(fù)經(jīng)歷炎癥和壞死，最終發(fā)生纖維化、肝硬化和肝癌(HCC)。近年來(lái)，一些抗HBV新藥的上市，使乙型病毒性肝炎的治療進(jìn)入了一個(gè)新的階段。恩替卡韋在慢性乙型肝炎抗病毒的治療中具有高效、迅速抑制病毒的作用，是慢性乙型肝炎近年來(lái)公認(rèn)的一線(xiàn)抗病毒藥物。本研究旨在通過(guò)檢測(cè)治療前后HBsAg定量、HBeAg定量、HBV DNA定量、ALT、肝纖維化掃描情況，以評(píng)價(jià)國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口恩替卡韋治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者的療效及社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2011年6月—2015年2月在石家莊市第五醫(yī)院確診為慢性HBV感染的患者156例，且血清HBsAg和HBeAg持續(xù)陽(yáng)性6個(gè)月以上，HBV DNA陽(yáng)性，血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)在正常值上限2倍以上。診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《慢性乙型肝炎防治指南》[1]，在接受抗病毒治療前均未使用其他抗病毒藥物。排除失代償性肝病者，有明顯的心、腦、腎疾病和不穩(wěn)定糖尿病者。以隨機(jī)數(shù)字表法分成2組：治療組78例，男58例，女20例；年齡(41.5±15.8)歲；體質(zhì)量(60.3±11.7)kg；病程(12.4±9.0)年；ALT(244.5±312.8)IU/L。對(duì)照組78例，男56例，女22例；年齡(42.2±14.6)歲；體質(zhì)量(61.5±10.8)kg；病程(11.9±8.4)年；ALT(203.5±257.2)IU/L。2組在治療過(guò)程中分別脫失18例和16例，2組剩余患者性別、年齡、病程及肝臟功能比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 治療組給予國(guó)產(chǎn)恩替卡韋(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司)0.5 mg口服，1次/d；對(duì)照組給予進(jìn)口恩替卡韋(中美上海施貴寶制藥有限公司)0.5 mg口服，1次/d。2組均治療至144周評(píng)估療效。

1.3 檢測(cè)指標(biāo) 治療前及治療12，24，48，96，144周后分別行血尿便常規(guī)、肝功能、腎功能、心肌酶、自身抗體、HBsAg定量、HBeAg定量、HBV DNA定量、ALT、肝纖維化掃描等檢測(cè)。血清ALT由日本Olympus2700全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)，<40 IU/L為正常；HBsAg定量、HBeAg定量檢測(cè)試劑盒由美國(guó)羅氏公司提供，并采用Elescys Ⅱ檢測(cè)系統(tǒng)檢測(cè)；血清HBV DNA定量檢測(cè)試劑盒由中山大學(xué)達(dá)安基因公司提供，采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR法檢測(cè)，<500 IU/mL為正常；肝纖維化掃描采用法國(guó)ECHOSENS公司產(chǎn)品502型，檢查時(shí)受檢者取仰臥位，右手抱頭，選取右側(cè)腋前線(xiàn)至腋中線(xiàn)第7，8，9肋間的某一合適的位置作為檢測(cè)區(qū)域，成功檢測(cè)10次，取所有測(cè)量值的中位數(shù)為最后的測(cè)定結(jié)果，單位為kPa,此檢查均由同一位醫(yī)師按統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)完成。

1.4 成本的確定 采用成本-效果比(C/E)，從患者HBV-DNA陰轉(zhuǎn)指標(biāo)分析最低成本。成本包括直接成本、間接成本和隱性成本，并以貨幣單位量化。因本資料中接受治療的患者所處地區(qū)及社會(huì)環(huán)境基本相同，為便于計(jì)算，將間接成本和隱性成本視為相同，只計(jì)算直接成本。直接成本是指與特定的醫(yī)療服務(wù)項(xiàng)目直接相關(guān)的支出，包括藥品費(fèi)用、治療費(fèi)用和檢查費(fèi)用以及其他相關(guān)的費(fèi)用。由于本資料主要評(píng)價(jià)藥物的成本與療效，為使結(jié)果具有可比性，故略去基礎(chǔ)治療與檢查費(fèi)用，只計(jì)算恩替卡韋的費(fèi)用。按2015年6月我院執(zhí)行的河北省統(tǒng)一采購(gòu)價(jià)計(jì)算恩替卡韋片(由上海施貴寶公司生產(chǎn))0.5 mg/粒，34.29元；恩替卡韋分散片(江蘇正大天晴)0.5 mg/片，24.14元 。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后血清HBsAg定量變化情況 2組治療12,24,48,96,144周血清HBsAg定量逐漸下降(P<0.05)，但各時(shí)間點(diǎn)2組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 2組治療前后血清HBeAg定量變化情況 2組治療12，24，48，96，144周血清HBeAg定量逐漸下降(P<0.05)，但各時(shí)間點(diǎn)2組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表2。

表1 2組治療前后血清HBsAg定量變化情況

2.3 2組治療期間HBeAg陰轉(zhuǎn)情況 治療12周和24周，2組均無(wú)HBeAg陰轉(zhuǎn)者；治療48周、96周、144周，對(duì)照組各有2，4，6例陰轉(zhuǎn)，治療組各有2，4，7例陰轉(zhuǎn)。2組HBeAg陰轉(zhuǎn)情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 2組治療前后血清HBeAg定量變化情況

2.4 2組治療期間ALT復(fù)常情況 治療12周，對(duì)照組56例(90.3%)、治療組52例(86.7%)ALT復(fù)常，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療24周后2組ALT均在正常范圍內(nèi)。

2.5 2組治療期間HBV DNA陰轉(zhuǎn)情況 2組治療12，24，48，96，144周血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)情況比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組治療期間HBV DNA陰轉(zhuǎn)情況 例(%)

2.6 2組治療前后肝纖維化掃描值變化情況 2組治療12，24，48，96，144周肝纖維化掃描值逐漸下降(P<0.05)，但各時(shí)間點(diǎn)2組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組治療前后肝纖維化掃描值變化情況

2.7 2組治療144周后成本-效果比較治療144周時(shí)，治療組成本和成本-效果比均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組治療144周后成本-效果比較

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.8 不良反應(yīng) 2組在治療過(guò)程中各有5例出現(xiàn)腹脹，均給予休息及藥物對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討 論

乙肝病毒為我國(guó)慢性肝炎最主要的致病因素，乙肝肝硬化失代償期會(huì)出現(xiàn)肝性腦病、腹水、消化道出血、肝腎綜合征等多種并發(fā)癥，5年生存率僅14%[2]，因此，為控制疾病進(jìn)展，必須對(duì)慢性乙型肝炎患者進(jìn)行抗病毒、抗纖維化治療。

恩替卡韋是一種環(huán)戊酰鳥(niǎo)苷類(lèi)似物，抑制前基因RNA逆轉(zhuǎn)錄復(fù)制HBV-DNA負(fù)鏈、正鏈合成，最終阻斷HBV DNA的裝配和延伸，抑制病毒DNA合成；顯著抑制病毒復(fù)制，減少肝細(xì)胞損傷及肝臟炎癥的發(fā)生，有效減少星狀細(xì)胞的激活及膠原纖維的合成，阻止肝纖維化的發(fā)生，起到抗肝纖維化的作用。恩替卡韋是目前抗乙肝病毒藥物中作用最強(qiáng)的藥物之一，目前多個(gè)指南均推薦其為一線(xiàn)用藥[3-4]。

本研究結(jié)果顯示，在12周時(shí)2組血清HBsAg定量、HBeAg定量均較治療前顯著下降，此后在24周、48周、72周及144周時(shí)均呈下降趨勢(shì)，提示延長(zhǎng)療程可能會(huì)增加HBsAg、HBeAg轉(zhuǎn)陰機(jī)會(huì)。本研究直到144周2組均無(wú)HBsAg轉(zhuǎn)換病例；48周時(shí)2組HBeAg轉(zhuǎn)換率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均較鄔亞妙[5]報(bào)道的低，可能與所選擇病例有關(guān)。結(jié)果還顯示無(wú)論國(guó)產(chǎn)恩替卡韋還是進(jìn)口恩替卡韋在治療12周時(shí)即有顯著的抗病毒效果；對(duì)2組共8例反彈患者行基因測(cè)序檢查均未檢測(cè)到常見(jiàn)的變異位點(diǎn)。結(jié)果還顯示ALT在治療24周時(shí)均趨于正常，即使HBV DNA未陰轉(zhuǎn)者，ALT均在正常范圍內(nèi)，出現(xiàn)病毒學(xué)反彈的病例因發(fā)現(xiàn)早，未發(fā)生生化學(xué)改變，所以一定告知患者，應(yīng)用恩替卡韋時(shí)一定6個(gè)月內(nèi)復(fù)查1次HBV DNA定量。對(duì)于肝纖維化掃描檢查結(jié)果顯示，在治療12周時(shí)2組均無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，隨著時(shí)間延長(zhǎng)，逐漸好轉(zhuǎn)，在144周時(shí)均趨于正常范圍，與張建等[6]的研究結(jié)果一致。

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究在指導(dǎo)合理用藥、減輕患者負(fù)擔(dān)、提高社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益方面有重要的作用。本研究發(fā)現(xiàn)在治療到144周時(shí)，治療組成本明顯低于對(duì)照組，提示國(guó)產(chǎn)恩替卡韋具有較好的經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值。

綜上所述，國(guó)產(chǎn)及進(jìn)口恩替卡韋治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎抗病毒、抗纖維化療效確切，無(wú)明顯不良反應(yīng)，且兩者療效相當(dāng)，但國(guó)產(chǎn)恩替卡韋價(jià)格低于進(jìn)口恩替卡韋，具有更高的社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值，可臨床推廣使用。但此研究樣本量偏小，治療時(shí)間尚短，需進(jìn)一步增加樣本量、延長(zhǎng)治療觀察時(shí)間，進(jìn)而探討國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口恩替卡韋長(zhǎng)期的抗病毒、抗纖維化療效，以指導(dǎo)臨床的個(gè)體化治療。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì).中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J].中華臨床感染病雜志，2011，4(1)：1-13

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石家莊市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展指導(dǎo)計(jì)劃(12146783)

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.36.011

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1008-8849(2016)36-4026-03

2016-06-10