席 奇，劉寶咸，劉亞珠，宋春榮，李京濤，南 然，常占杰

(陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000)

論 著

柔木丹顆粒治療乙型肝炎肝纖維化隨機(jī)對照研究

席 奇，劉寶咸，劉亞珠，宋春榮，李京濤，南 然，常占杰

(陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000)

目的 探討柔木丹顆粒治療乙型肝炎肝纖維化的臨床療效。方法 將67例乙型肝炎肝纖維化患者隨機(jī)分為2組，治療組37例應(yīng)用柔木丹顆粒治療，對照組30例采用大黃蟄蟲丸治療，3個月為1個療程，總療程為1年,觀察2組肝功能指標(biāo)、血清肝纖維化指標(biāo)、APRI及門靜脈和脾靜脈寬度變化情況。結(jié)果 療程結(jié)束后，治療組總有效率為75.7%，對照組為66.7%，2組療效相當(dāng)(P>0.05)；2組治療后肝功能指標(biāo)、APRI、血清肝纖維化指標(biāo)以及癥狀評分均明顯改善(P均<0.05),且治療組癥狀評分(右脅部疼痛不適、肢體乏力、癥狀總積分)、APRI、HA改善情況均明顯優(yōu)于對照組(P均<0.05)。結(jié)論 柔木丹顆粒治療乙型肝炎肝纖維化與大黃蟄蟲丸療效相當(dāng)，值得臨床推廣。

柔木丹顆粒;乙型肝炎;肝纖維化;大黃蟄蟲丸;APRI

慢性乙型肝炎肝纖維化是由乙型肝炎病毒導(dǎo)致的慢性肝損傷，肝組織內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)成分過度增生與異常沉積的病理改變，是從慢性乙型肝炎到肝硬化的必經(jīng)階段[1]，隨著肝組織的持續(xù)損傷，肝纖維化可演變成肝硬化，最終發(fā)展為肝衰竭或肝癌。能阻止或延緩肝纖維化的發(fā)生，就意味著能治愈慢性肝病。2014年1—12月我院應(yīng)用柔木丹顆粒治療乙肝肝纖維化取得滿意療效，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 篩選上述時期在我院肝病科門診就診乙型肝炎肝纖維化患者67例，年齡18～60歲。均符合 2010年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會與感染病學(xué)分會頒布的《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[2]中的慢性乙型肝炎或肝炎肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)，血清肝纖維化指標(biāo)異常，TBil<3倍正常上限。中醫(yī)辨證符合中華中醫(yī)藥學(xué)會《肝積病(慢性乙型肝纖維化)中醫(yī)診療方案》中瘀血阻絡(luò)證標(biāo)準(zhǔn)，主癥：右脅部脹痛或刺痛；次癥：面色黧黑或晦暗，肢體乏力，食欲不振，舌質(zhì)淡暗或有瘀點(diǎn)，脈弦或弦澀等?；颊呔橥?，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他疾病、證候者；同時感染或重疊感染者；已接受相關(guān)治療并可能影響效應(yīng)觀測指標(biāo)者；經(jīng)證實(shí)由藥物中毒、乙醇中毒等因素所致肝炎及自身免疫性肝炎者；合并肝癌，肝性腦病，以及嚴(yán)重的心腦血管、肺、腎、內(nèi)分泌和造血系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)性疾病、精神病患者；特殊人群(近期有生育要求的男女、孕婦、嬰幼兒、未成年人、高齡者)；過敏體質(zhì)，或?qū)Χ喾N藥物過敏者。退出標(biāo)準(zhǔn)：未按規(guī)定服藥無法判定療效者；資料不全無法判定療效、安全性者；嚴(yán)重不良反應(yīng)、并發(fā)癥，特殊生理變化等難以繼續(xù)治療者；使用影響療效藥物者。采用隨機(jī)對照方法分為2組：對照組30例，男20例，女10例;年齡30～58(43.1±12.4)歲；病程3～32(14.2±24.6)年。治療組37例，男25例，女12例；年齡28～59(45.3±14.1)歲；病程3～32(13.24±30.6)年。2組患者性別、年齡、病程比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。本研究獲得我院倫理委員會批準(zhǔn)并全過程跟蹤。

1.2 治療方法 對照組給予大黃蟄蟲丸治療，1丸/次，3次/d；治療組予以柔木丹顆粒(組成為黃芪、川芎、皂刺、漢防己、丹參、赤芍、鱉甲、枳殼、柴胡等)治療，由陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院制劑室制備，9 g/次，3次/d。所有符合抗病毒治療指征者予恩替卡韋分散片進(jìn)行抗病毒治療，0.5 mg/次，1次/d。2組均以3個月為1個療程，均進(jìn)行4個療程治療后觀察評定療效。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察中醫(yī)癥狀積分變化，舌、脈象不計入療效評價；觀察肝功能指標(biāo)(ALT、GGT、GLO、AST)、血常規(guī)、B超、血清肝纖維化指標(biāo)(HA、LN、Ⅳ-C、PCⅢ)變化，計算AST和Plt比率指數(shù)(APRI)，評價臨床療效。中醫(yī)證候積分和癥狀體征評分依據(jù)《肝積病(慢性乙型肝纖維化)中醫(yī)診療方案》中瘀血阻絡(luò)證制定，主癥為右脅部脹痛或刺痛，次癥為面色黧黑或晦暗、肢體乏力、食欲不振，每項(xiàng)依據(jù)癥狀嚴(yán)重程度分為無、輕、中、重4級，每級1分，無為0分，最高3分，得分越高表示患者癥狀越重。臨床療效參照2006年中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會肝病專業(yè)委員會通過的《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[3]相關(guān)療效標(biāo)準(zhǔn)評價。顯效：經(jīng)肝組織病理學(xué)檢查肝纖維化分期下降≥2期；肝纖維化血清學(xué)標(biāo)志物(Ⅳ-C、HA、PCⅢ及LN含量)2項(xiàng)以上測定值較治療前下降≥50%或恢復(fù)正常；血清肝功能指標(biāo)基本恢復(fù)正常,證候明顯改善。有效：肝纖維化血清學(xué)標(biāo)志物(Ⅳ-C、HA、PCⅢ及LN含量)有任何2項(xiàng)測定值較治療前下降≥25%；血清肝功能指標(biāo)改善和/或肝組織病理學(xué)檢查肝纖維化分期較治療前下降1期,證候改善。無效：未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)。有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 2組療效比較 2組療效比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組療效比較

注：①與對照組比較,2=0.67，P>0.05。

2.2 2組治療前后肝功能指標(biāo)及APRI比較 治療后2組ALT、GGT、AST及APRI均顯著改善(P均<0.05),且治療組APRI顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后肝功能及APRI指標(biāo)比較

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對照組比較,P<0.05。

2.3 2組治療前后血清肝纖維化指標(biāo)比較 治療后2組HA、LN、Ⅳ-C及PCⅢ水平均較治療前顯著下降(P均<0.05),且治療組HA水平顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

2.4 2組治療前后門靜脈與脾靜脈寬度比較 治療后2組門靜脈與脾靜脈寬度比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表4。

表3 2組治療前后血清肝纖維化指標(biāo)比較

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對照組比較,P<0.05。

2.5 2組治療前后中醫(yī)證候積分和癥狀體征評分比較 治療后2組中醫(yī)證候積分均顯著改善(P均<0.05)，且治療組右脅部疼痛評分、肢體乏力評分及癥狀總積分均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表5。

2.6 2組治療期間不良反應(yīng) 2組治療期間均未見明顯不良反應(yīng)。

表4 2組治療前后門靜脈與脾靜脈寬度比較

3 討 論

慢性乙型肝炎肝纖維化是由乙型肝炎病毒引起，其持續(xù)性感染可引起肝細(xì)胞炎性增生、腫大，產(chǎn)生過多的炎性滲出物，從而引起肝細(xì)胞外基質(zhì)增多。 該病是一個病理過程而不是一個獨(dú)立性的疾病，是肝病發(fā)展至肝硬化所必經(jīng)的階段，是肝硬化不可或缺的重要環(huán)節(jié)。目前，肝纖維化診斷和療效評價主要依賴于臨床評估、超聲圖像特征、血清肝纖維化指標(biāo)、APRI、肝臟穿刺活檢等[4]。肝臟穿刺活檢是肝纖維化診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但因其局限性和風(fēng)險性臨床應(yīng)用往往受限，目前仍多應(yīng)用血清肝纖維化指標(biāo)、B超、APRI以評價肝纖維化程度和療效。肝纖維化甚至早期肝硬化經(jīng)過有效治療是可以逆轉(zhuǎn)的[5]，治療肝纖維化的目標(biāo)就是抑制纖維化的進(jìn)一步發(fā)展，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)纖維化，延緩肝硬化及肝硬化失代償期[6]，因此及早進(jìn)行肝纖維化程度的判斷及對慢性肝病的治療具有至關(guān)重要的意義。

表5 2組治療前后中醫(yī)證候和癥狀總積分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對照組比較,P<0.05。

中醫(yī)學(xué)無“肝纖維化”之名，應(yīng)歸屬于“肝積”范疇。盛國光教授認(rèn)為乙型肝炎病毒作為一種雜氣致病，易由表入里， 由氣入血，易損肝及脾至腎，從而引起一系列的虛實(shí)夾雜的病理變化，邪侵正虛、 正邪交爭貫穿于慢性乙型肝炎的發(fā)病全過程[7]。楊小平教授認(rèn)為脾虛、氣虛是肝纖維化的基本病因， 脾虛失運(yùn)，氣虛無力推動血液運(yùn)行，以致水濕內(nèi)停，氣血瘀滯，最終導(dǎo)致痰瘀阻絡(luò)，是形成肝纖維化的基本病機(jī)[8]。尹常健教授認(rèn)為，“毒”“虛”“瘀”是慢性乙型肝炎肝纖維化的中醫(yī)病機(jī)特點(diǎn)，濕熱疫毒是肝纖維化始動和持續(xù)因素，正氣虛弱是內(nèi)因，瘀血阻滯是主要病理特征，毒虛瘀夾雜貫穿于本病始終[9]。楊菊[10]認(rèn)為臨癥中，或以清化瘀毒法，或以扶正清化法作為肝纖維化治療的主要治法。筆者認(rèn)為，乙型肝炎肝纖維化病因病機(jī)系濕熱邪氣侵蝕人體，困阻中焦脾胃肝膽，肝郁、 氣滯、 脾虛日久，久病入絡(luò)多瘀，最終表現(xiàn)為正虛血瘀的病理變化。

大黃蟄蟲丸具有活血破瘀、通經(jīng)消瘕的作用，用于瘀血內(nèi)停、腹部腫塊、肌膚甲錯、目眶黯黑、潮熱贏瘦等癥，目前也多用于乙肝肝纖維化治療。柔木丹顆粒具有軟堅(jiān)散結(jié)、益氣化瘀之功，更符合乙型肝炎肝纖維化“正虛血瘀”的病理特點(diǎn)，前期臨床研究[11-12]表明，其具有一定的抗肝纖維化作用。本研究結(jié)果顯示，柔木丹顆粒與大黃蟄蟲丸均有一定的抗肝纖維化作用，且療效相當(dāng)，但在改善癥狀(右脅部疼痛不適、肢體乏力、癥狀總積分)、APRI、HA指標(biāo)方面效果優(yōu)于大黃蟄蟲丸。但仍需擴(kuò)大樣本，研究其有效性及安全性，并進(jìn)一步明確其抗肝纖維化作用機(jī)制。

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Randomized controlled study on Roumudan granule in the treatment of hepatitis B liver fibrosis

XI Qi, LIU Baoxian, LIU Yazhu, SONG Chunrong, LI Jingtao, NAN Ran, CHANG Zhanjie

(The Affiliated Hospital of Shaanxi University of Chinese Medicine, Xianyang 712000, Shaanxi, China)

Objective It is to investigate the clinical curative effect of Roumudan granule in the treatment of hepatitis B liver fibrosis.Methods Sixty-seven patients with hepatitis B liver fibrosis were randomly divided into 2 groups, thirty-seven patients in the control group were treated with Daihuang Zhechong Pill, and thirty patients in the treatment group were treated with Roumudan granule, 3 months for a period of treatment, the total course for one year.The changes of liver biochemistry, serum liver fibrosis indexes, APRI and B-mode ultrasonic diagnostic equipment were observed in the two groups.Results After treatment, the total effective rate was 75.7% in the treatment group,and was 66.7% in the control group, the curative effects was similar in the two groups (P>0.05).After treatment, the liver function indeses, APRI,serum liver fibrosis indexes and symptom scores were significantly improved in the two groups(allP<0.5),and the improvement of the symptom score (the pain and discomfort score in the right part, physical weakness score, and total symptom score), APRI and HA in the treatment group were significantly better than those in the control group (allP>0.05).Conclusion The curative effects of Roumudan granule in the treatment of hepatitis B liver fibrosis is similar to Daihuang Zhechong Pill, and it is worthy of promotion.

Roumudan granule; hepatitis B liver fibrosis; Daihuang Zhechong Pill; AST and Plt ratio index

席奇，男,主治醫(yī)師，碩士，主要從事肝病的臨床與實(shí)驗(yàn)研究。

常占杰，E-mail:changzhanjie@163.com

陜西中醫(yī)藥大學(xué)青年基金項(xiàng)目(2015QN13)

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.36.001

R512.62； R657.31 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1008-8849(2016)36-3991-03

1008-8849(2016)36-3991-03

A [文章編號] 1008-8849(2016)36-3991-03

2016-03-30