徐海亮 馮喜英 王玉清 韓曉茹 關(guān)巍 久太

?

·綜述·

肺結(jié)核患者多種相關(guān)免疫細(xì)胞因子的研究進(jìn)展

徐海亮1馮喜英2王玉清3韓曉茹3關(guān)巍2久太2

肺結(jié)核； 細(xì)胞因子； 基因多態(tài)性

2016年全球結(jié)核病報(bào)告顯示，2015年全球約有1 040萬(wàn)新發(fā)病例，其中男性590萬(wàn)(56%)，女性350萬(wàn)(34%)，兒童100萬(wàn)(34%)。新發(fā)病例中有120萬(wàn)(11%)HIV患者。印度、印度尼西亞、中國(guó)、尼日利亞、巴基斯坦和南非這六個(gè)國(guó)家占了新發(fā)病例總數(shù)的60%。在2015年有140萬(wàn)人死于結(jié)核病，另外40萬(wàn)是TB/HIV雙重感染人群死亡。2015年全球估計(jì)有48萬(wàn)新發(fā)的耐多藥肺結(jié)核(multidrug-resistant TB, MDR-TB)病例和10萬(wàn)耐利福平結(jié)核病病例。因此，在肺結(jié)核的預(yù)防、控制和治療方面需要我們更進(jìn)一步的重視[1]。肺結(jié)核的發(fā)病與機(jī)體免疫系統(tǒng)有著緊密的聯(lián)系，近年來諸多研究發(fā)現(xiàn)，許多細(xì)胞因子參與了結(jié)核病的發(fā)生與發(fā)展。其中最主要的是由T輔助性1型和2型細(xì)胞(Th1、Th2)分泌的細(xì)胞因子，在結(jié)核病的免疫應(yīng)答及發(fā)病中起著很重要的調(diào)節(jié)作用。

一、白介素-2受體

膜白介素2受體(membrane interleukin-2receptor, mlL-2R)是由某些抗原刺激T淋巴細(xì)胞時(shí)在其表面產(chǎn)生的一種低親和性受體，參與多種信號(hào)通路的傳遞。當(dāng)結(jié)核分枝桿菌侵入機(jī)體后，刺激T淋巴細(xì)胞，使其表面的mlL-2R表達(dá)程度上升，并釋放入血成為血清可溶性白介素2受體(soluble interleukin-2receptor, slL-2R)，導(dǎo)致血清中的slL-2R 含量增高。其影響白介素2(interleukin -2, IL-2)的機(jī)制為mlL-2R進(jìn)入血清后導(dǎo)致其數(shù)目減少，間接使IL-2調(diào)節(jié)免疫效應(yīng)的功能減弱。另外，mlL-2R和slL-2R互相與IL-2競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合，使機(jī)體的自分泌減弱，降低IL-2的效應(yīng)細(xì)胞(NK細(xì)胞)的殺傷力，從而減弱機(jī)體的免疫應(yīng)答。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，健康對(duì)照組及通過抗結(jié)核治療后的患者血清中的slL-2R表達(dá)水平顯著低于未經(jīng)過抗結(jié)核治療的患者，然而在空洞組及無(wú)空洞組兩組間的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。由此可見，作為保護(hù)性因子之一的slL-2R可成為評(píng)估結(jié)核病病情變化及治療過程中的指標(biāo)。此外，IL-2作為區(qū)分潛伏期肺結(jié)核與活動(dòng)期肺結(jié)核的標(biāo)志物的研究結(jié)果也不完全一致。Santin等[2]對(duì)43例潛伏期肺結(jié)核、69例活動(dòng)期肺結(jié)核、28例未受感染的受試者及21例未分類的西班牙人群的研究顯示IL-2的定量在臨床實(shí)踐中不能用于區(qū)分潛伏期肺結(jié)核和活動(dòng)期肺結(jié)核。而Mamishi等[3]研究顯示IL-2可以用作區(qū)分潛伏期肺結(jié)核與活動(dòng)期肺結(jié)核的標(biāo)志物。因此，單一的細(xì)胞因子作為標(biāo)志物畢竟是有限的，進(jìn)一步優(yōu)化幾種細(xì)胞因子的組合來篩查潛伏期與活動(dòng)期肺結(jié)核，可以作為以后主要的研究方向。

二、白介素-6(IL-6)

IL-6是由CD4+細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生的一種細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)因子，具有多種生物學(xué)功能。它可通過激活B細(xì)胞、T細(xì)胞，使其增值、分化，從而使其參與機(jī)體早期的炎癥反應(yīng)。研究者通過對(duì)結(jié)核患者血清中的IL-6表達(dá)水平的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)IL-6在結(jié)核患者血清中的表達(dá)水平高于健康對(duì)照組，并且通過抗結(jié)核治療后，其表達(dá)水平明顯降低。Rook[4]研究顯示，IL-6的表達(dá)水平與結(jié)核病病情的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。然而國(guó)內(nèi)有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道IL-6在空洞、非空洞組，痰菌陰性、陽(yáng)性組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明IL-6在結(jié)核患者血清中的表達(dá)水平與其病情的輕重程度沒有明顯相關(guān)性。Zambuzi等[5]在對(duì)17例活動(dòng)期肺結(jié)核，14例潛伏期肺結(jié)核和16例未感染的為對(duì)照組的人血漿中的細(xì)胞因子進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，IL-6和sCD14的同時(shí)檢測(cè)能夠以83%的準(zhǔn)確度診斷活動(dòng)期結(jié)核病的感染。Milano等[6]對(duì)巴西南部人群191例肺結(jié)核患者及175例健康對(duì)照組進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，IL-6基因-174 G>C(rs1800795)位點(diǎn)的基因多態(tài)性可能對(duì)肺結(jié)核有保護(hù)作用。在一項(xiàng)Meta分析中對(duì)3 983例肺結(jié)核患者與3 996例健康對(duì)照組中的研究發(fā)現(xiàn)，IL-6基因-174 G>C多態(tài)性可能與降低亞洲人群肺結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)存在相關(guān)性。

三、白介素-8(IL-8)

IL-8是由血管內(nèi)皮細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的一種具有趨化性的炎癥因子，是趨化因子CXC家族(α亞族)的一員。它能誘導(dǎo)多種細(xì)胞(尤其以中性粒細(xì)胞為主)，并趨化它向發(fā)生炎癥的位置聚集，參與變態(tài)反應(yīng)性疾病。除此之外，其還在抗原呈遞及調(diào)節(jié)機(jī)體免疫平衡方面發(fā)揮重要作用，若其功能紊亂，可導(dǎo)致機(jī)體感染的加重。在對(duì)活動(dòng)期肺結(jié)核患者、潛伏期感染及健康對(duì)照組的研究中發(fā)現(xiàn)，IL-8的mRNA表達(dá)水平在活動(dòng)性結(jié)核患者組中明顯高于上述另外兩組。此外，有文獻(xiàn)報(bào)道在對(duì)不同性質(zhì)胸腔積液患者的IL-8進(jìn)行測(cè)定時(shí)發(fā)現(xiàn)，結(jié)核性胸腔積液中的IL-8的水平顯著高于惡性胸腔積液及漏出液。以上研究結(jié)果提示我們IL-8有可能作為一種診斷標(biāo)志物，以便我們可以更好的區(qū)分良、惡性胸腔積液及活動(dòng)期、潛伏期感染的結(jié)核患者。Chen等[7]通過對(duì)血清細(xì)胞因子的篩選發(fā)現(xiàn)IL-8與其它細(xì)胞因子的組合可以作為篩選潛伏期感染與活動(dòng)期肺結(jié)核的標(biāo)志物。關(guān)于IL-8基因位點(diǎn)多態(tài)性方面的國(guó)內(nèi)相關(guān)研究顯示IL-8基因-251T/A位點(diǎn)(rs4073)AA、TA基因型可能與肺結(jié)核發(fā)病的易感性相關(guān)。Ma等[8]對(duì)438例肺結(jié)核及536例健康對(duì)照組的IL-8基因位點(diǎn)(rs56090111, rs4073, rs2227543, and rs188973626)的研究顯示，上述4個(gè)位點(diǎn)的基因多態(tài)性與肺結(jié)核的易感并無(wú)相關(guān)性。

四、白介素-10(IL-10)

細(xì)胞因子IL-10是由多種造血細(xì)胞產(chǎn)生的，其主要作用是抑制巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞。IL-10是通過抑制促進(jìn)炎癥反應(yīng)的TNF-α、IL-8、IL-12、干擾素-γ(interferon-γ, IFN-γ)等多種細(xì)胞因子來對(duì)上述細(xì)胞進(jìn)行調(diào)節(jié)。有關(guān)研究顯示肺結(jié)核患者在抗結(jié)核治療2個(gè)月后血清中的IL-10較治療前有顯著的降低，且IL-10在治療后恢復(fù)到治療前的水平。國(guó)外學(xué)者研究顯示血清中IL-10的水平在潛伏期肺結(jié)核患者中要高于活動(dòng)期肺結(jié)核。目前對(duì)IL-10基因多態(tài)性研究最多的位點(diǎn)是IL-10基因-592，-819，-1 082等位點(diǎn)。在對(duì)國(guó)內(nèi)藏族人群的研究中發(fā)現(xiàn)IL-10基因-592 AA基因型與肺結(jié)核的易感存在相關(guān)性。Feng等[9]的研究顯示白介素-10-819 T/T 基因型在對(duì)抗肺結(jié)核中起到保護(hù)作用。Asgharzadeh等[10]在對(duì)伊朗、阿塞拜疆124例肺結(jié)核患者及200例健康對(duì)照者的研究中發(fā)現(xiàn)，白介素-10-1082G/A位點(diǎn)的基因多態(tài)性可能與結(jié)核的易感性有關(guān)。國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)西部及東部人群的研究中也得出了與之相一致的研究結(jié)果。

五、白介素-17(IL-17)

IL-17是一種前炎細(xì)胞因子，主要由CD4+T (Th17 細(xì)胞)、CD8+、 γδT 等多種細(xì)胞產(chǎn)生。它可通過誘導(dǎo)趨化因子和細(xì)胞因子，使中性粒細(xì)胞在對(duì)結(jié)核分枝桿菌早期防御方面發(fā)揮重要作用，從而造成感染部位炎癥反應(yīng)的加重。國(guó)內(nèi)有關(guān)研究顯示在對(duì)肺結(jié)核患者治療前后發(fā)現(xiàn)，初診的肺結(jié)核患者治療前IL-17 水平較高，通過有效治療后，炎癥反應(yīng)較治療前減弱，IL-17 水平下降明顯。Xu等[11]在對(duì)20例抗酸桿菌涂片陽(yáng)性的的肺結(jié)核患者及20例健康對(duì)照者的研究中發(fā)現(xiàn)痰涂陽(yáng)肺結(jié)核患者中的血漿IL-17水平升高，但經(jīng)過抗結(jié)核治療和痰涂陽(yáng)轉(zhuǎn)陰后血漿IL-17水平顯著降低。此外，IL-17水平與C-反應(yīng)蛋白和紅細(xì)胞的沉降率呈正相關(guān)。You等[12]對(duì)40例活動(dòng)期肺結(jié)核及40例非活動(dòng)期肺結(jié)核的韓國(guó)人群的研究顯示IL-17 與IFN-γ的聯(lián)合可能作為篩查活動(dòng)期肺結(jié)核的標(biāo)志物。在基因多態(tài)性方面，國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)在對(duì)南美洲巴西南部人群的研究中發(fā)現(xiàn)IL-17A基因-197 G>A (rs2275913)位點(diǎn)的多態(tài)性可能與肺結(jié)核存在相關(guān)性[6]。在對(duì)歐洲的人群研究中發(fā)現(xiàn)西班牙北部人群的IL-17A基因rs2275913位點(diǎn)的G等位基因和GG基因型可能增加肺結(jié)核發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，而克羅地亞人群的IL-17A基因rs2275913位點(diǎn)與IL-17F rs763780位點(diǎn)的多態(tài)性與肺結(jié)核不存在相關(guān)性。在對(duì)亞洲人群最近的研究中發(fā)現(xiàn)中國(guó)人群的IL-17A基因rs2275913位點(diǎn)的A等位基因和AA基因型以及IL-17F基因 rs763780位點(diǎn)的C等位基因和CC基因型可能增加肺結(jié)核發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)Meta分析中發(fā)現(xiàn)IL-17F基因 rs763780等位基因C和IL-17A基因 rs3748067等位基因C可能與亞洲人群肺結(jié)核的易感性相關(guān)，而IL-17A 基因rs2275913多態(tài)性與肺結(jié)核病不存在顯著的相關(guān)性。

六、白介素-18(IL-18)

IL-18是一種促炎癥因子，位于11號(hào)染色體上。人體感染結(jié)核分枝桿菌時(shí)，IL-18刺激T淋巴細(xì)胞使其增殖，從而產(chǎn)生了更多的Th1細(xì)胞因子(IFN-γ)，其對(duì)機(jī)體內(nèi)結(jié)核的免疫調(diào)節(jié)中起著重要作用。國(guó)內(nèi)有關(guān)研究顯示IL-18與IFN-γ同樣都與結(jié)核的病變程度有關(guān)。病變?cè)街?，其血清中的IL-18水平也越高。Zhou 等[13]研究發(fā)現(xiàn)IL-18 基因-137G/C多態(tài)性可能與中國(guó)漢族人群的肺結(jié)核的易感性有關(guān)。等位基因G可能是TB的易感基因，而等位基因C可能通過促進(jìn)更有力的蛋白質(zhì)表達(dá)在預(yù)防結(jié)核分枝桿菌的感染中起作用。此外，研究還發(fā)現(xiàn)IL-18 基因-607A/C位點(diǎn)的多態(tài)性可能與肺結(jié)核的易感性無(wú)關(guān)。韓敏等[14]在對(duì)94例結(jié)核患者及93例健康者，進(jìn)行IL-18基因的3個(gè)位點(diǎn)(+105A/C,-607A/C,-372C/G )的多態(tài)性研究中發(fā)現(xiàn)，IL-18基因多態(tài)性的這3個(gè)位點(diǎn)與結(jié)核病的易感無(wú)明顯的相關(guān)性。然而有Meta分析中顯示IL-18基因-607A/C位點(diǎn)的多態(tài)性與中國(guó)人群的肺結(jié)核的易感性顯著相關(guān)，而與伊朗、印度、韓國(guó)人群的肺結(jié)核的易感性不相關(guān)。此外IL-18基因-137G/C位點(diǎn)的多態(tài)性與肺結(jié)核的易感性不存在相關(guān)性。

七、干擾素-γ(IFN-γ)

IFN-γ是由Th1細(xì)胞分泌的一種保護(hù)性的具有免疫調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子，它在結(jié)核分枝桿菌感染的早期免疫反應(yīng)中即可被激活。其通過激活單核細(xì)胞，參與結(jié)核分枝桿菌感染時(shí)的肉芽腫形成，從而有助于感染的控制。同時(shí)它還能增強(qiáng)巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞的殺菌作用。國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道患者在被結(jié)核分枝桿菌感染后，IFN-γ水平會(huì)升高，然后在強(qiáng)化治療2個(gè)月后，患者血清中的IFN-γ水平較治療前有明顯的下降。Chowdhury 等[15]的研究也得出了相同的結(jié)果。提示IFN-γ隨著抗結(jié)核治療有效，結(jié)核分枝桿菌的數(shù)量減少，其表達(dá)水平也相應(yīng)降低。有研究顯示IFN-γ在結(jié)核患者血清中要高于健康對(duì)照組，且在痰菌陽(yáng)性組、高熱組中要明顯高于痰菌陰性組、非高熱組[14]。此外，空洞性、粟粒性結(jié)核組血清中的IFN-γ水平顯著高于一般的結(jié)核性胸膜炎、浸潤(rùn)性結(jié)核患者組。在基因多態(tài)性方面，有研究發(fā)現(xiàn)IFN-γ基因+ 874T/A(rs2430561)位點(diǎn)的多態(tài)性與伊朗人群的肺結(jié)核的易感性不存在相關(guān)性，但是T等位基因可能在抗肺結(jié)核中起到重要作用[10]。Leandro等[16]在對(duì)172例肺結(jié)核患者和179例健康對(duì)照組的巴西人群進(jìn)行研究中發(fā)現(xiàn)IFN-γ基因+874T/A可能與結(jié)核病的易感性不相關(guān)。在對(duì)土耳其人群的研究中也得到了跟上述相一致的研究結(jié)果。而Lee等[17]在對(duì)200例肺結(jié)核患者和202例健康為對(duì)照組的臺(tái)灣漢族人群進(jìn)行研究中發(fā)現(xiàn)IFN-γ基因的rs1861494，rs2069718和rs2430561可能與結(jié)核病的易感性有關(guān)。在一項(xiàng)Meta分析研究中發(fā)現(xiàn)IFN-γ基因+874T/A可能與結(jié)核病的易感性相關(guān)，且T等位基因可能降低亞洲人群感染肺結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)。

八、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)

單核細(xì)胞趨化蛋白-1( monocyte chemotactic protein 1, MCP-1)屬于趨化因子CC亞族的一員，在結(jié)核免疫中主要依靠的是它強(qiáng)大的趨化作用。當(dāng)結(jié)核分枝桿菌感染機(jī)體時(shí)，MCP-1通過聚集單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞到達(dá)感染的部位發(fā)揮重要的抗結(jié)核作用。有研究顯示MCP-1在肺結(jié)核患者血清中的水平明顯高于健康對(duì)照組，且痰涂陽(yáng)性組中的細(xì)胞因子高于痰涂陰性組。有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道當(dāng)外周血單個(gè)核細(xì)胞受到結(jié)核分枝桿菌特異性抗原肽刺激后，肺結(jié)核患者M(jìn)CP-1濃度的升高顯著高于健康對(duì)照組。楊青巖等[18]在對(duì)60例肺結(jié)核患者及60例健康者為對(duì)照組的青海藏族人群的研究中發(fā)現(xiàn)MCP-1 基因-2 518位點(diǎn)的GA 基因型可能與肺結(jié)核的易感性存在相關(guān)。張寶秋等[19]在對(duì)136例肺結(jié)核患者及152例健康者為對(duì)照組的北方漢族人群的研究中也發(fā)現(xiàn)MCP-1 基因-2518 位點(diǎn)的GG 基因型可能與肺結(jié)核的易感性有關(guān)。

九、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)

TNF-α是由活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的一種重要的免疫調(diào)節(jié)因子和前炎因子。結(jié)核桿菌侵入機(jī)體時(shí)，TNF-α促進(jìn)形成肉芽腫的，對(duì)保護(hù)機(jī)體起到重要作用。但其分泌過量時(shí)，會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，對(duì)肺組織產(chǎn)生破壞導(dǎo)致壞死、空洞形成。國(guó)內(nèi)相關(guān)研究結(jié)果表明結(jié)核患者血清中的TNF-α表達(dá)水平明顯高于健康對(duì)照組，抗結(jié)核有效的患者中TNF-α表達(dá)程度低于未進(jìn)行抗結(jié)核治療的患者。Mabunda等[20]對(duì)102例結(jié)核患者與456例健康為對(duì)照組的非洲桑比克人群的研究顯示，TNF-α基因-308A/G位點(diǎn)的多態(tài)性與肺結(jié)核的易感性存在相關(guān)。除此之外，Varahramd等[21]研究還發(fā)現(xiàn)TNF-α基因的-238A/G、-857C /T這兩個(gè)位點(diǎn)多態(tài)性與肺結(jié)核易感性有關(guān)。而國(guó)內(nèi)有關(guān)研究未發(fā)現(xiàn)TNF-α基因-238A/G 多態(tài)性與肺結(jié)核的易感存在相關(guān)性。

總之，機(jī)體免疫產(chǎn)生的細(xì)胞因子與結(jié)核的發(fā)生、發(fā)展有密切的關(guān)系，我們可以通過監(jiān)測(cè)機(jī)體血清中某些細(xì)胞因子的表達(dá)水平，更好的監(jiān)測(cè)抗結(jié)核治療的效果及機(jī)體對(duì)抗結(jié)核藥物的免疫反應(yīng)。當(dāng)然，細(xì)胞因子并不是單獨(dú)在機(jī)體起作用，而是多種細(xì)胞因子相互影響，聯(lián)合起到調(diào)節(jié)作用，是一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，有待于更深的研究。此外，結(jié)核相關(guān)易感基因多態(tài)性在不同種族、民族得到的結(jié)論也各有差異，需要更深入的進(jìn)行多地區(qū)、多民族之間肺結(jié)核相關(guān)基因多態(tài)性的研究，才能為結(jié)核病的分子生物學(xué)研究提供進(jìn)一步的線索。

1 楊春娥, 馮喜英, 久太. 結(jié)核病易感基因的研究現(xiàn)狀[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版), 2016, 9(2): 207-209.

2 SantinM, Morandeira-Rego F, Alcaide F, et al. Detection of interleukin-2 is not useful for distinguishing between latent and active tuberculosis in clinical practice: a prospective cohort study[J]. Clin Microbiol Infect, 2016, 22(12): 1007. e1-1007.e5.

3 Mamishi S, Pourakbari B, Shams H, et al. Improving T-cell assays for diagnosis of latent TB infection: Confirmation of the potential role of testing interleukin-2 release in iranian patients[J]. Allergol Immunopathol (Madr), 2016, 44(4): 314-321.

4 Rook GA. Endocrine and cytokine responses in humans with pulmonary tuberculosis[J]. Brain Behav Immun, 2007, 21(2): 171-179.

5 Zambuzi FA, Cardoso-Silva PM, Espindola MS, et al. Identification of promising plasma immune biomarkers to differentiate active pulmonary tuberculosis[J]. Cytokine, 2016, 88: 99-107.

6 Milano M, Moraes MO, Rodenbusch R, et al. Single nucleotide polymorphisms in IL17A and IL6 are associated with decreased risk for pulmonary tuberculosis in southern brazilian population[J]. PLoS One, 2016, 11(2): e0147814.

7 Chen T, Li Z, Yu L, et al. Profiling the human immune response to Mycobacterium tuberculosis by human cytokine array. Tuberculosis (Edinb) [J]. 2016, 97: 108-117.

8 Ma Y, Liu YH, Zhang ZG, et al. Interleukin 8 gene polymorphisms are not associated with tuberculosis susceptibility in the Chinese Population[J]. Biomed Environ Sci, 2016, 29(2): 158-161.

9 Feng FM, Liu XX, Sun YH, et al. Independent and joint effects of the IL-6 and IL-10 gene polymorphisms in pulmonary tuberculosis among the Chinese Han population[J]. Genet Mol Res, 2014, 13(3): 7766-7772.

10 Asgharzadeh M, Ghorghanlu S, Rashedi J, et al. Association of promoter polymorphisms of interleukin-10 and interferon-gamma genes with tuberculosis in Azeri Population of Iran[J]. Iran J Allergy Asthma Immunol, 2016, 15(3): 67-173.

11 Xu L, Cui G, Jia H, et al. Decreased IL-17 during treatment of sputum smear-positive pulmonary tuberculosis due to increased regulatory T cells and IL-10[J]. J Transl Med, 2016, 14(1): 179.

12 You E, Kim MH, Lee WI, et al. Evaluation of IL-2, IL-10, IL-17 and IP-10 as potent discriminative markers for active tuberculosis among pulmonary tuberculosis suspects[J]. Tuberculosis (Edinb), 2016, 99: 100-108.

13 Zhou C, Ouyang N, Li QH, et al. The-137G/C single nucleotide polymorphism in IL-18 gene promoter contributes to tuberculosis susceptibility in Chinese Han population[J]. Infect Genet Evol, 2015, 36: 376-380.

14 韓敏, 樂軍, 練媛媛, 等. 白介素18 基因多態(tài)性與結(jié)核病易感性的相關(guān)性研究[J]. 中華醫(yī)院感染性雜志, 2009, 19(18): 2390-2393.

15 Chowdhury IH, Ahmed AM, Choudhuri S, et al. Alteration of serum inflammatory cytokines in active pulmonary tuberculosis following anti-tuberculosis drug therapy[J]. Mol Immunol, 2014, 62(1): 159-168.

16 Leandro AC, Rocha MA, Lamoglia-Souza A, et al. No association of IFNG+874T/A SNP and NOS2A-954G/C SNP variants with nitric oxide radical serum levels or susceptibility to tuberculosis in a Brazilian population subset[J]. Biomed Res Int, 2013(9): 901740.

17 Lee SW, Chuang TY, Huang HH, et al. Interferon gamma polymorphisms associated with susceptibility to tuberculosis in a Han Taiwanese population[J]. J Microbiol Immunol Infect, 2015, 49(5): 783-787.

18 楊青巖, 楊發(fā)滿, 李軍, 等. 單核細(xì)胞趨化蛋白-1基因多態(tài)性與青海藏族肺結(jié)核易感性的關(guān)系[J]. 中國(guó)老年學(xué)雜志, 2014, 34(17)：4830-4832.

19 張寶秋, 王雪玉, 楊磊, 等. 肺結(jié)核患者單核細(xì)胞趨化因子蛋白-1基因多態(tài)性的檢測(cè)[J/CD]. 中華臨床醫(yī)師雜志(電子版), 2013, 7(17)：7705-7708.

20 Mabunda N, Alvarado-Arnez LE, Vubil A, et al. Gene polymorphisms in patients with pulmonary tuberculosis from Mozambique[J]. Mol Biol Rep, 2015, 42(1): 71-76.

21 Varahram M, Farnia P, Nasiri MJ, et al. Association of mycobacterium tuberculosis lineages with IFN-γ and TNF-αGene polymorphisms among pulmonary tuberculosis patient[J]. Mediterr J Hematol Infect Dis, 2014, 6(1): e2014015.

(本文編輯：王亞南)

徐海亮，馮喜英，王玉清，等. 肺結(jié)核患者多種相關(guān)免疫細(xì)胞因子的研究進(jìn)展[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版)， 2017， 10(2)： 220-222.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.02.028

青海省科學(xué)技術(shù)廳(應(yīng)用)基礎(chǔ)研究 計(jì)劃項(xiàng)目(2014-ZJ-744)

810001 西寧，青海大學(xué)1810001 西寧，青海大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸科2810001 西寧，青海省第四人民醫(yī)院3

馮喜英， Email: xiying.feng@aliyun.com

R562

A

2016-10-11)