曾文新 劉均艷 馮 江 陳華忠

·病例報告·

鹽酸特比萘芬致皮疹伴肝損害一例

曾文新 劉均艷 馮 江 陳華忠

鹽酸特比萘芬是一種廣譜抗真菌藥物，對皮膚癬菌、隱球菌和霉菌等多種真菌起抑菌與殺菌的雙重作用。1996年首先在美國上市用于治療皮膚癬菌感染。鹽酸特比萘芬治療淺部真菌病療程短、療效高、不良反應(yīng)少［1］。目前鹽酸特比萘芬已成為我國抗真菌一線用藥。國外關(guān)于鹽酸特比萘芬的不良反應(yīng)報道主要有胃腸道反應(yīng)和皮膚不良反應(yīng)兩種，但隨著其臨床應(yīng)用日益廣泛，發(fā)生不良反應(yīng)的報道也逐漸增多［2］。作者觀察到1例因服用鹽酸特比萘芬致皮疹伴肝損害的患者，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

患者女性，44 歲，因乏力、納差伴尿黃、眼黃5d，于2016年9月6日入院。入院前20d，因雙掌皸裂、瘙癢、脫皮，診斷為手癬，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予口服鹽酸特比萘芬片（山東齊魯制藥廠）0.25g，l次/d治療。服藥15d后，出現(xiàn)乏力、納差伴尿黃、眼黃，軀干四肢出現(xiàn)淡紅色斑丘疹，伴瘙癢，無發(fā)熱，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，停用特比萘芬治療，但癥狀未見好轉(zhuǎn)。既往身體健康，無肝炎患者接觸史及肝病史，無血制品輸注史，無藥物過敏史，無煙、酒嗜好。體格檢查：皮膚、鞏膜重度黃染，軀干四肢有淡紅色斑丘疹，部分融合成片，淺表淋巴結(jié)無腫大，無肝掌及蜘蛛痣，心肺聽診無異常，腹平軟，肝、脾肋下未及。肝功能：總膽紅素（TBil）119.7μmol/L，直接膽紅素（DBIL）100.6 μmol/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）983 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）398 U/L，堿性磷酸酶（ALP）302 U/L，谷氨酸轉(zhuǎn)移酶（γ-GT）506 U/L。HBsAb（+），HBeAb （+），HBcAb （+），甲、丙、丁、戊型肝炎病毒血清學(xué)檢查均陰性。抗核抗體、肝抗原譜、甲狀腺功能、銅蘭蛋白均正常。凝血酶原時間13.4s，WBC4.8×109/L，嗜酸性細(xì)胞絕對值0.47×109/ L，血清IgE水平107.8IU/ML。B超檢查示肝回聲細(xì)密，肝囊腫。MRI平掃加彌散成像示肝病表現(xiàn)；肝臟多發(fā)小囊腫；膽囊炎。診斷考慮藥物性肝損害（特比萘芬所致）。入院后請皮膚科會診，考慮藥疹，予非索非那定片治療。并予復(fù)方甘草酸苷、腺苷蛋氨酸、還原性谷胱甘肽、前列地爾等護(hù)肝、退黃治療。7d后復(fù)查TBil 189μmol/L，DBIL 148μmol/ L，ALT 191U/L，AST 141U/L，γ-GT 809U/L，ALP 485U/L?？紤]藥物性肝損害，膽汁淤積，加用甲潑尼龍治療，肝功能逐漸好轉(zhuǎn)。入院治療10d后皮疹減退消失，瘙癢好轉(zhuǎn)。30d后復(fù)查肝功能：TBil47.0μmol/L，DBIL 33.4μmol/L，ALT 129U/L，AST 58U/L，γ-GT 661U/L，ALP 262U/L。病情好轉(zhuǎn)出院。

2 討論

鹽酸特比萘芬為丙烯胺類藥物，對皮膚、發(fā)和甲的致病性真菌均有廣泛的抗真菌活性。特比萘芬通過抑制真菌細(xì)胞膜上的角鯊烯環(huán)氧化酶發(fā)揮作用，干擾真菌固醇生物合成的早期步驟，由此引起麥角固醇的缺乏及角鯊烯在細(xì)胞內(nèi)的積聚，從而導(dǎo)致真菌細(xì)胞的死亡。特比萘芬不良反應(yīng)常見的是胃腸道癥狀（脹滿感、食欲降低、惡心、腹痛、腹瀉），頭痛，輕微的皮膚反應(yīng)（皮疹、蕁麻疹），關(guān)節(jié)痛，肌痛。罕見：肝膽功能障礙（膽汁淤積型）。據(jù)報道皮膚反應(yīng)占2.3%，包括皮疹、瘙癢、蕁麻疹和濕疹［3］。嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)非常罕見，如多形紅斑、環(huán)形紅斑、固定藥疹、中毒性表皮壞死松解癥、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病、膿皰型銀屑病樣皮疹等。本例患者口服鹽酸特比萘芬后，軀干四肢出現(xiàn)淡紅色斑丘疹，考慮藥疹，經(jīng)抗變態(tài)反應(yīng)治療后皮疹消退。特比萘芬致肝損害的發(fā)生率較低，Garcia Rodriguez LA［4］報道，特比萘芬致肝損害的發(fā)生率為2.5/10萬。其臨床特點(diǎn)以膽汁淤積為常見，并可有不同程度的肝細(xì)胞損傷，個別嚴(yán)重肝衰竭，肝損傷多出現(xiàn)在用藥后4～6周內(nèi)，停藥后的恢復(fù)期較長［5］。特比蔡芬導(dǎo)致肝損傷的機(jī)制尚未清楚，可能源于藥物的直接毒性，也可能是通過獨(dú)特的免疫學(xué)和代謝機(jī)制導(dǎo)致機(jī)體特發(fā)性反應(yīng)。本例患者在服用鹽酸特比萘芬常規(guī)劑量15d后，同時出現(xiàn)藥疹伴膽汁淤積型肝炎的不良反應(yīng)，加用激素治療后好轉(zhuǎn)?？诜乇容练覒?yīng)注意可能引發(fā)的肝損害，用藥前應(yīng)明確適應(yīng)證，口服特比萘芬主要用于局部治療無效的患者，同時應(yīng)加強(qiáng)臨床癥狀和肝功能監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)異常及早終止治療。

［1］ 王培光,張學(xué)軍. 特比萘芬的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展.國外醫(yī)學(xué)皮膚性病學(xué)分冊,2002,28(5): 271-273.

［2］ 蕭月興,何鳳霞,陳莎. 鹽酸特比萘芬的臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)研究進(jìn)展. 中國現(xiàn)代醫(yī)生2011,49(32): 27-28.

［3］ Aditya K,Gup T,Neil HS. Terbinafine: An update. J Am Acad Dermatol, 1997,37(6): 979-988.

［4］ Garcia Rodriguez LA,Duque A,Castellsague J,et al. A cohort study on the risk of acute liver injury among users of ketoconazole and other antifungal drugs. Br J Clin Pharmacol,1999,48(6): 847-852.

［5］ 劉龍,景寶潔,吳璐. 特比萘芬引致的肝損害及防治.藥物不良反應(yīng)雜志,2008,10(4): 271-273.

317000 浙江省臺州醫(yī)院