廖艷 李光勤

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缺血性腦卒中溶栓后出血性轉(zhuǎn)化的研究進(jìn)展

廖艷 李光勤

組織型纖溶酶原激活劑(tissue-type plasminogen activator，t-PA)溶栓治療是急性缺血性腦卒中最有效的治療方法。但t-PA溶栓治療會(huì)顯著增加出血性轉(zhuǎn)化(hemorrhagic transformation,HT)的發(fā)生率，嚴(yán)重的出血性轉(zhuǎn)化可導(dǎo)致病情急劇惡化，甚至死亡。美國(guó)國(guó)立神經(jīng)疾病與卒中研究所在2004年的一項(xiàng)研究表明，腦梗死后3h內(nèi)應(yīng)用尿激酶(urokinase,UK)或t-PA治療后的癥狀性出血性轉(zhuǎn)化的發(fā)生率為11%[1]。急性腦卒中后自發(fā)出血性轉(zhuǎn)化的發(fā)生率為10%～43%，應(yīng)用t-PA或鏈激酶溶栓后出血性轉(zhuǎn)化率提高2～3倍[2-4]。因此，了解溶栓后出血性轉(zhuǎn)化相關(guān)因素對(duì)于臨床治療和預(yù)后判斷很重要。

1 出血性轉(zhuǎn)化分型

根據(jù)溶栓后影像學(xué)表現(xiàn)HT可分為出血性腦梗死(hemorrhagic infarct,HI)和腦實(shí)質(zhì)血腫(parenchymal hematoma,PH)二類(lèi)，包括4個(gè)亞型:(1)HI10圍繞梗死灶邊沿的小出血點(diǎn)；(2)HI20梗死灶內(nèi)出血點(diǎn)融合，但沒(méi)有占位效應(yīng)；(3)PH10血腫體積<30%的梗死灶，僅有輕度占位效應(yīng)；(4)PH20致密血腫體積>30%的梗死區(qū)，有明顯占位效應(yīng),或在梗死灶以外任何部位有出血性損傷[5-6]。在大隊(duì)列急性缺血性腦卒中研究觀(guān)察中HI的發(fā)生率高于PH[7]。

2 出血性轉(zhuǎn)化發(fā)生機(jī)制

溶栓治療后出血轉(zhuǎn)化的機(jī)制與閉塞血管再通后高灌注、側(cè)支循環(huán)開(kāi)放及嚴(yán)重腦梗死造成血管壁的缺血性損傷等因素有關(guān)。血管損害與神經(jīng)血管單位內(nèi)的基質(zhì)蛋白水解有一定的關(guān)系，研究表明基質(zhì)金屬蛋白酶9(Matrix metalloproteinase, MMP-9)在腦缺血再灌注后表達(dá)過(guò)度，最新研究表明中性粒細(xì)胞在MMP-9發(fā)生的細(xì)胞過(guò)程及缺血性組織損傷起主要作用[8]。研究發(fā)現(xiàn),t-PA可以誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞MMP的表達(dá),導(dǎo)致出血并發(fā)癥的發(fā)生。臨床證據(jù)證實(shí)MMP-9在缺血性腦卒中溶栓過(guò)程中的有害作用，運(yùn)用t-PA治療，除了溶解血塊的作用，新的研究表明t-PA也是胞外蛋白酶和腦信號(hào)分子，通過(guò)與NMDA型谷氨酸鹽受體相互作用，t-PA激活MMP，可降解細(xì)胞外基質(zhì)的完整性和增加神經(jīng)血管細(xì)胞死亡的風(fēng)險(xiǎn)，使血腦屏障滲漏，水腫和出血[9-10]。

3 相關(guān)危險(xiǎn)因素

3.1 臨床相關(guān)因素

3.1.1 腦卒中嚴(yán)重程度及發(fā)生部位

腦梗死的面積與HT發(fā)生率密切相關(guān)，且大面積腦梗死時(shí)HT發(fā)生率顯著增高[11-13]。在大面積腦梗死時(shí)常伴周?chē)X組織水腫，壓迫周?chē)埽鼙陂L(zhǎng)時(shí)間缺血、缺氧，水腫消退后引起HT的發(fā)生。HT常發(fā)生在灰質(zhì)，特別是供血豐富的大腦皮層，常導(dǎo)致大面積腦水腫；相反，由終末段血管閉塞引起的白質(zhì)梗死，發(fā)生HT少見(jiàn)。

3.1.2 收縮壓

既往研究表明，血壓不是溶栓后HT的危險(xiǎn)因素。最新研究表明，收縮壓變異是缺血性腦卒中早期溶栓后出現(xiàn)嚴(yán)重HT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]?？赡苁禽^高的血壓變異引起腦灌注不足，導(dǎo)致血腦屏障通透性損傷及破壞[15-16]。

3.1.3 溶栓時(shí)間及溶栓劑劑量

t-PA本身可使纖溶活性增強(qiáng)，使血管內(nèi)皮損傷，增加出血風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn),溶栓組腦實(shí)質(zhì)出血、癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率比安慰劑組高, t-PA與腦實(shí)質(zhì)出血時(shí)間、t-PA與癥狀性顱內(nèi)出血顯著相關(guān)且延遲溶栓更易誘發(fā)HT的發(fā)生[17]。研究指出t-PA在不同的時(shí)間點(diǎn)應(yīng)用對(duì)血腦屏障通透性方面可以不同程度地影響HT發(fā)生，可能是血腦屏障缺血后導(dǎo)致t-PA可能更容易到達(dá)，使血腦屏障滲透性更高，導(dǎo)致HT更容易發(fā)生[18]。溶栓藥物的用量也會(huì)影響到HT的發(fā)生。早期研究顯示rt-PA應(yīng)用劑量超過(guò)0.9 mg的患者癥狀性HT的發(fā)生率要高于此劑量以下的患者[19]。

3.1.4 糖尿病及高血糖

一項(xiàng) t-PA 靜脈溶栓治療急性腦梗死研究顯示當(dāng)血糖>8.4 mmol/L 時(shí)溶栓后的出血比例顯著增高。當(dāng)血糖>11.1 mmol/L 時(shí)癥狀性腦出血風(fēng)險(xiǎn)達(dá) 25%[20]，可能原因?yàn)楦哐菗p傷微血管，使紅細(xì)胞及體液外漏[21]。最新研究表明，高血糖顯著增加腦卒中后MMP-3活性，加劇HT發(fā)生，運(yùn)用MMP-3抑制劑顯著減少了HT發(fā)生，同時(shí)可改善功能預(yù)后[22]。

3.2 生化指標(biāo)

3.2.1 球蛋白水平

既往研究表明，在動(dòng)脈溶栓患者中高水平球蛋白是HT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?？赡艿臋C(jī)制與肝臟急性期產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子(IL-1，IL-6，TNF-α)，MMP-9和由肝臟中合成陽(yáng)性急性期反應(yīng)物有關(guān)[23]。

3.2.2 C-反應(yīng)蛋白

既往研究顯示，大腦中動(dòng)脈供血區(qū)發(fā)生的缺血性腦卒中患者接受t-PA溶栓治療發(fā)生HT的患者中內(nèi)源性C-反應(yīng)蛋白在t-PA 1 h后達(dá)到峰值,2 h時(shí)仍處于C-反應(yīng)蛋白峰值的患者更容易發(fā)生梗死后腦實(shí)質(zhì)出血和更高的病死率[24]。

3.2.3 血清鐵超載

研究表明，腦梗死患者接受t-PA靜脈溶栓后溶栓前血清鐵蛋白>79 g/L,鐵超載可引起出血性轉(zhuǎn)化?？赡艿臋C(jī)制是游離鐵具有細(xì)胞毒性作用，并可產(chǎn)生代表活性氧的羥基和烷氧基，引起或加重機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)[25]。

3.2.4 細(xì)胞纖維連接蛋白

血管纖維連接蛋白(fibronectin，F(xiàn)n)幾乎分布于血管內(nèi)皮細(xì)胞，F(xiàn)n 水平高低更準(zhǔn)確反映微血管損傷的程度。研究表明，出血性轉(zhuǎn)化者行t-PA治療前血液Fn水平顯著高于沒(méi)有發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化者，且出血越嚴(yán)重，F(xiàn)n水平越高[26]。

3.2.5 血漿中PAI-1 和TAFI水平

研究表明，血漿中纖溶酶原激活物抑制因子( plasminogen activator inhibitor，PAI)、凝血酶激活的纖溶抑制物( thrombin activatable fibrinolysis inhibitor，TAFI) 水平的變化對(duì)纖溶系統(tǒng)的平衡及出血性轉(zhuǎn)化起重要作用[27-29]。如溶栓前及溶栓后的PAI、TAFI表達(dá)水平低均可增加溶栓后出血性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)[30]。

3.3 影像學(xué)指標(biāo)

在CT掃描上大腦中動(dòng)脈高密度征是溶栓后HT發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[31]。通過(guò)單因素及多因素分析證實(shí)溶栓前早期CT有缺血改變是溶栓后HT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[21]?？赡茉?yàn)轭^顱CT有早期缺血改變反映了腦組織缺血的嚴(yán)重性，造成血管壁完整性破壞、通透性增加，從而導(dǎo)致血栓溶解后的出血。MRI在FLAIR成像腦溝高信號(hào)提示與HT相關(guān)[32]。“毛刷征”是指?jìng)?cè)腦室旁大量(>10 條)擴(kuò)張的深部髓質(zhì)靜脈(deep medullary vein,DMV)在 SWI 最大密度投影圖中呈現(xiàn)一列由齊整的線(xiàn)條狀信號(hào)缺失組成的毛刷狀結(jié)構(gòu)[33]。研究表明，急性腦梗死溶栓后MRI毛刷征陽(yáng)性的患者HT發(fā)生率高[34]。

4 展 望

了解溶栓治療缺血性腦卒中后HT的相關(guān)機(jī)制及危險(xiǎn)因素有助于臨床對(duì)于缺血性腦卒中的治療。近年來(lái)包括抑制tPA的活性及改善血腦屏障和新型溶栓劑的研究均可以為未來(lái)缺血性腦卒中溶栓提供更好的治療措施。外源轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(GF-β1)保護(hù)基底膜的完整性，從而減小酶原激活劑誘導(dǎo)的血腦屏障破壞和HT。有研究表明，TWS119降低激活劑誘導(dǎo)的HT和減少血腦屏障破壞，可能是通過(guò)Wnt信號(hào)/β連環(huán)蛋白信號(hào)傳導(dǎo)途徑的活化。這項(xiàng)研究提供了一個(gè)潛在的治療策略，可以防止缺血性腦卒中溶栓后HT[35]。既往研究發(fā)現(xiàn)局部腦缺血后運(yùn)用二十二碳六烯酸(DHA)治療是一個(gè)潛在的神經(jīng)保護(hù)，可能是由于增加血腦屏障的完整性和抑制細(xì)胞間粘附分子-1表達(dá)，運(yùn)用DHA組合治療可以增加溶栓的安全性和有效性[36]。研究表明，新型溶栓劑SMTP-7抑制MMP-9的活化，減少基底膜受損及血腦屏障的損害，同時(shí)降低神經(jīng)功能缺損程度及病死率[37]。上述研究均為今后HT的防治提供了希望。

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(2016-07-07收稿)

400000 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院[廖艷 李光勤(通信作者)]

R743.3

A

1007-0478(2017)02-0156-03

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.02.022