鄭能慆，牟艷春，陳傳信

高壓氧聯(lián)合α-硫辛酸治療糖尿病自主神經(jīng)病的療效觀察

鄭能慆，牟艷春，陳傳信

糖尿病自主神經(jīng)病；高壓氧；α-硫辛酸；自主神經(jīng)癥狀量表；交感神經(jīng)皮膚反應

糖尿病自主神經(jīng)?。╠iabetic autonomic neuropathy，DAN）是以自主神經(jīng)病變?yōu)槭装l(fā)癥狀的糖尿病周圍神經(jīng)病，一般隱襲起病，緩慢發(fā)展，表現(xiàn)有排汗異常、胃腸道癥狀、性功能減退、排尿困難、直立性低血壓以及靜息時心動過速等。由于小纖維受累，發(fā)生心絞痛或心肌梗死時可無心前區(qū)疼痛的表現(xiàn)，發(fā)生嚴重心律失常時猝死的風險增加［1-3］。目前的治療原則主要是控制血糖和糖化血紅蛋白水平、抗氧化應激、改善代謝紊亂、改善微循環(huán)、神經(jīng)營養(yǎng)修復和對癥治療［1-5］。該研究采用高壓氧聯(lián)合α-硫辛酸治療糖尿病自主神經(jīng)病，同時采用自主神經(jīng)癥狀量表（autonomic symptom profile，ASP）［6］和交感神經(jīng)皮膚反應（sympathetic skin response，SSR）［7］來評估療效。

1 資料與方法

1．1 一般資料入選標準［1］：（1）符合1999年WHO修訂的糖尿病診斷標準［8］；（2）存在周圍神經(jīng)病變的臨床表現(xiàn)（如肢體感覺障礙、腱反射減退或消失、肌無力等）和（或）電生理的證據(jù)；（3）自主神經(jīng)病變?yōu)槭装l(fā)癥狀，表現(xiàn)為排汗異常、胃腸道癥狀、性功能減退、排尿困難、直立性低血壓、反射性暈厥、瞳孔運動障礙、血管舒縮功能障礙以及靜息時心動過速等；（4）排除導致周圍神經(jīng)病變的其他原因；（5）簽署知情同意書，同意配合治療。排除標準：（1）治療前服用維生素C、維生素E、還原型谷胱甘肽等抗氧化藥；（2）存在高壓氧治療禁忌證，如未經(jīng)處理的氣胸，縱隔氣腫、活動性內(nèi)出血及出血性疾病、結(jié)核性空洞形成并咯血，有氧中毒史者、未經(jīng)治療的惡性腫瘤、重癥上呼吸道感染、肺炎、肺氣腫、肺大泡、支氣管擴張癥、重度鼻竇炎、Ⅲ°房室傳導阻滯、腦血管瘤、畸形、視網(wǎng)膜脫離、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、心動過緩（＜50次／min）、化膿性中耳炎、咽鼓管阻塞、血壓過高者 （＞160／97．5 mmHg，1 mmHg= 0．133 kPa）、不明原因的高熱、月經(jīng)期及妊娠頭6個月、精神病未控制者、心臟瓣膜置換術后、胸部手術、多發(fā)性肋骨骨折及開放性胸壁、胸腔創(chuàng)傷等。選取2010年1月—2015年1月筆者所在醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和內(nèi)分泌科收治且符合上述標準的DAN患者168例進行研究。

1．2 治療方法（1）常規(guī)基礎治療?？刂蒲?、血脂、血壓、改善微循環(huán)等藥物治療，將空腹血糖控制在4．4～7．0 mmol／L，餐后2 h血糖控制在4．4～10．0 mmol／L范圍內(nèi)，血脂、血壓控制在正?；蚪咏Ｋ健＃?）HBO治療。采用上海產(chǎn)GY3200型大型高壓氧艙，勻速加壓約20 min至壓力為0．22 MPa（2．2 ATA），穩(wěn)壓后面罩吸純氧60 min，中間間歇10 min吸艙內(nèi)空氣，勻速減壓約30 min至常壓出艙，1次/d，10 d為1個療程，每個療程間歇3～5 d，共治療3個療程。（3）α-硫辛酸治療：給予生理鹽水250 ml+α-硫辛酸（國藥準字H20066706）0．6 g，配好及輸注的液體（不超過1 h）用鋁箔紙包裹避光，輸液用避光輸液器，靜脈滴注時間25～35min，10 d為1個療程，療程間隔3～4 d，共治療3個療程。

1．3 試驗分組方法所有患者均予以常規(guī)基礎治療，另外按照2×2析因設計的分組要求，將患者隨機分為A組（加用HBO治療）、B組（加用α-硫辛酸治療）、C組（聯(lián)合使用HBO和α-硫辛酸治療）以及D組（未加用HBO或α-硫辛酸治療），共4個觀察組。

1．4 觀察和評價指標入組患者均于治療前和治療3個療程后（治療后）進行自主神經(jīng)癥狀量表［6］的問卷調(diào)查，同時檢測交感神經(jīng)皮膚反應并記錄。

1．4．1 ASP問卷調(diào)查方法［6］采用Suarez建立的自主神經(jīng)癥狀量表（ASP）［6］，由受檢者填涂量表，無法獨立完成時，由實驗實施者提問填寫，實驗實施者統(tǒng)計分值。病例組和對照組均予以問卷調(diào)查。

1．4．2 交感神經(jīng)皮膚反應（SSR）檢測方法［7］（1）受檢者進行交感神經(jīng)皮膚反應 （SSR）檢查前24～ 48 h停用可能影響自主神經(jīng)功能的藥物（48 h內(nèi)停用選擇性5-HT再攝取抑制藥、三環(huán)類抗抑郁藥物、α受體激動藥、β受體激動藥；24 h內(nèi)停用α受體、β受體阻滯藥，M受體和N受體激動藥和阻滯藥，膽堿酯酶抑制藥）。進食2 h以上檢查，檢查前4 h內(nèi)禁止飲用咖啡、濃茶、禁止吸煙，禁止劇烈運動。（2）交感神經(jīng)皮膚反應（SSR）檢測步驟：檢查在肌電圖室內(nèi)進行，室溫控制于22．0～24．0℃，環(huán)境安靜，光線稍暗。清醒，放松，皮膚溫度控制在32．0～36．0℃（測量儀器：KFT61皮膚測溫儀，樂清市康復醫(yī)療設備廠產(chǎn)），皮膚溫度低時熱水袋加溫并保暖。在肌電圖機（日本光電MEB-9200K）上檢查，采用電刺激法，設置刺激時程0．2 ms，帶通0．1～100 Hz，分析時間10 s，靈敏度0．5～5．0 mV／cm（讀數(shù)時靈敏度設在0．5 mV／cm），受檢者仰臥位，四肢手足掌心掌背酒精脫脂，必要時細砂紙摩擦降低局部皮膚電阻，盤狀電極（肌電圖機配套配備）置導電糊，掌心置記錄電極，相對應掌背置參考電極，與皮膚緊密相貼，膠布固定，地線置于刺激點近心端10 cm，調(diào)整刺激電流至20 mA，分別刺激左腕部正中神經(jīng)、左踝部脛后神經(jīng)，每部位刺激兩次，相隔約1 min。如無波形出現(xiàn)，至少間隔約1 min，逐加大電流至30、40 mA刺激，如仍無波形，記錄為波形缺失。記錄圖形自動保存，選擇波形起始明確、波幅高者計算起始潛伏期（從刺激至波形起始的時間）、波幅（峰-谷值）、面積（以基線為準線，與波形所圍成的曲線內(nèi)面積）。

1．4．3 DAN程度和療效評價 ASP≤22分為正常，＞22分為異常。SSR所測量圖形中，波形的潛伏期超過x±2s或波幅低于x±2s或波形缺失者為異常，其他為正常。

1．5 統(tǒng)計學方法采用SPSS 13．10統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析，采用析因設計方差分析進行分析兩種治療方法的單獨效應、主效應（即聯(lián)合效應），P＜0．05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

各組治療后的ASP值和SSR異常率較治療前降低，見表1。統(tǒng)計學分析結(jié)果見表2，提示高壓氧治療單獨效應、α-硫辛酸治療單獨效應和聯(lián)合效應均存在統(tǒng)計學顯著性差異（P＞0．05）。

3 討論

DAN發(fā)病一個最重要的環(huán)節(jié)是高血糖導致一系列細胞功能失調(diào)，包括血管內(nèi)皮細胞和神經(jīng)元的損傷［9］。糖尿病患者長期處于高血糖狀態(tài)，擾亂了機體組織細胞正常的代謝，過量的葡萄糖經(jīng)醛糖還原酶轉(zhuǎn)變?yōu)樯嚼娲肌⒐?，山梨醇和果糖使細胞?nèi)滲透壓升高，引起神經(jīng)細胞腫脹、變性，導致神經(jīng)脫髓鞘樣病變；高血糖還可導致周圍神經(jīng)營養(yǎng)障礙；糖尿病微血管病變可致使神經(jīng)內(nèi)皮血管阻力升高，局部血流下降，神經(jīng)軸突變性，影響神經(jīng)傳導系統(tǒng)［10］。

表 1 各組治療前后的ASP值和SSR異常率比較

表 2 單獨采用高壓氧治療或α-硫辛酸治療和二者聯(lián)合效應

α-硫辛酸抑制了TNF-α、IL-6、hs-CRP等炎性因子的產(chǎn)生或使血液中的水平下降，從而改善患者四肢疼痛、麻木等癥狀。氧化應激是導致DAN的一個重要機制［11］，氧化應激與抗氧化失調(diào)對糖尿病的并發(fā)癥的發(fā)生起到關鍵作用，應用抗氧化藥可以從發(fā)病機制上有效治療DAN，α-硫辛酸是一種多功能的天然抗氧化藥［12］，能清除自由基，還能還原、再生細胞內(nèi)的主要抗氧化物質(zhì)，如谷胱甘肽、維生素E、維生素C、輔酶Q10等，減弱氧化反應，加快神經(jīng)傳導速度，修復神經(jīng)肽缺陷，有效緩解或消除DAN癥狀［13］，從而抑制炎癥因子的產(chǎn)生，改善周圍神經(jīng)的脫髓鞘病變，加快神經(jīng)傳導速度，修復軸索損傷，改善周圍神經(jīng)的波形和波幅，從而改善ASP評分值和SSR異常出現(xiàn)率。

高壓氧可改善組織內(nèi)脂肪和氨基酸的代謝，增加靶細胞膜上胰島素受體數(shù)量和功能，糾正受體缺陷，增加細胞對胰島素的敏感性；高壓氧能抑制胰高血糖和生長激素的作用，大量消耗體內(nèi)的葡萄糖，從而降低血糖。高壓氧增加機體組織的氧供，增大毛細血管氧彌散半徑，改善體內(nèi)缺氧狀態(tài)；高壓氧可降低血小板聚集功能，降低血液黏稠度，有效地改善微循環(huán)，阻止神經(jīng)軸突的變性。高壓氧在使機體消耗大量血糖的同時產(chǎn)生大量ATP，從而保證了胞質(zhì)的正常運轉(zhuǎn)，促進軸突和纖維再生，使受損神經(jīng)得以恢復，對改善糖尿病周圍神經(jīng)病變有顯著效果［14］，所以可以改善ASP評分值和SSR異常出現(xiàn)率。

綜上所述，該研究結(jié)果表明，HBO聯(lián)合α-硫辛酸治療對DAN患者ASP分值和SSR指標影響明顯，也就是患者的主觀臨床癥狀和客觀物理檢查結(jié)果均提示療效顯著，而且存在明顯的單獨效應和協(xié)同效應，能使作用機制互補，更有利于病情恢復。但是本研究患者的例數(shù)相對較少，缺乏長期的臨床隨訪，有待于大樣本、長期療效的觀察。

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［2015-09-18收稿，2015-10-16修回］ ［本文編輯：吳 蓉］

R745：R587．1

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10．14172/j．issn1671-4008．2016．03．016

264200山東威海，解放軍404醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（鄭能慆，牟艷春，陳傳信）