趙盼，于泳，王亞非，趙智剛，張翼鷟，王曉芳

(天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院·國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心·天津市“腫瘤防治”重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室·天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津300060)

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·論著·

外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)在PGI-DLBCL患者預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值

趙盼，于泳，王亞非，趙智剛，張翼鷟，王曉芳

(天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院·國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心·天津市“腫瘤防治”重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室·天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津300060)

目的 探討外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)在原發(fā)胃腸道彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(PGI-DLBCL)患者預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值。方法 回顧性分析2009年3月～2015年5月經(jīng)病理檢查明確診斷為PGI-DLBCL患者的臨床資料，分析其絕對淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(ALC)、絕對單核細(xì)胞計(jì)數(shù)(AMC)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與單核細(xì)胞計(jì)數(shù)比值(LMR)及PLT計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值(PLR)對PGI-DLBCL患者5年總生存率、5年無疾病進(jìn)展生存率的影響。將168例患者根據(jù)國際預(yù)后指數(shù)(IPI及aaIPI)評(píng)分分為低危、低中危、中高危、高危組，根據(jù)LMR聯(lián)合IPI或aaIPI評(píng)分分為3組，其中LMR≥2.5、低危患者為預(yù)后良好組，LMR<2.5、高?；颊邽轭A(yù)后極差組，其余為預(yù)后一般組。比較各組的總生存率、無疾病進(jìn)展生存率。結(jié)果 患者中位年齡55歲(12～90歲)，中位隨訪時(shí)間25個(gè)月(8～79個(gè)月)。單因素分析提示，ALC、AMC、LMR、PLR與5年總生存率、5年無疾病進(jìn)展生存率有關(guān)(P均<0.05)。多因素分析提示，5年無疾病進(jìn)展生存率與ALC、LMR、乳酸脫氫酶有關(guān)(P均<0.05)，5年總生存率與年齡、LMR有關(guān)(P均<0.05)。低危、低中危、中高危、高危組中，中高危與高危組5年總生存率和無疾病進(jìn)展生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(5年總生存率分別為32.0%、23.8%；5年無疾病進(jìn)展生存率分別為20.0%、23.8%；P均>0.05)。預(yù)后良好組、預(yù)后一般組、預(yù)后極差組5年總生存率分別為82.8%、60.0%、14.3%，5年無疾病進(jìn)展生存率分別為79.3%、53.8%、14.8%。3組及組間兩兩比較，P均<0.05。結(jié)論 初診時(shí)外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)對評(píng)估PGI-DLBCL患者的預(yù)后有重要價(jià)值。LMR聯(lián)合IPI評(píng)分有助于PGI-DLBCL患者發(fā)病初期更好地進(jìn)行危險(xiǎn)分層。

原發(fā)胃腸道彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤；絕對淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；絕對單核細(xì)胞計(jì)數(shù)；血小板計(jì)數(shù)；預(yù)后

原發(fā)胃腸道彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(PGI-DLBCL)為非霍奇金淋巴瘤最常見的病理亞型，占其30%～40%。胃腸道為PGI-DLBCL最常見的結(jié)外受累部位，最常見部位為胃，其次為小腸、回盲部、結(jié)腸。PGI-DLBCL預(yù)后差別較大，常規(guī)的國際預(yù)后指數(shù)(IPI)評(píng)分并不能有效劃分出預(yù)后極差人群，因此找出新的指標(biāo)幫助臨床醫(yī)生在患者發(fā)病初期進(jìn)行危險(xiǎn)分層并制定合理的治療方案尤為重要。在DLBCL中以基因表達(dá)為基礎(chǔ)的預(yù)后模型表明，患者的預(yù)后不僅取決于臨床參數(shù)，還取決于基因調(diào)節(jié)的腫瘤微環(huán)境。盡管檢測與宿主免疫有關(guān)的基因可以推測患者的預(yù)后，但基因檢測花費(fèi)昂貴，技術(shù)要求高。淋巴細(xì)胞是免疫細(xì)胞的主要成分，具有重要的抗腫瘤作用，絕對淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(ALC)可代表宿主的免疫狀態(tài)。已有報(bào)道指出炎癥標(biāo)志物可預(yù)測腫瘤患者的預(yù)后。單核細(xì)胞、血小板(PLT)是炎癥標(biāo)志物，可預(yù)測腫瘤患者的預(yù)后。已有研究[1～4]表明ALC、絕對單核細(xì)胞計(jì)數(shù)(AMC)、PLT、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與單核細(xì)胞計(jì)數(shù)比值(LMR)及PLT計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值(PLR)與各種實(shí)體腫瘤及血液惡性腫瘤的預(yù)后相關(guān)，但缺乏與PGI-DLBCL預(yù)后相關(guān)的報(bào)道。本文進(jìn)行了相關(guān)探討。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2009年3月～2015年2月在本院住院的PGI-DLBCL患者168例，均經(jīng)病理學(xué)檢查確診。患者均為初始起病，無惡性腫瘤病史，未行免疫抑制治療。其中男108例、女60例，年齡12～90歲、中位年齡55歲，隨訪8～79個(gè)月、中位隨訪時(shí)間25個(gè)月。168例患者初始發(fā)病部位：胃部99例，回盲部16例，小腸32例，結(jié)直腸21例；Lugano分期：Ⅰ～Ⅱ期107例，Ⅲ～Ⅳ期61例；按IPI評(píng)分進(jìn)行危險(xiǎn)分組：低危組70例，低中危組52例，中高危組25例，高危組21例；未出現(xiàn)發(fā)熱、盜汗及體質(zhì)量下降等B癥狀99例，出現(xiàn)B癥狀69例；免疫分型生發(fā)中心來源(GCB)64例，非生發(fā)中心來源 (nGCB) 104例；乳酸脫氫酶(LDH)升高63例；β2微球蛋白升高73例。

1.2 治療方法 部分患者行手術(shù)治療，其中行胃部切除術(shù)58例，回盲部切除術(shù)14例，小腸切除術(shù)27例，結(jié)直腸切除術(shù)15例。患者曾行放射治療16例。全部病例中單純化療54例、化療+手術(shù)治療98例、化療+放療7例、化療+放療+手術(shù)治療9例，化療方案主要為利妥昔單抗(R)聯(lián)合環(huán)磷酰胺、阿霉素、表柔比星、潑尼松(CHOP)方案。

1.3 觀察指標(biāo)及檢測方法 采用查閱住院或門診病歷收集患者臨床資料。收集的臨床資料包括性別、年齡、免疫亞型、胃腸道淋巴瘤Lugano分期、IPI評(píng)分。采用CBC全血細(xì)胞計(jì)數(shù)儀檢測血紅蛋白(HGB)、ALC、AMC、PLT，計(jì)算LMR、PLR；血生化分析儀檢測LDH、β2微球蛋白。

1.4 療效評(píng)定 根據(jù)2007年修訂的淋巴瘤療效標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(CR )、部分緩解(PR)、病情穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)和疾病復(fù)發(fā)(PD)?？偵鏁r(shí)間定義為從疾病確診時(shí)間到任何原因引起的死亡或末次隨訪的時(shí)間間隔。無疾病進(jìn)展生存時(shí)間指從疾病確診當(dāng)天算起截至疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)及任何原因死亡當(dāng)天為止，失訪患者以失訪當(dāng)日為最后時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料以率或百分比表示。連續(xù)變量的界限值采用ROC曲線圖分析，單因素分析采用Kaplan-Meier法，預(yù)后因素的多因素分析采用Cox回歸模型，組間比較采用log-rank檢測。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 隨訪結(jié)束，死亡66例、存活102例。存活患者中CR 42例，PR 28例，SD 21例，PD 11例。

2.2 PGI-DLBCL患者ALC、AMC、LMR、PLR的最佳診斷界值 本研究ALC的最佳診斷界值為1.5×109/L， AUC=0.656(95%CI0.569～0.744，P=0.001)；AMC的最佳診斷界值為0.5×109/L，AUC=0.608(95%CI0.519～0.696，P=0.019)；LMR的最佳診斷界值為2.5，AUC=0.705(95%CI0.621～0.789，P<0.01)；PLR的最佳診斷界值為170，AUC=0.627(95%CI0.542～0.712，P=0.004。見圖1。

圖1 ALC、AMC、LMR、PLR的ROC曲線

2.3 各臨床相關(guān)影響因素與PGI-DLBCL患者5年總生存率、無疾病進(jìn)展生存率的單因素分析結(jié)果 男性患者5年總生存率、無疾病進(jìn)展生存率分別為57.4%(62/108)、51.9%(56/108),女性分別為66.7%(40/60)、58.3%(35/60)，兩者比較，P均﹥0.05。年齡<60歲者5年總生存率、無疾病進(jìn)展生存率分別為69.6%(71/102)、60.8%(62/102)，≥60 歲者分別為47.0%(31/66)、43.9%(29/66)，兩者比較，P均<0.01。未行手術(shù)者5年總生存率、無疾病進(jìn)展生存率分別為51.9%(28/54)、44.4%(24/54)，行手術(shù)者分別為64.9%(74/114)、58.8%(67/114),兩者比較，P均<0.05。未行放療者5年總生存率、無疾病進(jìn)展生存率分別為61.2%(93/152)、55.3%(84/152)，行放療者分別為56.3%(9/16)、43.8%(7/16)，兩者比較，P均﹥0.05。原發(fā)部位為胃部、回盲部、小腸、結(jié)直腸者5年總生存率、無疾病進(jìn)展生存率分別為63.6%(63/99)、57.6%(57/99)，62.5%(10/16)、56.3%(9/16)，59.4%(19/32)、50.0%(16/32)，47.6%(10/21)、42.9%(9/21)，4個(gè)部位比較，P均﹥0.05。免疫分型為GCB者 5年總生存率、無疾病進(jìn)展生存率分別為65.6%(42/64)、62.5%(40/64)，nGCB者分別為57.7%(60/104)、49.0%(51/104)，兩者比較，P均﹥0.05。無B癥狀者5年總生存率、無疾病進(jìn)展生存率分別為 65.7%(65/99)、60.6%(60/99)，有B癥狀者分別為53.6%(37/69)、44.9%(31/69)，兩者比較，P均<0.05。Lugano 分期Ⅰ～Ⅱ期者 5年總生存率、無疾病進(jìn)展生存率分別為 74.0%(77/107)、64.5%(69/107)，Ⅲ～Ⅳ期者分別為41.0%(25/61)、36.1%(22/61)，兩者比較，P均<0.01。危險(xiǎn)分層為低、低中、中高、高危者5年總生存率、無疾病進(jìn)展生存率分別為82.9%(58/70)、78.6%(55/70)，59.6%(31/52)、50.0%(26/52)，32.0%(8/25)、20.0%(5/25)，23.8%(5/21)、23.8%(5/21)，四者比較，P均<0.01。HGB>110 g/L、≤110 g/L者 5年總生存率、無疾病進(jìn)展生存率分別為67.5%(77/114)、61.4%(70/114)，46.3%(25/54)、38.9%(21/54)，兩者比較，P均<0.01。ALC≥1.5×109/L、<1.5×109/L者5年總生存率、無疾病進(jìn)展生存率分別為74.1%(63/85)、68.2%(58/85)，47.0%(39/83)、39.8%(33/83)，兩者比較，P均<0.01。AMC≤0.5×109/L、>0.5×109/L者 5年總生存率、無疾病進(jìn)展生存率分別為69.6%(64/92)、63.0%(58/92)，50.0%(38/76)、52.6%(40/76)，兩者比較，P均<0.05。LMR≥2.5、<2.5者5年總生存率、無疾病進(jìn)展生存率分別為73.5%(83/113)、68.1%(77/113)，34.5%(19/55)、25.5%(14/55),兩者比較，P均<0.01。PLR≤170、>170者5年總生存率、無疾病進(jìn)展生存率分別為68.8%(53/77)、63.6%(49/77)，53.8%(49/91)、46.2%(42/91)，兩者比較，P均<0.05。LDH≤240 U/L、>240 U/L者5年總生存率、無疾病進(jìn)展生存率分別為72.4%(76/105)、68.6%(72/105)，41.3%(26/63)、30.2%(19/63)，兩者比較，P均<0.01。β2微球蛋白≤2.6 mg/L、>2.6 mg/L者5年總生存率、無疾病進(jìn)展生存率分別為76.8%(73/95)、70.5%(67/95)，39.7%(29/73)、32.9%(24/73)，兩者比較，P均<0.01。

2.4 臨床各影響因素與PGI-DLBCL患者總生存率、無疾病進(jìn)展生存率關(guān)系的多因素分析結(jié)果 將年齡、有無B癥狀、危險(xiǎn)度(IPI和aaIPI)、臨床分期、HGB、ALC、AMC、LMR、PLR、LDH、β2微球蛋白、手術(shù)均納入多因素分析，發(fā)現(xiàn)5年無疾病進(jìn)展生存率與LDH、ALC、LMR有關(guān)[HR2.014(1.169～3.470),P=0.012;HR2.014(1.169～3.470),P=0.026;HR2.369(1.258～4.564),P=0.008];5年總生存率與年齡、LMR有關(guān)[HR1.889(1.059～3.368),P=0.031;HR2.187(1.087～4.401),P=0.028]。

2.5 IPI或aaIPI單獨(dú)或聯(lián)合LMR對PGI-DLBCL患者預(yù)后的評(píng)估 根據(jù)IPI及aaIPI評(píng)分分層將患者分為低危、低中危、中高危、高危組，4組患者的生存曲線中，中高危與高危組5年總生存率和無疾病進(jìn)展生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(5年總生存率分別為32.0%、23.8%；5年無疾病進(jìn)展生存率分別為20.0%、23.8%;P均>0.05)。將168例患者根據(jù)LMR聯(lián)合IPI或aaIPI劃分為3組，其中LMR≥2.5、低?；颊邽轭A(yù)后良好組，LMR<2.5、高?；颊邽轭A(yù)后極差組，其余為預(yù)后一般組，預(yù)后良好組、預(yù)后一般組、預(yù)后極差組的5年總生存率分別為82.8%、60.0%、14.3%，5年無疾病進(jìn)展生存率分別為79.3%、53.8%、14.8%。3組之間及組間兩兩比較,P均<0.05。見圖2。

注： A:IPI及aaIPI評(píng)分分層與總生存率的關(guān)系；B:IPI及aaIPI評(píng)分分層與無疾病進(jìn)展生存率的關(guān)系；C:IPI及aaIPI評(píng)分分層聯(lián)合LMR與總生存率的關(guān)系；D:IPI及aaIPI評(píng)分分層聯(lián)合LMR與總生存率的關(guān)系

圖2 PGI-DLBCL患者不同分組的生存曲線

3 討論

PGI-DLBCL是彌漫大B細(xì)胞瘤最常見的結(jié)外類型[5]。眾所周知，IPI評(píng)分為目前評(píng)價(jià)淋巴瘤預(yù)后的金標(biāo)準(zhǔn)，同樣也是評(píng)價(jià)PGI-DLBCL預(yù)后的金標(biāo)準(zhǔn)。但隨著美羅華的使用，高危人群生存期的提高，IPI評(píng)分危險(xiǎn)分層忽視了宿主適應(yīng)性免疫和腫瘤微環(huán)境在淋巴瘤發(fā)病機(jī)制中起重要作用，因此這一指導(dǎo)模式并不能真正區(qū)分高危人群。需要新的指標(biāo)判斷患者的預(yù)后。NHLS的基因表達(dá)譜研究表明，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞和髓系細(xì)胞的基因表達(dá)可以預(yù)測臨床結(jié)果[6]。這些發(fā)現(xiàn)說明外周血ALC和AMC作為反映宿主免疫狀態(tài)的生物學(xué)標(biāo)志可以預(yù)測患者的預(yù)后。本研究的目的是檢驗(yàn)ALC、AMC、LMR、PLR對PGI-DLBCL患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值。

回顧性分析168例患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)PGI-DLBCL發(fā)病年齡多為50～60歲，男>女，發(fā)生部位依次為胃、回盲部、小腸、結(jié)直腸。年齡≥60歲、有B癥狀、臨床分期Ⅲ～Ⅳ期、HGB≤110 g/L、LDH升高、β2微球蛋白升高,未行手術(shù)的患者預(yù)后相對較差。性別、起源部位、PLT計(jì)數(shù)、免疫亞型分型(有無放療與患者5年總生存率及5年無疾病進(jìn)展生存率無關(guān)。研究表明淋巴細(xì)胞為免疫系統(tǒng)的基本成分，減少血液及腫瘤基質(zhì)中ALC會(huì)導(dǎo)致抗腫瘤免疫的下降。在實(shí)體瘤以及血液系統(tǒng)惡性腫瘤中，全身治療前ALC減少會(huì)導(dǎo)致患者預(yù)后不良。移植后相關(guān)淋巴瘤及HIV相關(guān)淋巴瘤的發(fā)生進(jìn)一步闡明了免疫抑制在淋巴瘤形成中的作用，即T和NK細(xì)胞的免疫監(jiān)視作用。因此，ALC減少被認(rèn)為是宿主免疫缺陷的標(biāo)志。本研究發(fā)現(xiàn)ALC≥1.5×109/L與ALC<1.5×109/L的患者相比生存率高，復(fù)發(fā)率低(5年總生存率分別為74.1%、 46.3%，5年無疾病進(jìn)展生存率分別為68.2%、39.8%)。提示患者的預(yù)后與ALC有關(guān)。

單核細(xì)胞是可溶性介質(zhì)的重要來源，在腫瘤的進(jìn)展及轉(zhuǎn)移中起重要作用。單核細(xì)胞和淋巴瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞有助于抑制宿主的抗腫瘤免疫和促進(jìn)腫瘤血管生成[7]。此外，單核細(xì)胞還可以提供營養(yǎng)因子，直接促進(jìn)惡性淋巴細(xì)胞增長和存活。外周血單核細(xì)胞及所在的腫瘤微環(huán)境表達(dá)的T細(xì)胞共抑制配體B7-H1，抑制效應(yīng)T細(xì)胞的免疫活性[8]。因此，AMC升高是各種腫瘤不良預(yù)后因素。本研究發(fā)現(xiàn)AMC≤0.5×109/L的患者較AMC>0.5×109/L 的患者預(yù)后好。提示AMC與PGI-DLBCL患者的預(yù)后有關(guān)。

LMR不僅能反映患者的宿主免疫狀態(tài)而且可以代表腫瘤微環(huán)境，更能有效預(yù)測PGI-DLBCL患者預(yù)后。本研究證實(shí)，LMR≥2.5的患者較LMR<2.5的患者預(yù)后好，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。PLT是血栓形成的重要因素，介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的生長、分化和血管的生成。激活的PLT能夠和癌細(xì)胞通過旁分泌或直接接觸相互作用，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長和存活[9，10]。此外，研究發(fā)現(xiàn)PLR對于多種腫瘤[11,12]的預(yù)后有意義，腫瘤患者PLT普遍較高，且PLR越高，預(yù)后越差。本研究結(jié)果顯示PLR≤170的患者5年總生存率、5年無疾病進(jìn)展生存率高于PLR>170的患者，提示PLR可以預(yù)測患者的預(yù)后。

隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，評(píng)價(jià)PGI-DLBCL的手段越來越多，如免疫組化、PET-CT等，但這些手段價(jià)格昂貴、取材不易、操作復(fù)雜。外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)價(jià)格便宜，容易獲取，且與IPI評(píng)分聯(lián)合預(yù)測患者預(yù)后，可以區(qū)分預(yù)后極差人群，彌補(bǔ)IPI缺陷，有望成為預(yù)測PGI-DLBCL預(yù)后的新指標(biāo)。

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Value of peripheral blood cell count in prognosis evaluation of patients with PGI-DLBCL

ZHAOPan,YUYong,WANGYafei,ZHAOZhigang,ZHANGYizhuo,WANGXiaofang

(TianjinMedicalUniversityCancerInstituteandHospital,KeyLaboratoryofCancerPreventionandTherapy,Tianjin300060,China)

Objective To investigate the value of peripheral blood cell count in the prognosis evaluation of patients with primary gastrointestinal diffuse large B-cell lymphoma (PGI-DLBCL). Methods We retrospectively analyzed the clinical data from patients with newly diagnosed diffuse large B-cell lymphoma who were confirmed by pathology from March 2009 to May 2015. We analyzed the effects of the absolute lymphocyte count (ALC), absolute monocyte count (AMC), absolute lymphocyte count/absolute monocyte count ratio (LMR) and platelet count/absolute lymphocyte count ratio (PLR) on the 5-year overall survival (OS) and progression-free survival (PFS). One hundred and sixty-eight patients were divided into low risk, intermediate risk, intermediate to high risk and high risk groups according to international prognostic index (IPI) and aaIPI scores. According to the LMR combined with IPI or aaIPI we divided into three groups: (1) good prognosis group: LMR ≥2.5 and low risk patients, (2) poor prognosis group: LMR < 2.5 and high risk patients, (3) general prognosis group: the rest of cases except the above. The OS and PFS was compared between these groups. Results The mean age of all patients was 55 (12-90) years old, and the median follow-up was 25 (8-79) months. Univariate analysis showed that ALC, AMC, LMR and PLR were associated with the 5-year OS and PFS (allP<0.05). Multivariate analysis showed that 5-year PFS was related with ALC, LMR and LDH, and 5-year OS was related with age and LMR (allP<0.05). There were no significant difference in 5-year OS and 5-year PFS between intermediate to high risk group and high risk group (5-year OS was 32%, 23.8%, and 5-year PFS was 20.0%, 23.8%). There were statistically significant differences in 5-year OS and 5-year PFS among good prognosis group, general prognosis group and poor prognosis group (5-year OS was 82.8%, 60.0% and 14.3%; 5-year PFS was 79.3%, 53.8% and 14.8%, respectively).Conclusion At the first visit, the peripheral blood cell count is valuable prognostic factor for patients with PGI-DLBCL, and LMR combined with IPI score is helpful for assessing the risk stratification of PGI-DLBCL in the early period.

primary gastrointestinal diffuse large B-cell lymphoma; absolute lymphocyte count; absolute monocyte count; platelet count; prognosis

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81272562)。

趙盼(1992-)，碩士，主要研究方向?yàn)榱馨土雠c多發(fā)性骨髓瘤的基礎(chǔ)研究。E-mail: 1256747323@qq.com

王曉芳(1972-)，主任醫(yī)師，主要研究方向?yàn)榱馨土雠c多發(fā)性骨髓瘤的診治。E-mail: xiaofangwang1@126.com

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.45.001

R733.4

A

1002-266X(2016)45-0001-05

2016-07-02-15)