摘要：中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）是成人急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）發(fā)生直接浸潤(rùn)或復(fù)發(fā)常見(jiàn)的受累部位之一。白血病細(xì)胞浸潤(rùn)中樞的主要機(jī)制與血腦屏障有關(guān)。然而，ALL中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)很難早期預(yù)測(cè)和評(píng)估。因此，準(zhǔn)確評(píng)估ALL中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)，對(duì)早期診斷和調(diào)整治療方案、進(jìn)行個(gè)體化治療及改善ALL患者預(yù)后具有重大意義。本文就ALL浸潤(rùn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的入浸途徑及分子機(jī)制，ALL中樞浸潤(rùn)的評(píng)估指標(biāo)及血腦屏障功能的評(píng)估方法作一闡述。

關(guān)鍵詞：急性淋巴細(xì)胞白血??；中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。谎X屏障

中樞神經(jīng)系統(tǒng)是急性白血病發(fā)生直接浸潤(rùn)或復(fù)發(fā)的常見(jiàn)部位，因多種化療藥物不易透過(guò)血腦屏障，所以它成為白血病重要預(yù)后因素。適時(shí)準(zhǔn)確的對(duì)其評(píng)估和治療則意義重大。近年來(lái)，盡管預(yù)防性治療使中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病（CNSL）發(fā)病率明顯下降，但仍有5%～10%的患者發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)，而成為白血病髓外復(fù)發(fā)的主要原因，是影響急性白血病患者預(yù)后的重要因素[1]。因此如何在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間正確評(píng)價(jià)及治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病目前仍是我們面臨的挑戰(zhàn)。

1 CNSL的臨床表現(xiàn)

CNSL可發(fā)生于急性白血病的任何時(shí)期，且任何類(lèi)型的白血病均可發(fā)生CNSL以急淋發(fā)生率居高。包括有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的CNSL和無(wú)癥狀的CNSL，前者多以高顱壓和神經(jīng)受累癥狀為主要表現(xiàn)；后者則無(wú)臨床癥狀和體征，多在腦脊液（CSF）檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)。

2 CNSL的診斷

目前我國(guó)多采用1978年全國(guó)白血病防治研究協(xié)作會(huì)議制定的CNSL診斷標(biāo)準(zhǔn)：有中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的癥狀和體征；有腦脊液的改變；涂片見(jiàn)到白血病細(xì)胞；蛋白>0.45g/L，或潘氏試驗(yàn)陽(yáng)性。排除其他原因造成的中樞神經(jīng)系統(tǒng)或腦脊液的相似改變。國(guó)外尚無(wú)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，傳統(tǒng)上定義為CSF中白細(xì)胞≥5個(gè)/μl且見(jiàn)到原始細(xì)胞。但也有學(xué)者認(rèn)為只要CSF中出現(xiàn)原始細(xì)胞即可診斷。為更好的定義CNSL以及分層治療，Mahmoud等將初診ALL患者根據(jù)CSF檢查結(jié)果分為三類(lèi)：CNS1指CSF中未見(jiàn)原始細(xì)胞；CNS2指CSF中白細(xì)胞數(shù)<5個(gè)/μl但可見(jiàn)原始細(xì)胞；CNS3，指CSF中白細(xì)胞數(shù)≥5個(gè)/μl且存在原始細(xì)胞，或影像學(xué)見(jiàn)到顱內(nèi)腫塊，或伴有顱神經(jīng)麻痹，即平時(shí)所謂的CNSL；研究發(fā)現(xiàn)初診ALLCSF中一旦發(fā)現(xiàn)原始細(xì)胞，即使少數(shù)，亦提示預(yù)后很差。

3 白血病通過(guò)損傷血腦屏障浸潤(rùn)中樞的分子機(jī)制

Aho等[2]通過(guò)建立了小鼠T淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤模型觀察了惡性淋巴細(xì)胞侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的機(jī)制。研究表明，惡性細(xì)胞通過(guò)損傷的蛛網(wǎng)膜血管進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，被大腦內(nèi)血管及血管旁膠質(zhì)界膜阻擋。這個(gè)過(guò)程說(shuō)明損傷的血腦屏障功能可與腫瘤中樞轉(zhuǎn)移有關(guān)。血腦屏障主要由內(nèi)皮細(xì)胞之間的緊密連接構(gòu)成。血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞之間的緊密連接限制了物質(zhì)通過(guò)血腦屏障，緊密連接是由跨膜蛋白[包括連接粘附分子-1（JAM-1），緊密連接蛋白及封閉蛋白]和胞漿蛋白[包括帶狀緊密連接蛋白（ZO）-1、-2，扣帶蛋白，AF-6及7H6]連接在肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架上組成的復(fù)合物。緊密連接的內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)和分布是由幾個(gè)復(fù)雜的信號(hào)通路調(diào)控的，其中包含鈣、磷酸化和G蛋白的作用。藥物和疾病能夠損傷血腦屏障，影響其功能，進(jìn)而危及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。Hamm等[3]通過(guò)建立模型進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞骨架的肌動(dòng)蛋白對(duì)調(diào)控緊密連接的功能有重要的作用，即細(xì)胞骨架的肌動(dòng)蛋白對(duì)于調(diào)控血腦屏障的通透性有著重要的作用。Lai等[4]建立體外血腦屏障模型，研究的結(jié)果表明，星狀細(xì)胞可以在不改變內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接的構(gòu)成蛋白情況下，打開(kāi)內(nèi)皮細(xì)胞的緊密連接。

Feng等[5]對(duì)急性白血病中血腦屏障的研究表明，白血病細(xì)胞浸潤(rùn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)破壞血腦屏障的重要機(jī)制之一為白血病細(xì)胞分泌MMP-2和MMP-9，降解緊密連接蛋白ZO-1，claudin-5和occludin。Feng等[5]提出：白血病細(xì)胞分泌的VEGF能夠破壞內(nèi)皮緊密連接蛋白（例如claudin-5，occludin和ZO-1），從而損傷血腦屏障，增加血腦屏障的通透性。因此，用anti-VEGF或者anti-VEGFR抗體能夠通過(guò)VEGF/VEGFR通路降低血腦屏障的通透性。他們計(jì)劃在動(dòng)物中樞白血病模型中檢驗(yàn)這個(gè)假設(shè)。如果這個(gè)假設(shè)成立，anti-VEGF抗體將有望用于中樞白血病的治療。許多學(xué)者對(duì)血腦屏障的體外研究結(jié)果顯示，ALL細(xì)胞表達(dá)的VE-cadherin、PECAM-1與人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，可能與白血病細(xì)胞侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)。

白血病細(xì)胞可通過(guò)血腦屏障功能狀態(tài)的改變侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，因此從ALL中樞浸潤(rùn)機(jī)制和臨床實(shí)用角度出發(fā)，在多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的評(píng)估指標(biāo)中，血腦屏障功能狀態(tài)可以用來(lái)預(yù)測(cè)白血病中樞浸潤(rùn)的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)與其他評(píng)估指標(biāo)聯(lián)合測(cè)定是評(píng)估中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的良好方法。

參考文獻(xiàn)：

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編輯/金昊天