杜海鵬，王富耐，張春榮，李建霞，楊文靜

(河北港口集團(tuán)港口醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，河北 秦皇島 066000)

論 著 doi:10.11724/jdmu.2016.06.17

論 著 doi:10.11724/jdmu.2016.06.16

小劑量糖皮質(zhì)激素治療毛細(xì)血管滲漏綜合征的療效觀察

杜海鵬，王富耐，張春榮，李建霞，楊文靜

(河北港口集團(tuán)港口醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，河北 秦皇島 066000)

目的 觀察小劑量糖皮質(zhì)激素治療毛細(xì)血管滲漏綜合征(CLS)的臨床療效。方法 選擇2013年5月至2015年7月間收治的32例毛細(xì)血管滲漏綜合征患者作為研究對(duì)象，將其分為對(duì)照組和激素治療組，每組16例。對(duì)照組給予液體復(fù)蘇等常規(guī)治療，激素治療組以此為基礎(chǔ)加用小劑量糖皮質(zhì)激素治療，觀察并監(jiān)測(cè)兩組患者全身水腫情況和每日尿量，記錄治療前及治療7 d后的中心靜脈壓(CVP)、平均動(dòng)脈壓(MAP)及血清白蛋白(ALB)。采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定患者血清相關(guān)細(xì)胞因子的濃度。結(jié)果 治療7 d后，與對(duì)照組相比，激素治療組患者的病死率顯著降低，日均尿量明顯增多，水腫明顯好轉(zhuǎn)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。此外，與對(duì)照組相比，激素治療組患者CVP、ALB水平都有較大提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);VEGF、IL-2和NF-κB表達(dá)水平顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 小劑量糖皮質(zhì)激素可顯著改善毛細(xì)血管滲漏綜合征患者臨床效果。

小劑量糖皮質(zhì)激素；毛細(xì)血管滲漏綜合征；NF-κB；細(xì)胞因子

毛細(xì)血管滲漏綜合征(capillary leak syndrome，CLS)是危重癥患者常見(jiàn)的臨床并發(fā)癥,臨床表現(xiàn)為非蛋白尿性低蛋白血癥、頑固性低血壓、血液濃縮及全身性水腫,嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致低血容量休克甚至多器官功能衰竭[1-2]。CLS被認(rèn)為是嚴(yán)重的全身炎癥反應(yīng)，因大量促炎因子的釋放致使毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷，通透性加大，血漿蛋白等大分子物質(zhì)發(fā)生滲漏[3]?；颊叩呐R床表現(xiàn)通常較為復(fù)雜,各個(gè)病期界限不明，并發(fā)癥較多，增加了臨床的救治難度。同時(shí)國(guó)內(nèi)外均缺乏有效的治療手段，患者的病死率居高不下，嚴(yán)重影響危重癥患者的預(yù)后[4-5]。小劑量糖皮質(zhì)激素可以抑制炎性細(xì)胞因子和趨化因子等促炎介質(zhì)的合成和釋放，從而保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，降低炎性滲出，具有強(qiáng)大的抗炎作用[6-7]。同時(shí)因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素的應(yīng)用劑量較小，可以避免由于應(yīng)用大劑量激素而導(dǎo)致高血糖或免疫抑制等不良反應(yīng)。本研究旨在觀察小劑量糖皮質(zhì)激素治療毛細(xì)血管滲漏綜合征的臨床療效，并探討其可能的機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料與納入標(biāo)準(zhǔn)

將河北港口集團(tuán)港口醫(yī)院2013年5月至2015年7月間收治的CLS患者32例作為研究對(duì)象，其中外科術(shù)后10例，腸梗阻11例，急性胰腺炎5例，化膿性膽管炎6例。這些患者因自身身體情況與病情缺乏安全外科手術(shù)的條件，采取保守治療。男17例，女15例；年齡20～55歲。本研究獲得院內(nèi)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，經(jīng)患者本人或家屬同意，簽署知情同意書(shū)。病例納入標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)術(shù)后或發(fā)病24 h內(nèi)體重增加超過(guò)3%，全身皮膚黏膜出現(xiàn)水腫或球結(jié)膜水腫；(2)低氧血癥；(3)中心靜脈壓(CVP)<5 cmH2O，血清白蛋白(ALB)<25 g/L；(4)X線結(jié)果顯示出肺間質(zhì)呈滲出性改變；(5)排除心源性、腎源性、肝源性和神經(jīng)源性肺水腫。

1.2 分組及治療方法

將32例患者分為對(duì)照組和激素治療組，每組16例。兩組年齡、性別、病情等一般情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

對(duì)照組進(jìn)行常規(guī)治療，即營(yíng)養(yǎng)支持、呼吸功能支持以及血漿、羥乙基淀粉氯化鈉注射液、琥珀酰明膠及晶體液等液體復(fù)蘇，并積極治療原發(fā)病；激素治療組在同樣的常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg/d，3～5 d為1個(gè)療程。

1.3 觀測(cè)指標(biāo)

對(duì)所有患者均觀察每日尿量及全身水腫情況，同時(shí)監(jiān)測(cè)并記錄治療前及治療7 d后的CVP、平均動(dòng)脈壓(MAP)以及ALB。同時(shí)，抽取治療7 d后患者的外周靜脈血4 mL進(jìn)行ELISA法測(cè)定，檢測(cè)血清中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、IL-2和NF-κB的含量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間差異采用t檢驗(yàn)分析比較；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較。P<0.05代表差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 病死率及臨床癥狀改善情況比較

對(duì)照組患者的病死率為31.25%，激素治療組患者病死率為12.50%，差異有顯著性意義(P<0.05)。治療7 d后，對(duì)照組日均尿量(1831.79±165.98)mL，激素治療組患者的尿量明顯增多，為(3126.08±215.13)mL，全身水腫情況也有所好轉(zhuǎn)，差異有顯著性意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者病死率及臨床癥狀改善情況比較

1)與對(duì)照組比較，P<0.05

2.2 生理檢測(cè)指標(biāo)比較

治療前對(duì)照組與激素治療組患者的CVP、MAP和ALB均處于同一水平，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療7 d后，與對(duì)照組相比，激素治療組患者的CVP和ALB水平都有較大提高，差異有顯著性意義(P<0.05)；激素治療組患者M(jìn)AP的水平雖略有升高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 血清細(xì)胞因子水平變化

與對(duì)照組相比，激素治療組患者血清VEGF、IL-2和NF-κB表達(dá)水平顯著降低，差異均有顯著性意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表2 兩組患者治療前后CVP、MAP及ALB情況

1) 與對(duì)照組比較，P<0.05

表3 血清中VEGF、IL-2及NF-κB的含量比較

1)與對(duì)照組比較,P<0.05

3 討 論

危重癥患者的搶救往往十分緊急而又非常復(fù)雜，常伴有多種并發(fā)癥的發(fā)生。CLS就是其中較為嚴(yán)重的并發(fā)癥，給臨床治療帶來(lái)困難，極大地影響了搶救的成功率[8]。目前CLS的發(fā)病機(jī)制尚未有定論，但醫(yī)學(xué)界較為認(rèn)可的學(xué)說(shuō)認(rèn)為CLS本質(zhì)上是一種嚴(yán)重的全身炎癥反應(yīng)，即創(chuàng)傷、感染、缺氧等因素可以激活單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，從而促進(jìn)包括TNF-α、白介素家族、血小板活化因子等在內(nèi)的炎性細(xì)胞因子的大量釋放[9]，致使毛細(xì)血管內(nèi)皮嚴(yán)重受損，通透性增強(qiáng)。血管中如血漿蛋白等大分子滲漏到組織間隙中，最終出現(xiàn)低蛋白血癥、腔內(nèi)積液、全身性水腫甚至多器官衰竭的癥狀。

針對(duì)CLS的治療目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)特異性療法，除了積極治療原發(fā)病，液體治療是較為常見(jiàn)的治療措施[10]。通過(guò)輸入血漿、白蛋白以及人工膠體或晶體可以達(dá)到提高血液滲透壓、擴(kuò)容治療的效果，但該療法對(duì)許多重度CLS患者的效果仍不理想。故本研究從減少炎癥反應(yīng)的角度出發(fā)，通過(guò)對(duì)患者進(jìn)行小劑量糖皮質(zhì)激素的輔助治療，達(dá)到了減少危重癥患者CLS病死率，促進(jìn)滲漏液有效排出、降低全身水腫情況的作用。

對(duì)于CLS的治療一方面要促進(jìn)血流灌注的正?；謴?fù)，另一方面也要盡可能保持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，這就需要通過(guò)監(jiān)測(cè)血流動(dòng)力學(xué)和血液指標(biāo)來(lái)判斷。在經(jīng)過(guò)小劑量糖皮質(zhì)激素治療后，患者的CVP、MAP均恢復(fù)到正常范圍，相較于對(duì)照組血漿中白蛋白水平也有所提高，表明小劑量糖皮質(zhì)激素對(duì)于改善毛細(xì)血管通透性，促進(jìn)血漿大分子回滲及血管容量恢復(fù)有確切的效果。

VEGF、IL-2和NF-κB是毛細(xì)血管滲漏綜合征發(fā)生發(fā)展過(guò)程中重要的細(xì)胞因子[11]。其中，VEGF是血管內(nèi)皮細(xì)胞的高度特異性糖蛋白，極小的濃度即可顯著增加毛細(xì)血管通透性，其發(fā)揮的作用是組胺的5萬(wàn)倍[12]。VEGF可以和炎性因子相互作用從而放大炎性作用，加速CLS的發(fā)生。而IL-2除了作為一種炎性因子參與炎癥反應(yīng)的“級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)”以外，還能誘導(dǎo)NOS的產(chǎn)生[13]，控制CLS的發(fā)病過(guò)程。本研究中，輔助小劑量糖皮質(zhì)激素治療組血清中的VEGF和IL-2水平明顯低于對(duì)照組說(shuō)明其可有效降低二者表達(dá)，減輕血管內(nèi)皮損傷。另一方面，NF-κB是炎癥反應(yīng)的“總開(kāi)關(guān)”，同時(shí)還參與VEGF的表達(dá)調(diào)控。有研究表明，NF-κB的活性抑制可以減輕由于內(nèi)皮細(xì)胞凋亡帶來(lái)的毛細(xì)血管滲漏[14]。本研究中，激素治療組血清中NF-κB的表達(dá)雖然比對(duì)照組低，但其活性并未得到完全的抑制，后續(xù)可就其抑制結(jié)果是否存在劑量上的依賴性進(jìn)行進(jìn)一步探究與證明。

綜上所述，小劑量糖皮質(zhì)激素用于治療危重癥患者CLS療效確切，可有效降低病死率，其作用可能與降低血清中相應(yīng)細(xì)胞因子表達(dá)有關(guān)。

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Therapeutic effect of small dose of glucocorticoid on patients with capillary leak syndrome

DU Hai-peng, WANG Fu-nai, ZHANG Chun-rong, LI Jian-xia,YANG Wen-jing

(DepartmentofCriticalCareMedicine,HospitalofHebeiPortCompany,Qinhuangdao066000,China)

Objective To investigate the therapeutic effect of small dose of glucocorticoid on patients with capillary leak syndrome. Methods The research included 31 patients with capillary leak syndrome during May 2013 to July 2015.The patients were divided into control group and observation group. Control group were given conventional treatment, such as liquid recovery. On this basis, observation group was treated with small dose of glucocorticoid. To determine the recovery of patients in each group, all the patients were monitored for systemic edema and daily urine output. Central venous pressure, mean arterial pressure and serum albumin levels were also recorded. Peripheral venous blood was collected to measure the concentration of related cytokines in serum by enzyme-linked immunosorbent assay. Results 7 days after treatment, the mortality rate of observation group was significantly lower than control group. The average daily urine output increased obviously and edema turned out better. In the meantime, the central venous pressure and serum albumin in observation group recovered faster than control group, and cytokines VEGF, IL-2 and NF-κB had a certain degree of decline compared to control group. Conclusion Small dose of glucocorticoid has a definite therapeutic effect on patients with capillary leak syndrome, reducing the mortality rate.

small dose of glucocorticoid; capillary leak syndrome; NF-κB；Cytokines

杜海鵬(1973-)，男，河北秦皇島人，副主任醫(yī)師。E-mail：dhpzzyx@163.com

R453.9

A

1671-7295(2016)06-0587-04

杜海鵬，王富耐，張春榮，等.小劑量糖皮質(zhì)激素治療毛細(xì)血管滲漏綜合征的療效觀察[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2016,38(6)：587-590.

2016-07-17；

2016-11-06)