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G-CSF對外傷性顱腦損傷患者神經(jīng)功能的保護(hù)作用

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目的探討粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)對外傷性顱腦損傷患者神經(jīng)功能的保護(hù)作用。方法回顧性分析200例外傷性顱腦損傷患者臨床資料，根據(jù)其是否使用G-CSF分成研究組（n=52）和對照組(n=148)，對照組給予依達(dá)拉奉靜脈滴注治療；研究組在上述治療基礎(chǔ)上聯(lián)合G-CSF皮下注射方案。對比兩治療前后血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、神經(jīng)肽Y（NPY）及炎性因子指標(biāo)[血清C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6（IL-6）]的變化；治療6個(gè)月后，采用格拉斯哥預(yù)后評分(GOS）比較兩組預(yù)后情況。結(jié)果治療2 w后，兩組血清NSE、NPY水平及CRP、TNF-α、IL-6等炎癥因子均較治療前顯著降低，且研究組低于對照組（P＜0.05）。治療6個(gè)月后，研究組GOS優(yōu)良率顯著高于對照組（86.5%vs 58.1%，P＜0.05）。結(jié)論將G-CSF用于外傷性顱腦損傷患者的臨床治療，對保護(hù)其神經(jīng)功能、促進(jìn)預(yù)后恢復(fù)等具有積極作用。

粒細(xì)胞集落刺激因子；顱腦損傷；神經(jīng)功能；炎性因子

相關(guān)研究證實(shí)，保護(hù)腦神經(jīng)功能、減少神經(jīng)元的繼發(fā)性損傷，是抑制腦損傷患者病情發(fā)展、促進(jìn)其預(yù)后恢復(fù)的關(guān)鍵[1]。粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)作為臨床應(yīng)用較廣泛的造血生長因子，對貧血、粒細(xì)胞缺乏癥等多種疾病的臨床治療具有積極作用。有學(xué)者認(rèn)為，該藥物同樣具有理想的神經(jīng)保護(hù)作用[2]，對增強(qiáng)大鼠記憶功能、緩解腦組織缺血、缺氧癥狀等有利。本研究為探究G-CSF對外傷性顱腦損傷患者神經(jīng)功能的保護(hù)作用，回顧性分析200例外傷性顱腦損傷患者臨床資料，探討G-CSF在外傷性顱腦損傷臨床治療中的應(yīng)用價(jià)值，為尋求更切實(shí)可行的治療方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)聯(lián)合檢查確診，且符合《顱腦創(chuàng)傷學(xué)》[3]中外傷性顱腦損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）符合《顱腦創(chuàng)傷臨床救治指南（第3版）》[4]中相關(guān)治療適應(yīng)證；（3）臨床資料完整；（4）損傷嚴(yán)重度評分（ISS）[3]為16～24分的重傷患者；（5）格拉斯哥昏迷評分（GCS）[4]為3～12分的中重度昏迷患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）未成年或年齡＞75歲；（2）相關(guān)治療禁忌證；（3）治療中途死亡、轉(zhuǎn)院、更改治療方案或隨訪期失聯(lián)；（4）孕期或哺乳期婦女；（5）合并精神疾病、嚴(yán)重臟器功能障礙或損傷、嚴(yán)重缺鐵或鐵代謝障礙、自身免疫性疾病或原發(fā)性惡性腫瘤；（6）致傷至送診時(shí)間間隔＞2 h者。

1.2 病例資料 收集2012年6月～2015年2月入我院就診的200例外傷性顱腦損傷患者臨床資料，根據(jù)其使用G-CSF情況分成研究組（n=52）和對照組(n=148)。研究組中，男性32例，女性20例；年齡18～72（43.5±7.6）歲；致傷至送診時(shí)間間隔（1.2± 0.6）h；入院時(shí)GCS評分（5.3±2.1）分；致傷原因：交通事故26例，高處墜落12例，暴力擊打4例，砸傷10例。對照組中，男性91例，女性57例；年齡18～72（43.6±7.5）歲；致傷至送診時(shí)間間隔（1.1±0.6）h；入院時(shí)GCS評分（5.2±2.2）分；致傷原因：交通事故75例，高處墜落35例，暴力擊打12例，砸傷26例。兩組性別、年齡、致傷至送診時(shí)間間隔、入院時(shí)GCS評分、致傷原因等基線資料比較，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。

1.3 治療方法 患者入院后均參考 《顱腦創(chuàng)傷臨床救治指南（第3版）》[4]中相關(guān)要求及救治原則予以急救處理，包括體征監(jiān)測、生命支持、脫水、降顱壓、糾正水電解質(zhì)平衡、吸氧、維持腦灌注、營養(yǎng)支持、神經(jīng)營養(yǎng)等對癥治療措施；符合相關(guān)手術(shù)指征的患者予以手術(shù)治療。

1.3.1 對照組 給予依達(dá)拉奉注射液 （南京先聲東元制藥有限公司，規(guī)格：20 ml∶30 mg，國藥準(zhǔn)字H20050280）30 mg+100 ml生理鹽水，混合均勻后靜脈滴注，30 min內(nèi)滴畢，2次/d。持續(xù)治療2 w。

1.3.2 研究組 在對照組治療的基礎(chǔ)上，加用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子注射液（協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會(huì)社，規(guī)格：0.3 ml∶75 μg，國藥準(zhǔn)字S200100631）2 μg/(kg·d)皮下注射，1次/d，持續(xù)治療5 d。

1.4 檢測指標(biāo) 分別于治療前和治療1、2 w時(shí)，常規(guī)采集患者晨起肘前外周靜脈血5 ml，3000 r/min離心10 min分離血清，置入-80℃冰箱內(nèi)冷藏待檢。按照人神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)試劑盒（上海豐壽實(shí)業(yè)有限公司）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）試劑盒（上海超研生物科技有限公司）使用說明書，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測血清NSE、IL-6水平；參考腫瘤壞死因子-α(TNF-α)試劑盒（上?；鈱?shí)業(yè)有限公司）、C反應(yīng)蛋白（CRP）試劑盒（上海信然實(shí)業(yè)有限公司）、神經(jīng)肽Y（NPY）試劑盒（上海康朗生物科技有限公司）使用說明書，采用放射免疫分析法檢測血清TNF-α、CRP、NPY水平。

1.5 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]治療6個(gè)月后，采用格拉斯哥預(yù)后評分(GOS)量表評估患者的預(yù)后情況，分為5級。Ⅰ級：患者死亡；Ⅱ級（植物生存）：僅有最小反應(yīng)；Ⅲ級（重度殘疾）：清醒，日常生活需料理；Ⅳ級（輕度殘疾）：殘疾，可獨(dú)立生活；Ⅴ級（恢復(fù)良好）：輕度缺陷，可正常生活、工作。優(yōu)良=Ⅳ級+Ⅴ級。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料用例和百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后NSE和NPY水平比較 治療后，兩組NSE和NPY水平均較治療前顯著降低，且研究組低于對照組（P＜0.05）；且隨著治療時(shí)間的延長，降低效果更明顯。見表1。

表1 兩組治療前后NSE和NPY水平比較

2.2 兩組治療前后炎癥因子指標(biāo)比較 治療2 w后，兩組血清CRP、TNF-α、IL-6均較治療前顯著降低，且研究組低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后炎癥因子指標(biāo)比較

2.3 兩組治療后GOS評估結(jié)果比較 治療6個(gè)月后，研究組GOS優(yōu)良率顯著高于對照組 （P＜0.05）。見表3。

3 討論

近年來，我國交通事故或樓房高處墜落致顱腦損傷的患病人數(shù)不斷增加，已成為外傷患者致殘、致死的主要原因，受到臨床及社會(huì)的廣泛關(guān)注。

表4 兩組治療后GOS評估結(jié)果比較（例)

G-CSF是一種造血生長因子，由單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞或成纖維細(xì)胞生成，可通過與細(xì)胞表面受體結(jié)合，達(dá)到促進(jìn)造血祖細(xì)胞增殖、分化的目的。近年來，越來越多研究證實(shí)，G-CSF可在抗炎、促血管生成、保護(hù)神經(jīng)功能及促神經(jīng)分化等方面發(fā)揮積極作用，將其用于腦血管疾病的臨床治療，對減輕患者腦神經(jīng)功能受損嚴(yán)重程度、促進(jìn)受損神經(jīng)組織結(jié)構(gòu)恢復(fù)等有利[5]。

NSE和NPY均為當(dāng)前臨床評估神經(jīng)損傷的重要標(biāo)志物，對神經(jīng)損傷具有較高的敏感性和特異性[6]。本研究發(fā)現(xiàn)，予以G-CSF治療的患者用藥后，血清NSE和NPY均較治療前顯著降低，且降幅明顯大于僅予以常規(guī)急救對癥治療的對照組，證實(shí)在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合G-CSF治療，對改善外傷性顱腦損傷患者腦神經(jīng)功能、促進(jìn)其預(yù)后恢復(fù)等具有積極作用。

此前有研究認(rèn)為，G-CSF主要通過促進(jìn)骨髓源型干細(xì)胞向受損腦區(qū)遷移、抗細(xì)胞凋亡、抑制炎癥反應(yīng)、促新血管生成、免疫調(diào)節(jié)等途徑發(fā)揮其神經(jīng)保護(hù)作用[7]。本研究也發(fā)現(xiàn)，研究組相關(guān)炎癥因子水平改善效果顯著優(yōu)于對照組，表明聯(lián)合G-CSF治療能通過減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，緩解腦損傷嚴(yán)重程度，以促進(jìn)大腦功能恢復(fù)，達(dá)到治療目的。

除上述因素外，部分學(xué)者還將G-CSF的用藥安全性作為重點(diǎn)研究對象予以分析，發(fā)現(xiàn)部分患者用藥后出現(xiàn)較為嚴(yán)重的肺損傷[8]或精神異常癥狀，雖樣本量偏少，難以斷定是否由G-CSF所致，但仍提示該藥物使用后可能存在較嚴(yán)重的毒副作用，需謹(jǐn)慎用藥。本研究雖未發(fā)現(xiàn)因嚴(yán)重不良反應(yīng)終止治療的病例，但由于當(dāng)前就該藥物在顱腦損傷臨床治療的報(bào)道多停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，鮮少就患者用藥情況予以報(bào)道，故難以評估其用藥安全性，可擴(kuò)大樣本量后，將其作為重點(diǎn)研究內(nèi)容予以進(jìn)一步探究。

綜上所述，對外傷性顱腦損傷患者，予以常規(guī)急救治療聯(lián)合G-CSF皮下注射療法，可有效改善其炎癥反應(yīng)，對保護(hù)神經(jīng)功能、促進(jìn)于患者預(yù)后恢復(fù)等具有積極影響。

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Protective effects of G-CSF on neurological function in patients with traumatic brain injury

Quan Zhongping Department of Neurosurgery,Jingmen Second People's Hospital,Jingmen,Hubei,448000,China

Objective To explore the Protective effects of granulocyte colony-stimulating factor(G-CSF)on neurological function in the patients with traumatic brain injury.MethodsThe clinical data on 200 patients with traumatic brain injury were analyzed retrospectively and divided into the study group(n=52)and the control group (n=148)according to whether or not G-CSF was used. The control group was treated with intravenous infusion of edaravone and the study group was further treated with subcutaneous injection of G-CSF.The changes of serum neuron specific enzyme(NSE),neuropeptide Y(NPY)and inflammatory factor indexes[serum C reactive protein(CRP),tumor necrosis factor-α(TNF-α)and interleukin-6(IL-6)]before and after the treatment were compared;six months after the treatment,GOS was used to compare the prognosis in the two groups.ResultsTwo weeks after the treatment,the levels of serum NSE and NPY,and inflammatory factors such as CRP,TNF-α and IL-6 in the two groups were significantly lower than those before the treatment,and such levels in the study group was lower than those in the control group(P＜0.05).Six months after the treatment,the GOS excellent rate in the study group was significantly higher than that in the control group (86.5%vs 58.1%,P＜0.05).ConclusionThe application of G-CSF in the clinical treatment of patients with traumatic brain injury plays a positive role in protecting the neurological function and promotes prognosis recovery.

G-CSF;traumatic brain injury;neurological function;inflammatory factor

R 651

A

1004-0188（2016）12-1451-03

10.3969/j.issn.1004-0188.2016.12.030

2016-06-01）

448000湖北 荊門，荊門市第二人民醫(yī)院神經(jīng)外科

全中平，E-mail：qzp701104@163.com