第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院腎內(nèi)科（200003）

周晨辰 薛 澄△ 戴 兵 梅長林

生存資料需治療人數(shù)及可信區(qū)間的計(jì)算*

第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院腎內(nèi)科（200003）

周晨辰 薛 澄△戴 兵 梅長林

需治療人數(shù)（number needed to treat，NNT）是在特定時(shí)間內(nèi)為防止發(fā)生1例不良結(jié)局或獲得1種有益結(jié)局，用某種干預(yù)方法處理所需要的人數(shù)。目前結(jié)局為二分類指標(biāo)的隨機(jī)對照研究廣泛采用NNT作為衡量治療受益的主要指標(biāo)［1］。NNT作為臨床研究的一個(gè)重要評價(jià)指標(biāo)，在循證醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用也越來越受到關(guān)注。本文將就結(jié)局為事件發(fā)生時(shí)間的試驗(yàn)如何獲得NNT作一介紹。關(guān)于NNT的列線圖和連續(xù)性變量計(jì)算法之前已有介紹［2］，本文不再贅述。

NNT所需的事件發(fā)生時(shí)間數(shù)據(jù)

以二分類指標(biāo)為結(jié)果的研究中NNT會(huì)根據(jù)隨訪時(shí)間的長短而變化［3］。生存研究中NNT與時(shí)間的關(guān)系較為明確，其中沒有單一的NNT，而是可以在治療開始后任一時(shí)間點(diǎn)計(jì)算。但通常臨床關(guān)注的主要有一個(gè)或兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)。一個(gè)具體時(shí)間的NNT代表該時(shí)間點(diǎn)需要治療多少患者防止1例死亡或需要治療多少患者可以使1例出現(xiàn)好的結(jié)局。為了獲得NNT的估計(jì)值及95%可信區(qū)間（confidence interval，CI），以下條件是必要的：各組在一個(gè)固定的時(shí)間點(diǎn)的生存率或尚未患病但具有發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的患者的人數(shù)或生存率的標(biāo)準(zhǔn)誤；特定時(shí)間點(diǎn)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）及其標(biāo)準(zhǔn)誤和對照組的生存率［4］。然而，在生存分析的研究中以上所需的數(shù)據(jù)往往提供不足。

計(jì)算方法和示例

假設(shè)有兩個(gè)組，計(jì)算涉及到隨訪開始后（開始治療后）特定時(shí)間點(diǎn)的生存率。共假定三種情況。

1.生存率

首先，假設(shè)一個(gè)簡單的生存分析伴Kaplan-Meier生存曲線。假定在選定的時(shí)間點(diǎn)藥物治療和對照組的生存率分別為Sa和Sc，假定藥物治療是有效的，因此Sa＞Sc。絕對危險(xiǎn)度降低（absolute risk reduction，ARR）為Sa-Sc。如果有必要，可通過仔細(xì)測量Kaplan-Meier曲線圖獲得 Sa和 Sc［5］。NNT＝1／（Sa-Sc）或 1／ARR。ARR的 95%CI是 ARR±1.96SE（ARR），SE（ARR）是ARR的標(biāo)準(zhǔn)誤。如果95%CI可得，分別是下限ARRl和上限 ARRu，那么 NNT的 95%CI為1／ARRu至1／ARRl。當(dāng)治療效果是沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，ARR的95%的可信區(qū)間會(huì)包括0，并且NNT可信下限會(huì)是負(fù)數(shù)。在這種情況下，ARR的倒數(shù)通常被稱為受損害人數(shù)（number needed to harm，NNH）［6］。更準(zhǔn)確的定義可參考受益需治療人數(shù)或損害需治療人數(shù)［7］。

當(dāng)ARR的標(biāo)準(zhǔn)誤或可信區(qū)間不可得時(shí)，有以下3種選擇：

（2）如果Sa和Sc的可信區(qū)間可得，Sa和Sc的標(biāo)準(zhǔn)誤可以采用以下公式計(jì)算：SE（Sa或Sc）＝（CI上限-CI下限）／4，進(jìn)而使用公式1得出SE（ARR）。

（3）如果沒有給出Sa和Sc的標(biāo)準(zhǔn)誤或可信區(qū)間，則需要得到相應(yīng)時(shí)間存活或面臨疾病風(fēng)險(xiǎn)的患者例數(shù)，假定為 na和 nc，此時(shí) SE（ARR）＝√（Sa2（1-Sa）／na+Sc2（1-Sc）／nc）［8］。有時(shí)研究往往不直接提供na和nc的數(shù)值，需要通過生存率和各組的入組數(shù)計(jì)算，假定Na和Nc分別為研究開始入組時(shí)分配至兩組的患者總數(shù)。如果隨訪無失訪或少量失訪，na和nc值應(yīng)當(dāng)分別與SaNa和ScNc相等或相近。如果失訪人數(shù)較多，則可以嘗試na和nc從生存曲線圖中測量和估算，或推斷數(shù)值大小。如果上述數(shù)據(jù)均不可得，那么NNT的可信區(qū)間則不能獲得。

共279例晚期局部直腸癌患者隨機(jī)分組至接受放療后手術(shù)組和單純手術(shù)組［7］。對95例放療后手術(shù)患者和93例單純手術(shù)患者進(jìn)行隨訪，放療后手術(shù)組和單純手術(shù)組的3年生存率分別為62.2%和46.8%，分別有59和43例患者存活。根據(jù)公式得出ARR＝0.154和 SE（ARR＝√ （0.62222×（1-0.622）／59+0.46822（1-0.468）／43＝0.072），ARR的 95%CI為0.013至 0.295。因此，3年時(shí)的 NNT＝1／0.154＝6.49，其95%CI為1／0.295～1／0.013，或3.4～77.6。因此，給患者術(shù)前放療會(huì)導(dǎo)致3年后每6名患者中增加1名額外的幸存者。

2.對照組生存率和HR

HR是相對危險(xiǎn)度（relative risk，RR）的一種，帶有時(shí)間因素的RR，但不同于比值比（OR）［4］。常規(guī)方法的分析假定在治療開始后在任何時(shí)間HR是固定的。對數(shù)秩檢驗(yàn)提供了各組的觀察和預(yù)期事件的數(shù)值。HR即為藥物組和對照組觀察值與預(yù)期值比率的比值。如果治療是有益的，HR＜1。然而很少有研究提供各組的觀察值與預(yù)期值。HR通?？梢詮膶φ赵囼?yàn)Cox回歸（影響預(yù)后各變量的檢驗(yàn)）中獲得［9］。如果在特定時(shí)間對照組的生存率為Sc（t），則治療組的生存率是（Sc（t））h，其中h是兩組間的HR。此時(shí)NTT＝1／（（Sc（t））h-Sc（t））（公式2）。其中 Sc（t）已知，有發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的患者人數(shù)沒有必要獲得（信息已合并到h的標(biāo)準(zhǔn)誤中）。h和NNT可能受其他包括在回歸模型中的變量的影響，但在隨機(jī)試驗(yàn)中影響應(yīng)該很小。NNT的95%CI可以將公式2中h的95%的可信區(qū)間替入即可得到。如果沒有明確h的可信區(qū)間，由于HR＝eb，可以從回歸系數(shù)b和b的SE推算，可信區(qū)間為eb-1.96se（b）和 eb+1.96se（b）。由此產(chǎn)生的可信區(qū)間可能過于狹窄，因?yàn)樗雎粤薙c（t）的估計(jì)產(chǎn)生的偏倚。如果只有回歸分析的結(jié)果，但沒有對照組的生存率Sc（t），則不能提取出 NNT。

使用一項(xiàng)比較強(qiáng)化與標(biāo)準(zhǔn)胰島素方案治療糖尿病和急性心肌梗死患者的隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)據(jù)［10］。在2年時(shí)對照組的死亡率為0.33，HR＝0.72，95%CI為0.55～0.92。因此，2年時(shí)的 NNT＝1／（0.330.72-0.33）＝8.32。NNT的95%CI在公式2中分別設(shè)置h為0.55和0.92，得出4.7～32.7。

3.原始數(shù)據(jù)可得

如果一項(xiàng)研究試驗(yàn)所有的原始數(shù)據(jù)都可用，可以使用上述任何一種方法來計(jì)算NNT，不論校正或非校正都能得到結(jié)果。Douglas等［4］的研究中不同治療隨訪時(shí)間生成了多個(gè)NNT，NNT隨時(shí)間呈遞減趨勢，證明長期使用放療與化療相結(jié)合治療非小細(xì)胞肺癌療效較好。

小 結(jié)

NNT把臨床試驗(yàn)結(jié)果中抽象的率轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€(gè)具體的頻數(shù)用以指導(dǎo)臨床實(shí)踐，使NNT兼有臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［11］。然而，NNT作為一個(gè)臨床指標(biāo)，也存在自身的局限性［12］：不同的治療措施或同一種治療措施不同劑量治療同一種疾病時(shí)，NNT受基線率差異和治療期長短影響較大，只有在疾病、預(yù)后和治療期相同的條件下，不同干預(yù)措施相對應(yīng)的NNT才能進(jìn)行比較。

NNT通常會(huì)隨著治療時(shí)間的增加逐漸下降。Sackett等建議根據(jù)隨訪時(shí)間進(jìn)行校正，將觀察到的NNT×（實(shí)際平均隨訪時(shí)間／理想隨訪時(shí)間）［4］。該計(jì)算假設(shè)治療效果（RR降低）是恒定的，隨著時(shí)間的推移該事件以恒定速率發(fā)生。假設(shè)一項(xiàng)平均隨訪為2年的研究得出NNT為6例，則意味著如果患者隨訪4年，NNT將為3例。根據(jù)此方法，Miller提出了對于一些實(shí)驗(yàn)，可以由每年的NNT推算出總的NNT＝每年的NNT×平均隨訪年數(shù)［13］。然而，NNT的估算也有諸多不足。Cox模型中NNT的可信區(qū)間范圍可能過于狹窄，因?yàn)樵摲椒ê雎粤斯烙?jì)生存率的不確定性。在logistic回歸模型中通過log OR得出NNT也同樣具有這方面的不足。由于已發(fā)表研究中提取信息無法避開這一不足，在進(jìn)行循證二次分析的情況下，只有原始數(shù)據(jù)可以得到無偏倚的可信區(qū)間。

NNT是結(jié)局為事件發(fā)生時(shí)間的隨機(jī)研究中很有價(jià)值的一個(gè)指標(biāo)。本文展示了此類研究如何計(jì)算NNT的幾個(gè)方法。得到特定的時(shí)間點(diǎn)的NNT對臨床研究具有重要的意義。

［1］Cook RJ，Sackett DL.The number needed to treat：a clinically useful measure of treatment effect.BMJ，1995，310（6977）：452-454.

［2］徐文體，許能鋒.需治療人數(shù)——衡量臨床治療試驗(yàn)效果的重要指標(biāo).中華流行病學(xué)雜志，2005，26（10）：811-813.

［3］Altman DG，Andersen PK.Calculating the number needed to treat for trials where the outcome is time to an event.BMJ，1999，319（7223）：1492-1495.

［4］Altman DG，De Stavola BL，Love SB，et al.Review of survival analyses published in cancer journals.Br J Cancer，1995，72（2）：511-518.

［5］Thomas J，Sharp C.Nomogram for number needed to treat will be of limited use.BMJ，1996，312（7040）：1229.

［6］McQuay HJ，Moore RA.Using numerical results from systematic reviews in clinical practice.Ann Intern Med，1997，126（9）：712-720.

［7］Randomised trial of surgery alone versus radiotherapy followed by surgery for potentially operable locally advanced rectal cancer.Medical Research Council Rectal Cancer Working Party.Lancet，1996，348（9042）：1605-110.

［8］Bender R.Calculating confidence intervals for the number needed to treat.Control Clin Trials，2001，22（2）：102-110.

［9］Rembold CM.Number-needed-to-treat analysis of the prevention of myocardial infarction and death by antidyslipidemic therapy.J Fam Pract，1996，42（6）：577-586.

［10］Malmberg K.Prospective randomised study of intensive insulin treatment on long term survival after acute myocardial infarction in patients with diabetes mellitus.DIGAMI（Diabetes Mellitus，Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction）Study Group.BMJ，1997，314（7093）：1512-1515.

［11］Laupacis A，Sackett DL，Roberts RS.An assessment of clinically useful measures of the consequences of treatment.N Engl J Med，1988，318（26）：1728-1733.

［12］ Deahl ST.How effective is that treatment？The number needed to treat.Tex Dent J，2011，128（2）：211-219.

［13］Miller DB.Secondary prevention for ischemic heart disease.Relative numbers needed to treat with different therapies.Arch Intern Med，1997，157（18）：2045-2052.

*國家自然科學(xué)基金（No.30900692，81370844）

△通信作者：薛澄，E-mail：chengxia1568＠126.com

鄧 妍）