任 雯 劉春艷，2 趙 磊 王 祥 王華芳 魏 珍 仇麗霞△

遺傳算法在極端頂點混料設計的處方優(yōu)化中的應用*

任 雯1劉春艷1，2趙 磊1王 祥1王華芳1魏 珍1仇麗霞1△

目的 研究單目標遺傳算法對極端頂點混料設計處方優(yōu)化的效果。方法 選用自微乳化釋藥系統(tǒng)極端頂點混料設計的試驗數(shù)據(jù)，采用全局優(yōu)化的遺傳算法進行混料配比優(yōu)化，并與原文獻中傳統(tǒng)的等高線圖法優(yōu)化效果進行比較。結果 經(jīng)單目標遺傳算法優(yōu)化后，自微乳化釋藥系統(tǒng)的三種成分：油相、表面活性劑、助表面活性劑所占比例分別為33.0%、10.0%、57.0%時，總黃酮類化合物的溶解度為49.12mg／g，比等高線法圖求得的值增大1.32mg／g，增加了2.76%；微乳粒徑大小為22.92nm，比等高線圖法求得的值減小2.02nm，降低了8.10%。結論 遺傳算法求解的最優(yōu)解，達到了較好的效果，尋優(yōu)過程中避免了傳統(tǒng)方法存在的主觀性和局部最優(yōu)的缺陷，證明了單目標遺傳算法在極端頂點混料設計的處方優(yōu)化中具有實用價值。

遺傳算法 極端頂點混料設計 單目標優(yōu)化

混料設計是解決藥物最優(yōu)配方、配比最理想的一種試驗設計方法，藥物制劑的各混料組分所占比例的取值范圍為［0，1］，且各組分總和為 1［1］，稱其為定和約束。如果某一組分的上界或下界為一確定的比例約束，稱為含上、下界約束的混料問題，如自微乳化釋藥系統(tǒng)中，表面活性劑的取值范圍為［0，0.4］、助表面活性劑的取值范圍為［0.3，1］，這類混料問題常采用極端頂點混料設計。

針對含上、下界約束的極端頂點混料設計的單目標優(yōu)化問題，多數(shù)文獻中采用的是傳統(tǒng)的等高線圖法。但這種方法只能解決決策變量在三維及以下的優(yōu)化問題，對于決策變量維數(shù)較高的優(yōu)化問題，求解過程復雜，尋得的最優(yōu)解有時只是局部最優(yōu)，且存在極大的主觀性。鑒于等高線圖法在應用中存在的不足，近年來提出了一種全局優(yōu)化方法——遺傳算法（genetic algorithm，GA），它是一種基于Darwin的進化論和Mendel的遺傳學說的優(yōu)化方法。已有研究表明：對于單目標優(yōu)化，遺傳算法不要求對優(yōu)化問題的性質作深入的數(shù)學分析，在非連續(xù)性、多峰、噪聲的情況下，搜索具有穩(wěn)健性，以很大的概率收斂到最優(yōu)解；搜索過程中不受優(yōu)化函數(shù)連續(xù)性的約束，不要求優(yōu)化函數(shù)導數(shù)必須存在；搜索效率高，可用于參數(shù)空間較大的優(yōu)化問題；擅長全局搜索，可以有效地避免局部最優(yōu)，為單目標優(yōu)化提供全局最優(yōu)解［2-3］。課題組已將遺傳算法應用于中藥有效成分最優(yōu)提取條件的研究中，結果表明，方法可行、結果合理［4-6］。但遺傳算法對于有定和約束的極端頂點混料配比的優(yōu)化效果如何，尚未見報道。

本文旨在將單目標遺傳算法應用到極端頂點混料設計的藥物配比優(yōu)化問題，利用 Genetic algorithm platforms v1.0軟件在約束條件范圍內(nèi)完成遺傳算法尋優(yōu)，搜索出的最優(yōu)解與原文獻中等高線圖法求得的結果進行比較，為極端頂點混料設計的處方優(yōu)化研究提供更為科學、高效的方法。

原理與方法

1.極端頂點混料設計

在許多混料試驗中，常常有些組分被限定在某一范圍內(nèi)，即不是在［0，1］范圍內(nèi)任意取值，而是受到上界或下界的約束的限制（式（1））。極端頂點設計是解決受上、下界約束混料問題的一種常用方法。

對于單形坐標系，同時滿足式（1）中上下界約束條件的點的總體就是p維正單形內(nèi)的一個p維凸多面體。所謂極端頂點設計，就是把試驗點取在該凸多面體的頂點及各個（p-1）維邊界面的重心上，或者再加上各頂點的重心所構成的混料試驗設計。

2．模型的建立

由于定和約束，混料試驗建模時不能采用一般的多項式作為回歸模型，常采用稱為Scheffe多項式的數(shù)學模型，常見的Scheffe多項式有二次式、完全三次式等形式：

二次式

3.遺傳算法

遺傳算法具有廣泛的適應性和很強的全局優(yōu)化搜索能力；其基本思想是基于Darwin的進化論和Mendel的遺傳學說，根據(jù)適者生存、優(yōu)勝劣汰的自然法則，模擬進化過程中選擇、交叉、變異的現(xiàn)象搜索最優(yōu)解。在混料定和約束條件限制下的遺傳算法的基本過程［4，7-8］為：①隨機產(chǎn)生初始染色體（各組分的取值）種群，種群中染色體的數(shù)目稱為種群大小，一般為30～100；②用Scheffe多項式作為目標函數(shù)評價每一染色體優(yōu)劣；③以輪盤賭的方式選擇評價值高的優(yōu)良染色體作為新一代種群，評價值高的染色體被選擇的機會多，而評價值低的染色體被選擇的機會少；④交叉過程產(chǎn)生新型的基因，進而生成進化程度更高的群體；⑤變異過程，隨機地對基因進行強制變化，其目的是改變搜索方向，擴大搜索空間，挖掘種群中個體的多樣性，克服收斂于局部最優(yōu)解的弊病。經(jīng)過上述5個過程的運算產(chǎn)生的染色體稱為后代，且每一步產(chǎn)生的新染色體均要滿足混料定和約束的條件。在此基礎上，繼續(xù)對新的后代重復地進行評價、選擇、交叉和變異操作，經(jīng)過一定代數(shù)的進化后，就可以把最好的染色體作為優(yōu)化問題的最優(yōu)解。

實例分析

1.數(shù)據(jù)資料

在柿子葉提取物的自微乳化釋藥系統(tǒng)（SNEDDS）處方優(yōu)化研究［9］中，柿葉提取物具有降壓、治療中風、抑制腫瘤等多方面的作用，研究表明，柿葉中的黃酮類化合物是其主要有效成分。但黃酮類化合物水溶性較差，致使其在常規(guī)制劑中的溶解和釋放速率很慢，最終導致其在胃腸道內(nèi)的吸收和利用程度很低。自微乳化釋藥系統(tǒng)作為一種新的藥物載體，由油相、表面活性劑和助表面活性劑組成，藥物被包裹在油滴中，口服后在胃腸蠕動下藥物迅速地以微乳的形式釋放，所形成微乳粒徑分布在10～100nm。自微乳化釋藥系統(tǒng)能夠提高難溶性藥物的溶解度，進而提高藥物的口服吸收度［10］，可用來解決柿葉提取物常規(guī)制劑生物利用率低的問題。

該SNEDDS釋藥系統(tǒng)的3個混料組分：油相（oil）、表面活性劑（surfactant）、助表面活性劑（co-surfactant）分別用 x1、x2、x3表示，取值范圍見表1。由于各混料成分有上、下界的約束，采用Minitab15.0軟件進行極端頂點設計，16個混料配比方案見表2。釋藥系統(tǒng)的評價指標為SNEDDS中黃酮類化合物的溶解度（y1）和用蒸餾水稀釋后所形成的微乳粒徑的大?。▂2），其結果見表2。該混料處方優(yōu)化的目的是：確定黃酮類化合物溶解度最大、微乳粒徑最小的3個混料組分的最優(yōu)配比。其中，溶解度（y1）可接受的范圍18～54mg／g，微乳粒徑（y2）可接受的范圍 17.5～202.5nm。

表1 混料組分的取值范圍

2.目標轉換

根據(jù)評價指標的可接受范圍和目標，采用Derringer［11］提出的滿意度函數(shù)法，將每個評價指標轉換成使其最大化的中間變量d1、d2，再將其幾何均值定義為滿意度函數(shù)，使多目標問題轉化為單目標問題，對滿意度函數(shù)進行最大值優(yōu)化。

要求溶解度y1達到最大，則中間變量定義為

要求微乳粒徑y(tǒng)2達到最小，則中間變量定義為

定義滿意度函數(shù)（D）如下：

其中k為評價指標的個數(shù)，滿意度函數(shù)值越接近1越理想。求得的滿意度函數(shù)值見表2。

表2 SNEDDS極端頂點混料設計方案及試驗結果

3.模型建立方法

在混料約束條件下建立滿意度函數(shù)（D）與3個混料組分的回歸模型，按α＝0.05水準，在SAS9.2軟件中構建出有統(tǒng)計學意義的Scheffe完全三次多項式回歸模型。

最終構建出的模型F＝16.09，P＝0.0015，模型擬合較好。模型及決定系數(shù)（R2）如下：

4.遺傳算法優(yōu)化結果

以構建出的滿意度函數(shù)（D）的回歸模型為目標評價函數(shù)，利用北京師范大學系統(tǒng)科學系系統(tǒng)分析與綜合實驗室開發(fā)的Genetic algorithm platforms v1.0軟件對其進行優(yōu)化，初始種群設為60，單點交叉概率設為0.9，變異概率設為0.03，最大進化代數(shù)設為200，在混料定和約束條件下進行50次隨機搜索。

遺傳算法優(yōu)化的滿意度函數(shù)進化圖見圖1。從圖中可以看出，在混料約束條件以及各組分的上下界約束條件下，大約在進化到30代時，目標函數(shù)值達到最大，且搜索結果趨于穩(wěn)定，穩(wěn)定在接近1的水平。

表3給出了遺傳算法優(yōu)化滿意度函數(shù)50次的部分運行結果，從表中可以看出，在混料各約束條件范圍內(nèi)，目標函數(shù)的最大值達到接近1的水平，且目標函數(shù)的最優(yōu)值較穩(wěn)定、精確。在表3的進化解方案中，8、14、27、35、42方案的自微乳化釋藥系統(tǒng)的三種成分x1、x2、x3在混料中所占的比例分別為 0.330、0.100、0.570時，總體滿意度函數(shù)值（D）達到最大，為0.9558。

圖1 遺傳算法優(yōu)化的滿意度函數(shù)值D的進化圖

表3 遺傳算法優(yōu)化的滿意度函數(shù)（D）的部分進化解方案

將表3遺傳算法優(yōu)化結果中各混料組分及滿意度函數(shù)值整理得到表4。x1、x2、x3在混料中所占的比例平均為0.325、0.100、0.575，滿意度函數(shù)值＾D平均水平為0.9500，變異度為0.0129，變異度較小，結果較穩(wěn)定。

表4 遺傳算法優(yōu)化目標函數(shù)所得結果

5.優(yōu)化效果比較

遺傳算法求得的自微乳化釋藥系統(tǒng)的三種組分油相、表面活性劑、助表面活性劑在混料中所占的比例分別為33.0%、10.0%、57.0%時，評價指標滿意度函數(shù)值＾D達到最大為0.9558，比等高線圖法的最優(yōu)值0.951增大了0.0048，增加了0.5%。溶解度（y1）和微乳粒徑大?。▂2）與三個混料組分的回歸模型用Expert Design V8.0.6.1構建，模型如下：

將最優(yōu)函數(shù)值對應的配方配比值帶入到總黃酮類化合物的溶解度（y1）和微乳粒徑大?。▂2）的函數(shù)中，求解得到總黃酮類化合物的溶解度y1為49.12mg／g，比原文獻中等高線圖法求得的47.8mg／g增大了1.32mg／g，增加了 2.76%；微乳粒徑大小的值為22.92nm，比等高線圖法求得的24.94nm減小2.02nm，降低了8.10%，結果見表5。

表5 遺傳算法與等高線圖法求得的最優(yōu)解的比較

討 論

含上界或下界約束的混料問題常采用極端頂點混料設計，在解決這類設計的優(yōu)化問題時，傳統(tǒng)方法常采用等高線圖法。等高線圖法是通過繪制三維立體等高圖，在最優(yōu)范圍內(nèi)人為地選取最優(yōu)解，具有極大的主觀性，且不能提供精確的最優(yōu)解。遺傳算法作為一種新的尋優(yōu)方法，整個搜索過程均在混料定和約束下進行，有效克服了等高線圖法主觀性太強的弊端，同時，遺傳算法能夠搜索出多個精確的可供選擇的相應混料配方組合，實際應用中研究者可以根據(jù)需要選擇合適的最佳配方配比。

如果在解決三個以上混料組分的優(yōu)化問題時，由于目標函數(shù)的空間結構是超曲面的，問題的復雜性增高，不能畫出等高線圖，需進行降維處理，或者將某一組分控制在一個固定水平值上，通過其他組分繪制等高線圖，這不是在所有組分空間結構上的整體優(yōu)化，所以等高線圖法的應用受到限制。而遺傳算法可以彌補這一不足，它是一種全局優(yōu)化方法，適合多變量、非線性優(yōu)化，在混料組分較多的情況下表現(xiàn)出巨大的優(yōu)越性，可以進一步推廣到三個以上混料組分的處方優(yōu)化研究。

［1］Eide I，Johnsen HG.Mixture design and multivariate analysis in mixture research.Environmental health perspectives，1998，106（Suppl）：1373-1376.

［2］戴帥，師先鋒，王婷，等.孟德爾多目標簡單遺傳算法在藥物提取條件優(yōu)化中的應用.中國衛(wèi)生統(tǒng)計，2014，31（4）：615-619.

［3］馮瑞梅，王婷，戴帥，等.中心復合設計最優(yōu)條件選取時四種方法的比較.中國衛(wèi)生統(tǒng)計，2014，31（3）：387-389.

［4］周建淞，張曉麗，韓榮榮，等.遺傳算法在單目標混料均勻設計優(yōu)化實例中的應用.中國藥物與臨床，2010，10（11）：1213-1216.

［5］吳小娟，劉春艷，王曉美，等.小生境遺傳算法多目標優(yōu)化金蓮花的醇提工藝.中國藥房，2014（3）：228-231.

［6］徐彥杰，劉曉紅，楊曉文，等.向量評估遺傳算法優(yōu)化珍珠菜抗腫瘤有效成分的研究.中國衛(wèi)生統(tǒng)計，2012，29（6）：815-818.

［7］仇麗霞.基于遺傳算法的最優(yōu)決策值選擇及醫(yī)藥學應用研究.山西：山西醫(yī)科大學，2007.

［8］仇麗霞，劉桂芬，何大衛(wèi)，等.二次響應面回歸模型用遺傳算法探索最優(yōu)試驗條件.中國衛(wèi)生統(tǒng)計，2004，21（4）：3-6.

［9］Li W，Yi S，Wang Z，et al.Self-nanoemulsifying drug delivery system of persimmon leaf extract：Optimization and bioavailability studies.Int J Pharm，2011，420（1）：161-171.

［10］毛厭草，謝新，黃秋霞.SMEDDS在中藥制劑中的應用研究進展.中醫(yī)藥導報，2010，16（1）：88-90.

［11］Derringer GC，Suich R.Simultaneous Optimization of Several Response Variables.Quality Technology，1980，12：214-219.

The Application of Genetic Algorithm in the Formulation Optimization of Extreme Vertices Mixture Design

Ren Wen，Liu Chunyan，Zhao Lei，et al
（Shanxi Medical University（030001），Taiyuan）

Objective To study the application of single-objective genetic algorithm in the formulation optimization of extreme vertices mixture design.Methods The literature results designed by the extreme vertices mixture design will be optimized using the genetic algorithm to select the best formulation，which will be compared with ones optimized by the conventional methods of the original text.Results The formulation was optimized by single objective genetic.It was showed that when proportion of three components of oil，surfactant and co-surfactant derived from micro-emulsion delivery system was 33.0%，10.0%，57.0%，respectively，the total flavonoids solubility in the delivery system was 49.12mg／g more 1.32mg／g，which increased 2.76%than one using the contour diagram strategy and smaller droplet size reached 22.92nm lowering 1.32nm，which decreased 8.10%than the contour diagram value.Conclusion Formulation optimization based on genetic algorithm shows the good performance of the algorithm.In the process of optimization，it avoids some shortcomings of classical methods in the application such as a great deal of subjectivity and local optimum to some extent，so single-objective optimization might be used in the formulation optimization of extreme vertices mixture design.

Genetic algorithm；Extreme vertices mixture design；Single-objective optimization

*：山西省自然科學基金項目（2013011059-3）

1.山西醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院衛(wèi)生統(tǒng)計學教研室（030001）

2.太原鐵路局疾病預防控制所

△通信作者：仇麗霞，E-mail：qlx_1126＠163.com

劉 壯）