吳 競 林雪琴

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益腎降濁沖劑對慢性腎衰竭血清內(nèi)皮素的影響*

吳 競1林雪琴2

目的觀察益腎降濁沖劑對脾腎氣虛兼濕濁型慢性腎衰(CRF)患者的臨床療效及其對CRF患者血清內(nèi)皮素(ET)的影響，進(jìn)一步探討益腎降濁沖劑治療慢性腎衰的可能路徑。方法脾腎氣虛兼濕濁型慢性腎衰患者90例，隨機分為單純西藥組(A組)、尿毒清組(B組)、益腎降濁沖劑組(C組)。A組予以單純西藥治療，B組、C組分別在A組基礎(chǔ)上予以加用尿毒清顆粒、益腎降濁沖劑治療，療程均為2個月；治療前后分別檢測其腎功能、血清ET水平。結(jié)果90例CRF患者的血ET水平高于健康組；三組治療后腎功能均有明顯改善(均P<0.01)，且B組、C組較A組改善更明顯(P<0.01)；三組治療后血ET水平方面均較前降低(P<0.01)，B組、C組較A組其ET水平下降更明顯(P<0.01)；血ET水平與Scr呈高度正相關(guān)、與Ccr呈中度負(fù)相關(guān)、與BUN低度相關(guān)(相關(guān)系數(shù)分別為0.820、-0.728、0.481)；在臨床總療效方面，B組、C組優(yōu)于A組，B組與C組之間療效相當(dāng)。結(jié)論配合益腎降濁沖劑或尿毒清治療在改善患者血ET水平及臨床總療效方面優(yōu)于單純西藥治療，益腎降濁沖劑是治療CRF的一個有效的方劑，值得進(jìn)一步推廣。

慢性腎衰竭；益腎降濁沖劑；腎動脈血流；內(nèi)皮素

慢性腎功能衰竭(chronic renal failure，CRF),是由許多原發(fā)性或繼發(fā)性疾病引起的慢性腎實質(zhì)損傷，導(dǎo)致腎小球濾過率(Glomerular filtration rate，GFR)下降及與此相關(guān)的代謝紊亂和臨床癥狀組成的綜合征[1]。CRF是臨床上的難治性、復(fù)雜性疾病，目前已是威脅全球健康的一個較為嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生問題?，F(xiàn)階段對CRF的治療雖取得了可喜的進(jìn)展，在很大程度上提高了患者的生活質(zhì)量、延長了患者的生存時間，但目前仍存在許多難以克服的問題。我科采用益腎降濁沖劑聯(lián)合西藥治療慢性腎衰，取得較好療效，并探討了腎功能與ET的相關(guān)性，進(jìn)一步研究益腎降濁沖劑治療慢性腎衰的可能路徑。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇我院符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者90例。隨機分為單純西藥組(A組)、尿毒清組(B組)、益腎降濁沖劑組(C組)。經(jīng)齊同性檢驗顯示三組的年齡、性別、病程均無統(tǒng)計學(xué)差異，具有可比性。病例觀察時間為2個月。另選20例健康組作對照研究。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：按照全國高等學(xué)校教材《內(nèi)科學(xué)》第七版第十一章慢性腎衰竭中我國CRF的分期方法擬定標(biāo)準(zhǔn)[1]，腎衰失代償期：肌酐清除率(Ccr)為20～50ml/min、血肌酐(Scr)為186～442umol/L。中醫(yī)證候的診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)鄭筱萸主編的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(2002年試行版)[2]中慢性腎衰的脾腎氣虛證和濕濁證的診斷標(biāo)準(zhǔn)制定。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①17～65歲之間，符合慢性腎衰竭失代償期且脾腎氣虛兼濕濁證證候診斷標(biāo)準(zhǔn)及癥狀積分標(biāo)準(zhǔn)的自愿患者；②繼發(fā)性腎病患者其原發(fā)病應(yīng)當(dāng)在控制穩(wěn)定狀態(tài)；③近期內(nèi)有服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑等藥物的患者，給予停用相關(guān)藥物2周后亦可納入本課題。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①年齡在17歲以下或65歲以上；②妊娠或者哺乳期婦女；③對試驗藥物過敏者；④伴有心血管(高血壓病除外)、肝臟和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病及精神病患者；⑤腎功能短暫性下降，存在一定可逆性因素的患者；⑥腎臟占位性病變；⑦已行腎臟替代治療者。

1.5 治療方法

1.5.1 非藥物治療根據(jù)陳香美主編的《臨床診療指南腎臟病學(xué)分冊》(2011年版)中慢性腎衰竭的治療方案[3]。飲食治療的原則為①優(yōu)質(zhì)低蛋白；②低磷；③低脂飲食。

1.5.2 藥物治療(1)西藥組：①合并高血壓者予以絡(luò)活喜 5mg qd-bid，可加用β或α受體阻滯劑，控制血壓在135/85mmHg以下；②合并糖尿病者予胰島素來控制血糖，使空腹血糖、餐后2h血糖分別控制在7mmol/L、10mmol/L以下；③糾正水電解質(zhì)及鈣磷代謝紊亂，調(diào)節(jié)酸堿平衡。(2)尿毒清組：西藥對癥治療(同西藥組)+尿毒清顆粒(康臣藥業(yè)有限責(zé)任有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20073256)每次5 g，每天4次。(3)益腎降濁沖劑組：西藥對癥治療(同西藥組)+益腎降濁沖劑(福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院藥劑科配制，閩藥制字Z06106052，每包10 g，相當(dāng)于生藥45 g)每次10 g，每天3次。

1.6 實驗室觀察指標(biāo)主要檢查指標(biāo)：治療前及治療后第一個月、第二個月檢測Scr、BUN、Ccr，記錄治療前及治療后2個月的檢測值，治療后第一個月的值為評估病情變化用；測定治療前后血清ET-1。

1.7 臨床疾病療效評定標(biāo)準(zhǔn)參照鄭筱萸主編的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(2002年試行版)中慢性腎衰竭的相關(guān)內(nèi)容制定[2]。

2 結(jié)果

2.1 健康組與試驗的CRF患者治療前的血清ET分析治療前試驗的CRF患者的血清ET水平與健康組相比有顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.01),CRF患者的血清ET水平明顯高于健康者。見表1。

表1 健康組與試驗的CRF患者治療前的血清ET分析 (例，

注：兩組治療前血ET比較：1)P<0.01

2.2 各組內(nèi)、組間治療前后腎功能指標(biāo)的比較治療前后組內(nèi)比較，在Ccr、Scr、BUN、ET方面，A組、B組、C組均有顯著差異(均P<0.0l)；在Ccr、Scr、ET方面B組、C組與A組組間比較有明顯差異(P<0.01)，B組與C組比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；在BUN方面B組、C組與A組組間比較有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，B組與C組比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，見表2。

表2 各組內(nèi)、組間治療前后腎功能指標(biāo)的比較

指標(biāo)A組B組C組治療前治療后治療前治療后治療前治療后Ccr31.05±6.334.71±6.71)2)33.34±7.039.05±8.31)4)32.09±7.238.2±8.01)4)Scr243.63±51.8218.98±53.61)2)242.18±47.9203.06±48.61)4)248.27±42.9207.01±46.91)4)BUN12.41±3.9110.45±3.71)3)12.47±4.09.41±2.61)4)12.85±4.09.82±2.41)4)ET113.26±15.1106.44±14.81)2)115.41±12.8103.53±12.71)4)114.29±12.9102.21±13.71)4)

注：各組內(nèi)治療前后各臨床指標(biāo)比較：1)P<0.0l；三組組間在臨床觀察指標(biāo)的比較方面：A組與B組、C組組間比較2)P<0.01、3)P<0.05,B組與C組組間比較4)P>0.05

2.3 ET與其它觀察指標(biāo)的相關(guān)性分析ET與Scr有高度相關(guān)性，ET與Ccr有中度相關(guān)性，ET與BUN有低度相關(guān)性。見表3。

表3 ET與其它觀察指標(biāo)的相關(guān)性分析

2.4 A組、B組、C組的臨床總療效比較在臨床總療效方面，A組與B組、C組組間比較均有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05),B組與C組之間無統(tǒng)計學(xué)差異。見表4。

表4 A組、B組、C組的臨床總療效比較 (例，%)

注：A組與B組：1)P<0.05；A組與C組；2)P<0.05；B組與C組組間比較3)P>0.05

3 討論

CRF是慢性腎臟疾病持續(xù)發(fā)展的共同終點，具有不可逆性，是臨床上較為復(fù)雜的疾病，其預(yù)后不甚理想。目前的研究證實，各種慢性腎臟病，不論其原發(fā)病是否一致，其病變進(jìn)展過程中，患者體內(nèi)血管活性物質(zhì)的代謝紊亂及與此相關(guān)的血流動力異常，是促進(jìn)腎衰慢性進(jìn)行性發(fā)展的重要途徑之一[4]。內(nèi)皮素(ET)是一種小分子的生物活性肽，它在調(diào)節(jié)全身或局部的血流分布方面、在細(xì)胞增殖的調(diào)控方面都有著不可替代的作用[5]。 腎臟是內(nèi)皮素合成、分泌、排泄及產(chǎn)生反應(yīng)的場所，已被證實病理狀態(tài)下ET-1能使腎臟血管收縮，從而導(dǎo)致腎血流量下降，腎臟缺血、缺氧，最終導(dǎo)致GFR下降；另有研究表明ET-1不僅具有強烈的縮血管的作用，還能通過內(nèi)皮素A受體(ETA-R)介導(dǎo)而促進(jìn)系膜細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)合成及炎癥反應(yīng)的作用，通過血流動力學(xué)、非血流動力學(xué)途徑，參與腎臟的病理損害[6～8]。流行病學(xué)調(diào)查顯示內(nèi)皮素-1的水平與腎功能情況之間有一定的關(guān)系[9]。本臨床研究顯示,CRF患者血漿ET-1水平顯著高于健康者，并且隨著腎功能的逐步下降而呈現(xiàn)逐漸增長趨勢，這與其他文獻(xiàn)所報道的一致[10]。因此，監(jiān)測CRF患者的血ET-1水平對于觀察慢性腎臟病的進(jìn)展情況及對藥物療效的評估有一定的意義，減少血ET-1的含量有助于延緩慢性腎衰的進(jìn)展。

據(jù)有關(guān)統(tǒng)計，我國成人慢性腎臟疾病的患病率為10.8%，現(xiàn)階段患有此病的人數(shù)在1.2億人左右[11]。目前除腎臟移植技術(shù)、血液凈化、腹膜透析等治療外，仍無理想的治療方法。近年來中醫(yī)藥以“整體觀念，辨證論治”的思想為指導(dǎo)，通過藥物間的配伍達(dá)到多靶點、多途徑的治療目標(biāo)，在改善腎臟血流、減少慢性腎衰患者血ET水平方面有較為突出的優(yōu)勢。

慢性腎衰的根本病機在于“本虛標(biāo)實”，其中本虛多以脾腎虧虛為主，同時累及心、肝、肺諸臟；標(biāo)實多表現(xiàn)為濕濁、瘀血、痰凝等癥。阮詩瑋教授結(jié)合CRF的中醫(yī)理論和臨床實踐，指出脾腎氣虛、濕濁夾瘀當(dāng)為其主要病機，故以健脾益腎、瀉濁祛瘀為治則，擬創(chuàng)益腎降濁沖劑治療慢性腎衰。本方以黃芪、太子參、茯苓、白術(shù)燥濕健脾益氣為君藥，取其補后天以養(yǎng)先天之意，契合益腎之方名。其中黃芪，可健脾補中、利尿消腫、托毒生肌等。CRF患者以脾腎氣虛、濕濁夾瘀為病機，其中更以脾腎氣虛為其根本，脾腎氣虛，則血行不暢，久則化為血滯成瘀血，然瘀血又影響到津液的輸布，故形成了氣虛濕濁夾瘀的病理變化，方中黃芪可健脾補中、益氣生血，使?jié)裥氨M去而正氣不傷。同時現(xiàn)在藥理研究表明[12]黃芪可有抗炎、抗氧化、增強免疫力、抗血小板聚集、改善內(nèi)皮功能等作用，能有效改善腎臟的微循環(huán)狀態(tài)[13]。太子參，可補氣健脾、生津潤肺，目前的藥理研究顯示它具有抗氧化應(yīng)激、增強免疫等作用。白術(shù)，可益氣健脾、燥濕利水，正中CRF脾腎氣虛、濕濁夾瘀之病機。茯苓，可利水滲濕、健脾、寧心。以上四味君藥可共奏益氣健脾之功，使?jié)袢ザ粋蛞?，補正而不留邪，并且起到健脾補后天以資先天的效果，切合本方益腎降濁之名。在CRF的發(fā)展過程中，不斷的有水濕、瘀濁等病理產(chǎn)物產(chǎn)生，但他們又常常是疾病的加重因素，濕熱致病又具有重濁黏膩、纏綿難愈的特點，久之阻礙氣血運行，導(dǎo)致瘀血形成，使疾病病程遷延。故方中以桑寄生補腎、祛風(fēng)濕，以桑椹滋陰補血生津，玉竹養(yǎng)陰生津，三者共為臣藥；以六月雪利濕通淋，大黃通便瀉濁，益母草、懷牛膝活血化瘀，當(dāng)歸補血活血，共為佐藥；陳皮理氣助運為使，全方具有健脾益腎、瀉濁祛瘀之功效，除扶助正氣外，更有針對標(biāo)實排泄?jié)駶岫拘啊⒒钛鲋?。前期的研究表明其有較為肯定的療效，可減輕CRF患者的血清瘦素、血清超敏C-反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸、β2-微球蛋白、視黃醇結(jié)合蛋白水平等，可改善其食少納差、疲倦乏力等癥狀，減少其微炎癥反應(yīng)[14～16],從而改善腎功能。本研究證實西藥聯(lián)合益腎降濁沖劑在延緩腎功能進(jìn)展方面較單純西藥組有明顯優(yōu)勢，且相關(guān)性分析中顯示ET的水平與其Scr呈高度相關(guān)關(guān)系、與其Ccr呈中度負(fù)相關(guān)關(guān)系，故推測益腎降濁沖劑改善腎功能可能與減少血ET水平、改善內(nèi)皮功能、促進(jìn)血管活性物質(zhì)的代謝平衡等有關(guān)；另本研究結(jié)果表明西藥聯(lián)合益腎降濁沖劑可降低血BUN、Scr，可使Ccr有所回升，可明顯改善慢性腎衰脾腎氣虛濕濁型患者的臨床癥狀，臨床療效確切，無明顯的毒副作用，可長期服用。

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福建省衛(wèi)生廳中醫(yī)藥科研重點課題(No.wzsb201313)

1.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院腎內(nèi)科(福州 350004)；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院臨床技能教研室(福州 350004)

10.3969/j.issn.1003-8914.2016.21.002

1003-8914(2016)-21-3070-03

?余良

2016-04-21)