趙飛鵬 費(fèi)櫻平 馮華君 徐偉 許勝恩 趙沖 覃綱

免疫球蛋白M和糖蛋白96表達(dá)與鼻咽癌放療敏感性的關(guān)系*

趙飛鵬1費(fèi)櫻平1馮華君1徐偉1許勝恩1趙沖1覃綱1

目的 研究免疫球蛋白M（immunoglobulinM,IgM）和糖蛋白96（glycoprotein 96,gp96）在鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma,NPC）中表達(dá)與放療敏感性的關(guān)系。方法 按照世界衛(wèi)生組織關(guān)于實(shí)體腫瘤放射治療敏感性評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)選取60例NPC放療前組織標(biāo)本，其中30例為放療敏感組，30例為放療耐受組；并取30例同期鼻咽部慢性炎癥作為對(duì)照；另選取同期放射治療3-6個(gè)月后頸部殘留淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶并行頸部淋巴結(jié)清掃者9例；采用免疫組化SP法檢測(cè)IgM和gp96的表達(dá)，比較分析IgM和gp96表達(dá)與NPC放療敏感性的關(guān)系。結(jié)果 IgM和gp96在NPC組織中均顯著高表達(dá)。IgM在NPC放療耐受組的表達(dá)率（80.0%）顯著高于放療敏感組（36.7%）（P<0.05）；gp96在NPC放療耐受組的表達(dá)率（83.3%）也顯著高于放療敏感組（46.7%）（P< 0.05）；IgM和gp96在NPC組織中的表達(dá)呈正相關(guān)性（r=0.443，P<0.05）。IgM與gp96在NPC放療后頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移殘留組織中高表達(dá)率分別為88.9%和77.8%。結(jié)論 IgM和gp96在NPC中高表達(dá)，且其表達(dá)水平與NPC放療敏感性呈負(fù)相關(guān)，提示它們可能作為預(yù)測(cè)NPC放療敏感性的指標(biāo)；IgM和gp96在NPC中表達(dá)呈正相關(guān)，同時(shí)檢測(cè)兩個(gè)指標(biāo)可能會(huì)提高預(yù)測(cè)NPC放療敏感性的準(zhǔn)確度，以便制定更為有效的治療方案。

鼻咽癌；免疫球蛋白M；糖蛋白96；放療敏感性

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma,NPC）是一種原發(fā)于鼻咽黏膜的頭頸惡性腫瘤，其發(fā)病與遺傳、EB病毒感染及環(huán)境等因素密切相關(guān)。NPC目前采用以放療為主的綜合治療，文獻(xiàn)報(bào)道NPCⅠ期和Ⅱ期患者的5年總體生存率分別能夠達(dá)到90%和84%，但Ⅲ期和Ⅳ期患者采用同期放化療后5年總體生存率僅維持在70%左右；部分患者存在放療抵抗以致腫瘤殘留及復(fù)發(fā)，是NPC治療失敗的主要原因[1]。解析NPC放療抵抗的機(jī)制和尋找提高放療敏感性的抗腫瘤靶標(biāo)，對(duì)提高NPC放療效果及患者生存率顯得尤為迫切和重要。課題組前期研究結(jié)果顯示IgM蛋白在NPC細(xì)胞及組織中存在高表達(dá)，且抗人IgM抗體對(duì)NPC細(xì)胞及移植瘤有抑制作用，但是目前對(duì)于NPC中IgM表達(dá)與其放療敏感性的關(guān)系尚不明確。本研究采用免疫組化SP法檢測(cè)IgM和gp96在NPC放療敏感組及耐受組中的表達(dá)，分析IgM和gp96在NPC中的表達(dá)與放療敏感性的關(guān)系，探討IgM在NPC組織中表達(dá)對(duì)NPC放射治療的作用和臨床意義，以期尋找預(yù)測(cè)NPC放療敏感性的指標(biāo)。

材料與方法

1 臨床標(biāo)本

選取2013年7月～2015年3月就診于西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科且臨床資料完整的60例NPC組織標(biāo)本，其中男28例，女32例，年齡23～78歲，中位年齡49歲。對(duì)照組：同期就診于我院經(jīng)病理確診為鼻咽部慢性炎癥的組織標(biāo)本30例，其中男15例，女15例，年齡25～73歲，中位年齡49歲。另選取同期放療結(jié)束3～6個(gè)月后頸部殘留轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)患者9例。

2 放療效果評(píng)定

療效評(píng)價(jià)按照WHO實(shí)體腫瘤的反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，在NPC患者放射治療結(jié)束3個(gè)月后復(fù)查鼻咽部MRI掃描，根據(jù)腫瘤的消退情況，對(duì)腫瘤放射治療敏感性進(jìn)行近期評(píng)估。評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)如下：①M(fèi)RI檢查顯示鼻咽部沒有顯著的軟組織增厚、隆起或鼻內(nèi)鏡檢查見鼻咽部黏膜光滑，無黏膜糜爛或新生物隆起，并且活檢沒有發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞，判定為放療敏感；②MRI檢查顯示鼻咽部軟組織顯著增厚，或鼻內(nèi)鏡下見鼻咽黏膜局部粗糙隆起且鼻咽部新生物活檢病理檢查發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞者，這類患者診斷為局部腫瘤殘余，表明對(duì)放療耐受[2]。

3 主要實(shí)驗(yàn)試劑

兔抗人IgM單克隆抗體（SANTA CRUZ公司，美國(guó)），兔抗人GP96單克隆抗體（Bioworld公司，美國(guó)），兔抗人CD20抗體（北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司）；免疫組化超敏SP試劑盒（福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司），DAB顯色試劑盒、二氨基聯(lián)苯胺、免疫組化專用PBS及0.01M枸櫞酸鹽緩沖液（均購(gòu)自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司）。

4 主要實(shí)驗(yàn)步驟

采用免疫組化SP法：取組織石蠟塊，切片、脫蠟，高壓抗原修復(fù)，山羊血清封閉；依次分別滴加以PBS稀釋為1:50的兔抗人IgM一抗或1:500的兔抗人GP96一抗；PBS沖洗，滴加二抗；滴加鏈霉素抗生素蛋白-過氧化物酶；DAB 顯色，蘇木素復(fù)染；操作嚴(yán)格按照試劑說明書進(jìn)行。

5 免疫組化染色結(jié)果判斷

由兩位實(shí)驗(yàn)人員在高倍鏡（×400）下，每張切片隨機(jī)選取10個(gè)染色良好視野，結(jié)合陽(yáng)性細(xì)胞百分?jǐn)?shù)和染色強(qiáng)度進(jìn)行結(jié)果判定。根據(jù)染色陽(yáng)性細(xì)胞的百分率不同分別計(jì)為0～3分：0=＜5%；1=5～25%；2= 25～50%；3=＞50%。染色強(qiáng)度0、1、2、3分別代表染色陰性、輕度、中度及重度。最終結(jié)果由這兩個(gè)結(jié)果得分相加，0～1分記為-，2～3分記為+，4～5分記為++，6分記為+++。0～3分的切片記為低表達(dá)，4～6分為高表達(dá)。如果兩位實(shí)驗(yàn)人員評(píng)定意見不一致，可經(jīng)討論后達(dá)成一致，必要時(shí)可申請(qǐng)第三者參與判定。

6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 18.0 for Windows統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用χ2檢驗(yàn)、計(jì)算Fisher確切概率，建立IgM表達(dá)水平與gp96表達(dá)水平的配對(duì)四格表，計(jì)算Cramer氏系數(shù)V值，相關(guān)系數(shù)r值及P值，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1 IgM、gp96在NPC及鼻咽部慢性炎性黏膜組織中的表達(dá)情況

IgM表達(dá)主要位于NPC細(xì)胞漿中，細(xì)胞核表達(dá)少見（圖1-A）。利用CD20標(biāo)志B淋巴細(xì)胞排除腫瘤組織中B細(xì)胞浸潤(rùn)污染（圖1-E）。NPC中IgM高表達(dá)率為58.3%，對(duì)照組鼻咽部慢性炎性黏膜組中IgM高表達(dá)率為30.0%（圖1-B），兩者有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=6.425，P＜0.05）。gp96在NPC細(xì)胞膜及細(xì)胞漿中都存在表達(dá)（圖1-C），NPC中g(shù)p96高表達(dá)率為65.0%，對(duì)照組中g(shù)p96高表達(dá)率為20.0%（圖1-D），兩者有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=16.200，P＜0.05）。IgM、gp96在NPC中存在高表達(dá)（表1）。

圖1 IgM、gp96在NPC及鼻咽炎性黏膜組織中的表達(dá)（SP×400）

表1 IgM、gp96在NPC及鼻咽部炎性黏膜組織中的表達(dá)

2 IgM、gp96在NPC放療敏感組及放療耐受組患者中的表達(dá)情況

60例NPC病例標(biāo)本中，35例IgM高表達(dá)（圖2-A），25例IgM低表達(dá)（圖2-B），NPC放療敏感組及放療耐受組中IgM蛋白的高表達(dá)率分別為36.7%和80.0%，兩者有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=11.589，P＜0.05）；39例gp96高表達(dá)（圖2-C），21例gp96低表達(dá)（圖2-D），NPC放療敏感組及放療耐受組中g(shù)p96蛋白的高表達(dá)率分別為46.7%和83.3%，兩者有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=8.864，P＜0.05）。IgM、gp96均在放療耐受組中表達(dá)較高，表明IgM、gp96表達(dá)水平與NPC的放療敏感性呈負(fù)相關(guān)（表2）。

圖2 IgM、gp96在NPC放療患者中的表達(dá)差異（SP×400）

表2 IgM、gp96在NPC放療患者中的表達(dá)

3 IgM、gp96在NPC患者中表達(dá)的相關(guān)性分析

60例NPC組織IgM與gp96的表達(dá)情況見表3；IgM低表達(dá)者25例，高表達(dá)者35例；gp96低表達(dá)21例，高表達(dá)39例；IgM、gp96兩者共同低表達(dá)15例，共同高表達(dá)29例。統(tǒng)計(jì)分析得出，NPC樣本組織中IgM與gp96的表達(dá)正相關(guān)（χ2=11.774，V= 0.758；r=0.443，P=0.001)，表3。

表3 IgM蛋白和gp96蛋白在NPC患者中表達(dá)的關(guān)系

4 IgM、gp96在NPC放療后頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移殘留組織中的表達(dá)情況

NPC放療3～6個(gè)月后頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移殘留組織中存在IgM、gp96的表達(dá)（圖3）；在9例中，IgM低表達(dá)者1例，IgM高表達(dá)者8例，高表達(dá)率為88.9%；在9例中，gp96低表達(dá)者2例，gp96高表達(dá)者7例，高表達(dá)率為77.8%。

圖3 IgM、gp96在NPC放療后頸部殘留淋巴結(jié)中的表達(dá)（SP×400）

討論

NPC是我國(guó)南方及東南亞常見的惡性腫瘤，放射治療是其主要的治療手段，但放療抵抗仍是治療失敗的主要原因，主要表現(xiàn)為局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[1]。腫瘤分化程度及TNM分期仍是制定NPC放療計(jì)劃主要依據(jù)，但NPC對(duì)放療的敏感性還受到復(fù)雜的分子機(jī)制調(diào)控。目前無法有效的區(qū)分NPC放療抵抗亞群及NPC放療抵抗的機(jī)制有待進(jìn)一步研究，尋找放療敏感性的分子標(biāo)志物對(duì)NPC臨床個(gè)體化治療具有重要意義。

早在1991年，Cao等[3]在NPC的CNE2細(xì)胞系中分離出Tx基因并發(fā)現(xiàn)IgK輕鏈的JC片段。Hu等[4]發(fā)現(xiàn)IgM在許多上皮來源的腫瘤中表達(dá)，并可能參與腫瘤的免疫及生物學(xué)改變。在肝癌[5]，前列腺癌[6]，卵巢癌[7]中的IgM復(fù)合物也顯著增高。本課題組前期證實(shí)NPC細(xì)胞系CNE-1和HNE-1中存在

IgM蛋白表達(dá)；IgM蛋白在NPC組織中高表達(dá)，并與NPC患者的臨床預(yù)后密切相關(guān)[8]。本實(shí)驗(yàn)通過免疫組化SP法檢測(cè)IgM在60例NPC和30例鼻咽部黏膜組織中表達(dá)，發(fā)現(xiàn)IgM在NPC組織中表達(dá)顯著高于正常鼻咽黏膜組織，這與之前的研究結(jié)果相符合。

Ig在NPC中表達(dá)的具體作用機(jī)制還不清楚，但目前的研究多表明Ig具有促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、增殖及轉(zhuǎn)移的作用。Qiu等[9]發(fā)現(xiàn)阻斷腫瘤內(nèi)源性IgG可抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，提示IgG在腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)及存活中有重要作用。鄧郁青等[10]通過轉(zhuǎn)染Ig重鏈互補(bǔ)決定區(qū)3促使HT-29細(xì)胞Ig基因表達(dá)降低，從而影響腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、凋亡等。Zheng等[11]通過用鼠抗人Igα抗體阻斷腫瘤源性Igα的產(chǎn)生，HeLa和CNE1細(xì)胞增殖被顯著抑制，表明腫瘤源性Ig有促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的作用。Hu等[4]研究認(rèn)為，IgM與CD79在癌細(xì)胞膜表面形成B細(xì)胞抗原受體樣復(fù)合物，在細(xì)胞外信號(hào)的刺激下誘導(dǎo)快速鈣通道激活，進(jìn)一步促使PI3和PLC-γ2通路的激活，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖。我們前期研究表明，抗人IgM抗體可以顯著抑制HNE-1細(xì)胞增殖，抗人IgM抗體可以誘導(dǎo)HNE-1細(xì)胞凋亡和抑制HNE-1裸鼠移植瘤的生長(zhǎng)，提示IgM可能與NPC的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。

現(xiàn)關(guān)于IgM表達(dá)與NPC放療敏感性的研究較少，本研究發(fā)現(xiàn)IgM在放療耐受組的高表達(dá)率（80.0%）顯著高于敏感組（36.7%），NPC放療3～6個(gè)月后頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移殘留組織中IgM高表達(dá)，提示IgM在NPC中的高表達(dá)可能與NPC放療耐受相關(guān)。處于不同細(xì)胞周期的腫瘤細(xì)胞對(duì)放射的敏感性也不一樣。課題組前期研究表明抗人IgM抗體可以影響HNE-1細(xì)胞周期，導(dǎo)致G1期細(xì)胞減少，細(xì)胞周期阻滯于S期；而S期細(xì)胞增加，可降低腫瘤細(xì)胞抗射線的促凋亡作用而產(chǎn)生射線抵抗。此外，研究發(fā)現(xiàn)：IgM可通過p53非依賴方式促進(jìn)p21的激活而調(diào)控細(xì)胞周期，使腫瘤細(xì)胞處于休眠期（G0期），抗IgM抗體可增加細(xì)胞凋亡[12]。因此，IgM的高表達(dá)可能通過調(diào)控腫瘤的細(xì)胞周期使其處于射線不敏感的G0/G1/S期，從而導(dǎo)致NPC放療抵抗。

有研究表明gp96的表達(dá)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。Hodorov等[13]發(fā)現(xiàn)gp96在乳腺癌組織表達(dá)顯著高于癌旁組織。乳腺癌淋巴結(jié)陽(yáng)性患者gp96的表達(dá)水平顯著高于淋巴結(jié)陰性者，gp96表達(dá)與腫瘤的擴(kuò)散轉(zhuǎn)移相關(guān)并可作為腫瘤預(yù)后不良的指標(biāo)[14]。本研究發(fā)現(xiàn)gp96在NPC中的表達(dá)顯著高于正常鼻咽部黏膜組織。高表達(dá)gp96的口腔癌患者的無瘤生存期和總存活期較短，并對(duì)放療有一定的抵抗性[15]。Chang等[16]在NPC及頭頸腫瘤放療抵抗的亞克隆細(xì)胞系中，使用cDNA微陣列、蛋白質(zhì)組學(xué)和網(wǎng)絡(luò)分析，發(fā)現(xiàn)gp96是一種調(diào)節(jié)放療抵抗亞群的基因或蛋白，敲除gp96可以增加腫瘤的放療敏感性；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)gp96高表達(dá)與腫瘤分期及放療敏感密切相關(guān)，高表達(dá)gp96的NPC患者預(yù)后較差。同樣，Lin等[17]發(fā)現(xiàn)敲除gp96后無論在細(xì)胞還是裸鼠體內(nèi)均可提高放療敏感性。本實(shí)驗(yàn)中放療抵抗組gp96的表達(dá)水平顯著高于放療敏感組，且gp96在NPC放療后頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移殘留組織中高表達(dá)，這與已有的研究相符合。

本研究中IgM和gp96表達(dá)成正相關(guān)（r=0.443，P＜0.05），表明兩者在NPC的發(fā)生發(fā)展、抗凋亡、細(xì)胞修復(fù)等過程中可能有著協(xié)同作用。Tramentozzi[18]等在研究gp96對(duì)人血液中單核細(xì)胞產(chǎn)生Ig的影響中發(fā)現(xiàn)，gp96可以通過細(xì)胞因子樣作用激活體液免疫，促進(jìn)B細(xì)胞的成熟與分化。王慧賢等[19]發(fā)現(xiàn)gp96與IgG在肺癌中共表達(dá)，推測(cè)它們?cè)谀[瘤的發(fā)生、發(fā)展中有協(xié)同作用，可能參與了腫瘤的免疫及免疫逃逸機(jī)制。但I(xiàn)gM和gp96在NPC中共表達(dá)及與放療的關(guān)系，需進(jìn)一步研究。

本研究通過免疫組化SP法檢測(cè)IgM和gp96在NPC放療敏感組及耐受組中表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)IgM和gp96在NPC中高表達(dá)，且其表達(dá)水平與NPC放療敏感性呈負(fù)相關(guān)，提示它們可以作為預(yù)測(cè)NPC放療敏感性的指標(biāo)；IgM和gp96在NPC中表達(dá)呈正相關(guān)，同時(shí)檢測(cè)兩個(gè)指標(biāo)可能會(huì)提高預(yù)測(cè)NPC放療敏感性的準(zhǔn)確度，以便制定更為有效的治療方案。但I(xiàn)gM和gp96是如何參與NPC的放療抵抗機(jī)制仍不明確，需進(jìn)一步研究。

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（收稿:2016-10-09）

The relationship between expression of Immunoglobulin M and glycoprotein 96 and radiosensitivity in human nasopharyngeal carcinoma

ZHAO Feipeng,FEI Yingping,FENG Huajun,XU Wei,XU Sheng-en,ZHAO Chong,QIN Gang
Department of Otolaryngology Head and Neck Surgery,the Affiliated Hospital of Southwest Medical University, Luzhou,Sichuan 646000,China

Objective To study the relationship between the expression of ImmunoglobulinM(IgM)and glycoprotein 96(gp96)in nasopharyngeal carcinoma (NPC)and sensitivity to radiotherapy.Methods According to the WHO on solid tumor radiosensitivity evaluation criteria,60 cases of NPC tissue specimens before radiotherapy,including 30 cases of radiation sensitive group,30 cases of radiation resistance group,were chosen,and 30 cases of chronic nasopharngitits as control group;9 cases of residual cervical lymph node were also selected in cervical lymph node dissection after radiotherapy 3-6 months.The expression of IgM and gp96 were detected by immunohistochemistry SP method,and the relationship between the expression of IgM and gp96 and the radiosensitivity of NPC was analyzed.Results IgM and gp96 were both over-expressed in NPC tissues.The expression of IgM in radio-resistant group (80.0%)was significantly higher than radio-sensitive group(36.7%)(P<0.05).Also,the expression of gp96 in radio-resistant group (83.3%)was significantly higher than radio-sensitive group(46.7%)(P<0.05).The expression of IgM and gp96 had positive correlation in NPC(r=0.443,P<0.05).The high expression of IgM and gp96 in residual metastatic neck lymph node after radiotherapy were 88.9% and 77.8%separately.Conclusions IgM and gp96 were both over-expressed in NPC.Both of them had negative correlation with radiosensitivity of NPC,which could be a useful predictor of radiosensitivity in NPC.The expression of IgM and gp96 had positive correlation in NPC.Detecting the expression of IgM and gp96 can more accurately predict the radiosensitivity of NPC.

Nasopharyngeal Carcinoma;Immunoglobulin M;Glycoprotein 96;Radiosensitivity

10.16542/j.cnki.issn.1007-4856.2016.05.002

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81602570），瀘州市人民政府-四川醫(yī)科大學(xué)科技戰(zhàn)略合作項(xiàng)目[2015LZCYD-S02(4/11)]

1西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（646000）

覃綱,主任醫(yī)師.Email:qin-lzm@163.com