朱 翠 白銀山 陳 莊 蔣宗勇,3*

(1.廣東省農(nóng)業(yè)科學(xué)院農(nóng)業(yè)生物基因研究中心，廣州510640；2.廣州醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)學(xué)院，廣州511436；3.廣東省農(nóng)業(yè)科學(xué)院動物科學(xué)研究所，廣州510640)

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水通道蛋白在調(diào)節(jié)腸道健康中的作用

朱 翠1白銀山2陳 莊1蔣宗勇1,3*

(1.廣東省農(nóng)業(yè)科學(xué)院農(nóng)業(yè)生物基因研究中心，廣州510640；2.廣州醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)學(xué)院，廣州511436；3.廣東省農(nóng)業(yè)科學(xué)院動物科學(xué)研究所，廣州510640)

水通道蛋白是一類可以高效選擇性轉(zhuǎn)運水分子的細(xì)胞膜通道蛋白，廣泛分布于人和哺乳動物的胃腸道組織中，在機體液體轉(zhuǎn)運和消化生理中發(fā)揮重要作用。本文總結(jié)了水通道蛋白的結(jié)構(gòu)、分類及其在人、鼠類和仔豬胃腸道系統(tǒng)的表達(dá)和分布情況，并闡述了水通道蛋白與腹瀉、腸上皮細(xì)胞遷移與修復(fù)、腸道屏障功能和腸道炎癥相關(guān)疾病等過程的關(guān)系及其作用。

水通道蛋白；腸道健康；腹瀉；屏障功能；仔豬

水通道蛋白(aquaporin，AQP)是指一類可以高效選擇性轉(zhuǎn)運水分子的細(xì)胞膜通道蛋白，廣泛存在于動植物許多組織和細(xì)胞以及微生物中。研究已證實在胃腸道組織中存在至少11種AQP亞型，這些AQP不僅在水的轉(zhuǎn)運、消化道液體的分泌和吸收、細(xì)胞容積的調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮重要作用，還能影響細(xì)胞遷移、增殖和分化等重要過程[1]。本文將對AQP與腸道健康的關(guān)系進(jìn)行綜述，重點評述AQP在胃腸道組織的表達(dá)和分布情況，AQP與腹瀉、腸上皮細(xì)胞的遷移與修復(fù)、腸道屏障功能以及腸道炎癥等過程的關(guān)系及其作用。

1 AQP概述

1.1 AQP的結(jié)構(gòu)

自美國科學(xué)家Agre等[2]在紅細(xì)胞的細(xì)胞膜上發(fā)現(xiàn)并確定存在轉(zhuǎn)運水的特異性通道蛋白AQP1以來，迄今為止已在人類和哺乳動物上發(fā)現(xiàn)有13個AQP亞型(AQP0～12)。每一種AQP由不同的基因編碼而成的1條大約270個氨基酸的多肽鏈構(gòu)成，其一級結(jié)構(gòu)包含6個跨膜區(qū)及3個胞外環(huán)和2個胞內(nèi)環(huán)，整個分子呈鏡像對稱結(jié)構(gòu)，形成了獨特的“沙漏型”水通道。天冬酰氨-脯氨酸-丙氨酸(Asn-Pro-Ala，NPA)是AQP家族成員共有的特征性結(jié)構(gòu)，具有高度保守性，位于通道中心的狹窄部位，直接參與水分子的結(jié)合和選擇性通過[3]。研究發(fā)現(xiàn)，位于NPA序列前的半胱氨酸(Cys-189)是特定汞敏感結(jié)合位點，當(dāng)其與汞化合物——氯化汞(HgCl2)結(jié)合后通道可被抑制，除了AQP4和AQP7對HgCl2不敏感外，大部分AQP功能可被HgCl2所抑制[3]。AQP的二級結(jié)構(gòu)由40%的α-螺旋和42%～43%的β-片層及轉(zhuǎn)角構(gòu)成，其三級結(jié)構(gòu)以四聚體的形式存在。

1.2 AQP的分類

根據(jù)其結(jié)構(gòu)和功能特征，AQP可以分為3類：第1類通常只對水有滲透性，包括AQP0、AQP1、AQP2、AQP4、AQP5、AQP6和AQP8；第2類除轉(zhuǎn)運水之外，還對其他小分子溶質(zhì)(如甘油、尿素等)有滲透性，包括AQP3、AQP7、AQP9和AQP10；第3類為最近發(fā)現(xiàn)的水通道超家族(AQP11和AQP12)，其具體功能尚不清楚[4]。此外，AQP6也可以轉(zhuǎn)運氯離子、尿素和甘油[5]，AQP8也能轉(zhuǎn)運尿素和氨[6]，AQP9對其他一些小分子(如嘌呤、嘧啶等)也有滲透性[7]。研究表明，某些AQP亞型還具有轉(zhuǎn)運氣體(CO2、O2、NO和NH3)的功能[8]。大部分AQP亞型(AQP0、AQP1、AQP3、AQP4、AQP7、AQP8、AQP9和AQP10)分布于細(xì)胞膜，有些亞型(AQP6、AQP11和AQP12)則主要分布于胞內(nèi)膜，AQP2和AQP5在受到刺激時會在細(xì)胞膜和胞內(nèi)膜之間轉(zhuǎn)移[9]。

2 AQP在胃腸道的表達(dá)和分布情況

迄今為止，研究者通過反轉(zhuǎn)錄PCR(RT-PCR)、熒光定量PCR、蛋白質(zhì)印跡、核酸原位雜交(insituhybridization)、免疫組織化學(xué)、免疫熒光等技術(shù)研究了AQP在人和哺乳動物胃腸道組織中的表達(dá)和分布情況。已報道在人[10-16]、小鼠和大鼠[17-26]以及豬[27-30]的胃腸道組織中至少表達(dá)有11種AQP亞型(表1)。這些AQP廣泛分布于胃腸道的許多細(xì)胞(包括腸上皮細(xì)胞、杯狀細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和胃腸道內(nèi)分泌細(xì)胞等)中，且分布于細(xì)胞膜的不同部位(頂端膜側(cè)和基底膜側(cè))[31]。

不同物種同一組織部位AQP的表達(dá)模式不盡相同，同一種AQP亞型可能分布于胃腸道不同的組織中，而同一組織部位也可能存在多種AQP亞型表達(dá)(表1)。目前AQP在人和鼠的胃腸道系統(tǒng)中的表達(dá)報道較多，對豬的研究較少。研究發(fā)現(xiàn)，在豬胃腸道系統(tǒng)中共發(fā)現(xiàn)有6種AQP亞型的表達(dá)(AQP1、AQP3、AQP7、AQP8、AQP10和AQP11)[28-29]。其中，臺玉磊[29]應(yīng)用熒光定量PCR技術(shù)檢測到斷奶前后的仔豬胃腸道系統(tǒng)(胃、十二指腸、空腸、回腸、結(jié)腸和盲腸)至少存在AQP1、AQP3、AQP7、AQP8、AQP10和AQP11這6種AQP亞型基因mRNA的表達(dá)。Jin等[27]首次克隆了豬AQP1的cDNA，并檢測了AQP1在豬消化系統(tǒng)內(nèi)表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)AQP1在豬的許多消化道器官中(胃、空腸、回腸和結(jié)腸等)的上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中均有表達(dá)。李明堂等[30]進(jìn)一步制備了豬AQP1多克隆抗體，并應(yīng)用該抗體檢測到AQP1在豬小腸中央乳糜管內(nèi)皮細(xì)胞、小膽管上皮細(xì)胞、腎臟的近曲小管上皮細(xì)胞以及大腦脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞表達(dá)。

表1 AQP在人和哺乳動物胃腸道中的表達(dá)和分布情況Table 1 Expression and distribution of AQP in the gastrointestinal tracts of human and mammals

3 AQP在調(diào)節(jié)腸道健康中的作用

腸道上皮細(xì)胞對水的轉(zhuǎn)運主要有旁通路和跨膜通路2種方式(圖1)[31]，其中旁通路主要由腸上皮間的緊密連接蛋白所介導(dǎo)，而跨膜通路則由包括簡單擴散、共轉(zhuǎn)運載體(如鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運載體、鈉-氫轉(zhuǎn)運載體、鉀-氯轉(zhuǎn)運載體等)以及表達(dá)在腸上皮細(xì)胞頂端膜和基底膜上特定的AQP所介導(dǎo)[31-34]。旁通路曾經(jīng)被認(rèn)為是小腸里水轉(zhuǎn)運的最主要方式，后來研究發(fā)現(xiàn)小腸刷狀緣細(xì)胞膜對水的滲透性，可能主要通過特定AQP和簡單擴散機制來完成[35]。胃腸道是僅次于腎臟后最大的吸收和分泌器官，每天大約有10L液體在此快速轉(zhuǎn)運和利用，而AQP在此過程中擔(dān)任重要角色，它們的表達(dá)部位、表達(dá)量以及活性的變化與胃腸道的生理功能和病理狀態(tài)有一定的相關(guān)性。

圖1 腸道上皮細(xì)胞對水的轉(zhuǎn)運通過旁通路或跨膜通路Fig.1 Water movement through intestinal epithelial cells by paracellular route or transcellular route[31]

3.1 AQP與腹瀉

腹瀉的本質(zhì)是胃腸道中水和電解質(zhì)的吸收和分泌功能紊亂，導(dǎo)致水鹽代謝異常，常與水轉(zhuǎn)運與離子平衡失調(diào)有關(guān)[36-37]。目前，在人和鼠上的研究認(rèn)為，AQP的表達(dá)和分布變化可能與因受到細(xì)菌、霍亂、輪狀病毒或過敏等刺激而導(dǎo)致腹瀉的發(fā)生過程存在一定的相關(guān)性。當(dāng)小鼠感染了檸檬酸桿菌后，小鼠腸道AQP4和AQP8的表達(dá)量顯著上調(diào)，使得水和電解質(zhì)轉(zhuǎn)運功能異常，造成液體流失或脫水，導(dǎo)致腸道炎癥和腹瀉[38]。而人在感染霍亂后的急性腹瀉高峰期，其十二指腸黏膜的AQP10的表達(dá)量也顯著下調(diào)[39]。同樣地，乳糜瀉患者十二指腸中AQP3、AQP7、AQP10和AQP11的mRNA表達(dá)量和免疫組化染色均顯著降低[16]。此外，過敏性腹瀉顯著降低了小鼠結(jié)腸前段AQP4和AQP8在mRNA和蛋白水平的表達(dá)量，提示過敏性腹瀉與AQP4和AQP8基因表達(dá)下調(diào)有關(guān)[36]。這些結(jié)果提示部分AQP亞型的表達(dá)紊亂可能是形成腹瀉的分子機制之一。仔豬斷奶時也常發(fā)生腹瀉，目前尚不清楚是否與腸道AQP的表達(dá)和活性變化有關(guān)。但是，臺玉磊[29]應(yīng)用熒光定量PCR技術(shù)檢測了仔豬斷奶前后胃腸道組織中AQPmRNA的表達(dá)變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)斷奶后仔豬腸道的AQP1、AQP3、AQP7、AQP10和AQP11的mRNA表達(dá)量普遍上升，斷奶后仔豬胃組織AQP3和AQP8的mRNA表達(dá)量顯著提高。此外，產(chǎn)腸毒性大腸桿菌和脂多糖(LPS)均能顯著下調(diào)斷奶仔豬空腸AQP8的表達(dá)量[28,40]。這些研究提示斷奶仔豬的腹瀉可能與胃腸道組織的AQP表達(dá)變化有關(guān)，但是其作用機制還有待進(jìn)一步研究。

3.2 AQP與腸上皮細(xì)胞遷移

細(xì)胞遷移在腸道損傷修復(fù)和屏障功能中起著非常重要的作用。對于腸上皮細(xì)胞而言，其更新周期一般為2～4d，目前有研究發(fā)現(xiàn)AQP3、AQP4和AQP9可促進(jìn)細(xì)胞遷移，從而調(diào)節(jié)腸道上皮細(xì)胞的更新和損傷修復(fù)過程[41-42]。研究證實，敲除AQP3的小鼠腸道上皮細(xì)胞遷移功能嚴(yán)重受損，從而抑制了腸上皮細(xì)胞自我更新的能力，使其更易發(fā)生腸炎[43]。值得注意的是，最近研究顯示AQP也參與腸癌細(xì)胞的增殖和遷移，AQP4對人結(jié)腸腺癌細(xì)胞遷移能力具有促進(jìn)作用，AQP4可能是結(jié)腸癌侵潤和轉(zhuǎn)移的重要因素之一[44]。但是，目前尚未見報道有關(guān)AQP是否能調(diào)節(jié)仔豬腸上皮細(xì)胞的增殖和遷移，從而調(diào)控斷奶仔豬腸道組織的修復(fù)過程，未來仍需研究證實。

3.3 AQP與腸道屏障

腸道上皮層及其緊密連接蛋白和黏液層是腸道屏障的重要組成部分。最近研究顯示AQP可能在腸道屏障功能發(fā)揮重要作用。研究表明，消化道上皮的AQP3在維持上皮細(xì)胞內(nèi)的滲透壓和細(xì)胞容積方面具有重要作用[45]。腸道AQP3的表達(dá)受到miR-874的負(fù)調(diào)節(jié)，進(jìn)而降低緊密連接蛋白——閉鎖蛋白(occludin)和跨膜蛋白-1(claudin-1)的表達(dá)，從而提高腸道的通透性[46]。相似地，沉默Caco-2細(xì)胞上的AQP3基因后，其細(xì)胞屏障功能嚴(yán)重受損，表現(xiàn)為大腸桿菌易位增多，跨上皮電阻降低，通透性增加[47]。有趣的是，敲除AQP4基因的小鼠糞便中水分含量和結(jié)腸分泌功能并無顯著差異，但是敲除AQP4基因后小鼠結(jié)腸的通透性增加[18]。此外，有研究指出，AQP8在正常增殖的人結(jié)腸上皮細(xì)胞表達(dá)，參與結(jié)腸水分的轉(zhuǎn)運，對調(diào)節(jié)黏膜層的黏度增加和改變黏膜屏障具有重要作用[48]。盡管在小鼠的研究初步顯示，AQP可能參與調(diào)節(jié)腸道屏障功能，然而目前有關(guān)其在仔豬腸道屏障中的研究還非常少，有待未來進(jìn)一步研究探討。

3.4 AQP與腸道炎癥疾病

炎癥性腸病是常見的慢性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病，目前其病因和發(fā)病機制尚不清楚。研究表明，人的炎癥性腸病和葡萄糖硫酸鈉誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎模型結(jié)腸中AQP4和AQP8的mRNA和蛋白水平的表達(dá)量均顯著下降，導(dǎo)致結(jié)腸腸液的分泌變化，說明炎癥性腸病的腸道炎癥損傷與某些AQP亞型的表達(dá)下調(diào)具有相關(guān)性[23]。此外，感染傳染性腸炎病的小鼠中腸道差異表達(dá)的基因主要與蛋白質(zhì)代謝、轉(zhuǎn)運、細(xì)胞內(nèi)大分子物質(zhì)的代謝等有關(guān)，而水和離子轉(zhuǎn)運蛋白[AQP4、AQP8、氯離子轉(zhuǎn)運載體——囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(CFTR)和鈉氫共轉(zhuǎn)運載體(NHE)]的表達(dá)和活性受到嚴(yán)重影響[38]。三硝基苯磺酸誘導(dǎo)的大鼠腸炎模型中，結(jié)腸中AQP3和AQP8的表達(dá)顯著降低，進(jìn)而加重腸道炎癥和損傷的程度[49]。與此相反，潰瘍性結(jié)腸炎患者的結(jié)腸中AQP8mRNA和蛋白水平卻顯著提高[50]，提示AQP8在調(diào)節(jié)不同腸道炎癥疾病過程的作用機制可能不太一致。

4 小 結(jié)

綜上所述，AQP已被證實在腸道組織中大量表達(dá)，參與腸道水代謝和消化生理過程中水的分泌、吸收及細(xì)胞內(nèi)外水平衡的調(diào)節(jié)。近年來它們在腸道健康中的作用也受到越來越多的重視，并發(fā)現(xiàn)AQP的表達(dá)部位、表達(dá)量及其活性的改變與腸道紊亂和腸道疾病的發(fā)生具有重要的相關(guān)性，但其具體作用機制未來還需進(jìn)一步的研究證實。隨著對AQP的功能研究不斷深入，AQP有望成為許多與水代謝和轉(zhuǎn)運有關(guān)的腸道紊亂問題的調(diào)控靶點而引起越來越多的關(guān)注，從而為防治人和幼畜腸道紊亂和腹瀉疾病提供新思路。

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(責(zé)任編輯 田艷明)

Aquaporin: Effects on Intestinal Health Regulation

ZHU Cui1BAI Yinshan2CHEN Zhuang1JIANG Zongyong1,3*

(1.Agro-BiologicalGeneResearchCenter,GuangdongAcademyofAgriculturalSciences,Guangzhou510640,China; 2.SchoolofBasicSciences,GuangzhouMedicalUniversity,Guangzhou511436,China; 3.InstituteofAnimalScience,GuangdongAcademyofAgriculturalSciences,Guangzhou510640,China)

Aquaporin (AQP), widely distributed in the gastrointestinal tissues of human and mammals, is a kind of plasma membrane channel protein that selectively transports water molecules efficiently, and plays important roles in fluid transport and digestive physiology. This review focused on the structure and classifications of AQP, and its expression and distributions in the gastrointestinal tracts of human, rodents and piglets, and further discussed the relations and roles of AQP in the development of diarrhea, regulation on migration and repair of intestinal epithelial cells, intestinal barrier functions, and intestinal inflammation-associated disease.[ChineseJournalofAnimalNutrition, 2016, 28(4)：961-967]

aquaporin; intestinal health; diarrhea; barrier function; piglets

10.3969/j.issn.1006-267x.2016.04.001

2015-11-03

國家自然科學(xué)基金(31501967)；廣東省自然科學(xué)基金(2015A030310332)；廣東省農(nóng)業(yè)科學(xué)院院長基金(201612)；南粵百杰人才培養(yǎng)工程

朱 翠(1985—)，女，廣東河源人，助理研究員，博士，從事動物營養(yǎng)與飼料科學(xué)研究。E-mail: zhucui@agrogene.ac.cn

*通信作者：蔣宗勇，研究員，博士生導(dǎo)師，E-mail: jiangz28@qq.com

S811

A

1006-267X(2016)04-0961-07

*Corresponding author, professor, E-mail: jiangz28@qq.com