王麗萍 方春霞 蔡文偉 劉霞

●臨床研究

PCOS患者AMH水平與肥胖、睪酮水平、胰島素抵抗的相關(guān)性分析

王麗萍 方春霞 蔡文偉 劉霞

目的 比較BMI正常與否多囊卵巢綜合征（PCOS）患者抗苗勒管激素（AMH）水平差異，分析AMH水平與患者內(nèi)分泌及代謝指標(biāo)的相關(guān)性。方法 209例PCOS患者按BMI正常與否分為肥胖組（BMI≥25，77例）和正常體重組（BMI＜25，132例）。測定患者血清AMH、卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、睪酮、空腹血糖和空腹胰島素、TC、TG和LDL-C水平，計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），比較兩組患者AMH水平差異，并分析AMH水平與各臨床指標(biāo)的相關(guān)性。結(jié)果 肥胖組患者AMH水平低于正常體重組[（8.92±4.70）ng/m lvs（10.99±5.40）ng/m l，P＜0.05]，空腹血糖、空腹胰島素、HORM-IR、TG、LDL-C水平均高于正常體重組（均P＜0.05），LH、LH/FSH均低于正常體重組（均P＜0.05）?？侾COS組患者AMH水平與患者BMI、空腹胰島素水平、HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)，與LH、LH/FSH呈正相關(guān)，與睪酮不相關(guān)。肥胖組患者AMH水平與各臨床指標(biāo)均不相關(guān)，正常體重組患者AMH水平與LH/FSH、睪酮水平呈正相關(guān)。當(dāng)控制BMI因素后，總PCOS組患者AMH水平與LH/FSH及睪酮水平呈正相關(guān)，與空腹胰島素水平、HORM-IR不相關(guān)。結(jié)論 肥胖和胰島素抵抗可能使PCOS患者AMH水平降低；當(dāng)控制BMI因素后，PCOS患者AMH水平與睪酮水平呈正相關(guān)，與胰島素及HOMA-IR不相關(guān)。

多囊卵巢綜合征 抗苗勒管激素 肥胖 睪酮 胰島素 穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)

多囊卵巢綜合征（PCOS）是一組以高雄激素和慢性無排卵、卵巢多囊性改變?yōu)榛咎卣鞯膬?nèi)分泌紊亂綜合征，并與肥胖和高胰島素血癥密切相關(guān)，是育齡婦女月經(jīng)紊亂及不孕的常見病因，其發(fā)病機(jī)制尚不明確。PCOS患者卵泡發(fā)育停滯，優(yōu)勢卵泡選擇障礙，卵巢中有竇卵泡?？姑缋展芗に?AMH)主要由竇前卵泡和直徑≤4mm的小竇卵泡的顆粒細(xì)胞分泌。研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者血清AMH水平顯著升高，較正常排卵女性增加2～3倍[1]，提示AMH可能與PCOS的發(fā)生密切相關(guān)[2]。PCOS患者AMH水平升高與內(nèi)分泌及代謝紊亂之間的關(guān)系是目前臨床研究的熱點(diǎn)，肥胖和非肥胖PCOS患者AMH水平是否存在差異、AMH水平是否與BMI相關(guān)，結(jié)論尚未統(tǒng)一。本研究比較BMI正常與否PCOS患者的AMH水平，分析AMH水平與患者內(nèi)分泌及代謝指標(biāo)的相關(guān)性，探討PCOS的發(fā)病機(jī)制，以期為臨床治療PCOS提供參考。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2014年1月至2015年1月在本院就診的PCOS患者209例，年齡≤37歲，既往無盆腔手術(shù)史，近3個(gè)月未接受任何藥物治療。PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：（1）長期排卵障礙；（2）高雄激素臨床表現(xiàn)和/高雄激素血癥；（3）盆腔超聲檢查顯示一側(cè)或雙側(cè)卵巢2~9mm的小卵泡≥12個(gè)，和（或）卵巢體積≥10cm3；具備以上3項(xiàng)中的任何2項(xiàng)，且排除其他引起高雄激素的疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：除PCOS外其它引起排卵障礙的內(nèi)分泌疾病，如先天性腎上腺增生、庫欣綜合征、分泌雄激素的腫瘤、高催乳素血癥、甲狀腺疾病等。

1.2 方法 患者均于清晨空腹測量身高、體重，于月經(jīng)周期第2~3天或黃體酮撤退后出血第2~3天清晨空腹抽取靜脈血檢測AMH等性激素、血糖、胰島素、內(nèi)分泌及代謝指標(biāo)（TC、TG、LDL-C）水平。血清AMH水平測定采用ELISA法，試劑盒為廣州市康潤生物科技有限公司產(chǎn)品，嚴(yán)格按試劑盒及儀器說明書操作。卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇、泌乳素、睪酮、胰島素水平測定采用化學(xué)發(fā)光法，己糖激酶法測定血糖水平。計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），換算公式為空腹血糖（mmol/L）×空腹胰島素（mU/L）/ 22.5。根據(jù)患者BMI正常與否分為肥胖組（BMI≥25，77例）[4]和正常體重組（BMI＜25，132例），比較兩組患者AMH水平差異并分析影響AMH水平的相關(guān)因素。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件；計(jì)量資料以表示，兩組比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；AMH水平與各臨床指標(biāo)間的關(guān)系采用Pearson相關(guān)分析，控制BMI因素后AMH水平與各臨床指標(biāo)的關(guān)系采用偏相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床指標(biāo)的比較 見表1。

表1 兩組患者臨床指標(biāo)的比較

由表1可見，兩組患者年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。肥胖組患者AMH水平低于正常體重組（P＜0.05）。肥胖組患者BMI、空腹血糖、空腹胰島素、HORM-IR、TG、LDL-C水平均高于正常體重組（均P＜0.05），LH、LH/FSH水平均低于正常體重組（均P＜0.05）。肥胖組患者睪酮水平高于正常體重組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

2.2 血清AMH水平與各臨床指標(biāo)的相關(guān)分析 見表2。

表2 血清AMH水平與各臨床指標(biāo)的相關(guān)分析

由表2可見，總PCOS組患者AMH水平與BMI、空腹胰島素、HOMA-IR水平均呈負(fù)相關(guān)（均P＜0.05），與LH、LH/FSH水平均呈正相關(guān)（均P＜0.05）。肥胖組患者AMH水平與各臨床指標(biāo)均不相關(guān)（均P＞0.05），正常體重組患者AMH水平與LH/FSH、睪酮水平均呈正相關(guān)（均P＜0.05）。

2.3 控制BMI因素后總PCOS組患者AMH水平與各臨床指標(biāo)的偏相關(guān)分析 考慮到總PCOS組患者AMH水平與BMI呈負(fù)相關(guān)，可能BMI影響其它指標(biāo)與AMH水平的相關(guān)關(guān)系，故控制BMI因素后采用偏相關(guān)分析，見表3。

表3 控制B M I因素后總PCOS組患者AMH水平與各臨床指標(biāo)的偏相關(guān)分析

由表3可見，總PCOS組患者AMH水平與LH/FSH及睪酮水平均呈正相關(guān)（均P＜0.05）。

3 討論

PCOS患者血清AMH水平顯著升高，其小竇卵泡數(shù)目增加，此階段的卵泡中AMH的表達(dá)水平最高，因此AMH水平升高與竇卵泡數(shù)量增多有關(guān)。同時(shí)無排卵的PCOS顆粒細(xì)胞分泌的AMH水平高于正常排卵女性[1]，提示PCOS顆粒細(xì)胞合成分泌AMH的能力增強(qiáng)、單個(gè)卵泡合成AMH增加。

PCOS患者除排卵障礙、雄激素增高外，代謝紊亂也是重要特征，主要表現(xiàn)為肥胖、高胰島素血癥、胰島素抵抗（IR），并造成遠(yuǎn)期并發(fā)癥。據(jù)報(bào)道30%~70%的PCOS患者肥胖[5]。PCOS患者AMH水平顯著升高是否與肥胖有關(guān)，目前觀點(diǎn)不一。有研究顯示PCOS患者AMH水平與BMI及HORMA-IR呈負(fù)相關(guān)[4，6-7]，肥胖患者AMH水平低，分析可能的原因有：（1）肥胖影響AMH代謝；（2）肥胖降低卵巢儲(chǔ)備；（3）肥胖與卵巢功能紊亂有關(guān)[8]；（4）肥胖和IR對卵巢顆粒細(xì)胞功能有負(fù)面影響[6]。AMH水平與LH、睪酮和竇卵泡數(shù)呈正相關(guān)[7]；正常體重比肥胖的PCOS患者具有更高的LH[9]；體外研究還發(fā)現(xiàn)向PCOS患者的顆粒細(xì)胞加入LH培養(yǎng)，其AMH水平增加了4倍[1]。因此，正常體重PCOS患者AMH高于肥胖者，是由高LH導(dǎo)致。另有研究發(fā)現(xiàn)，超重和肥胖PCOS患者減肥藥物治療、控制飲食及鍛煉24周后，患者體重減輕，高雄激素和胰島素敏感性改善，AMH水平升高[8]，進(jìn)一步說明AMH水平與BMI呈負(fù)相關(guān)。但李軼等[10]研究95例PCOS患者發(fā)現(xiàn)，以LH/FSH分組，常比值組（LH/ FSH＜2）患者AMH水平與BMI、空腹血糖、HORMA-IR呈正相關(guān)。同樣，Li等[11]研究顯示非高雄激素PCOS患者AMH水平與BMI、空腹血糖、LDL-C呈正相關(guān)。另有學(xué)者認(rèn)為PCOS患者AMH水平與BMI不相關(guān)[12-13]。

本研究中肥胖組患者AMH水平顯著低于正常體重組，總PCOS組患者AMH水平與BMI呈負(fù)相關(guān)；肥胖組患者空腹血糖、空腹胰島素、HORM-IR、TG、LDL-C水平均高于正常體重組（均P＜0.05），睪酮水平較正常體重組高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），這與Hwang等[4]的研究結(jié)果一致。Zhang等[14]研究719例PCOS患者，發(fā)現(xiàn)肥胖PCOS患者睪酮水平高，空腹胰島素水平高，LH水平低，這也與本研究結(jié)果相似。

正如前述，LH使PCOS患者顆粒細(xì)胞分泌更多的AMH[1]，PCOS患者卵泡液中LH和LH/FSH比值的異常升高促進(jìn)卵泡膜細(xì)胞以及間質(zhì)細(xì)胞合成過多的雄激素，導(dǎo)致竇卵泡募集亢進(jìn)，卵泡發(fā)育停滯，竇卵泡數(shù)增加[15]，AMH升高。LH獨(dú)立與AMH呈強(qiáng)的正相關(guān)，LH對AMH值的貢獻(xiàn)大于睪酮和竇卵泡數(shù)[7]。瘦型PCOS患者LH顯著增加[16]，且正常體重的PCOS患者，LH水平顯著高于肥胖和超重女性[7]。本研究中肥胖組LH、LH/FSH均低于正常體重組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05，總PCOS組AMH與LH、LH/FSH呈正相關(guān)，正常體重組AMH與LH/FSH正相關(guān)，與上述研究結(jié)果一致，表明LH是使PCOS患者AMH升高的一個(gè)因素，肥胖者LH相對低，導(dǎo)致AMH低于正常體重組。

研究顯示，PCOS伴高雄激素血癥患者AMH水平高于雄激素水平正常患者[17]，PCOS患者AMH水平與雄激素水平呈正相關(guān)[12-13,18]。一方面，雄激素刺激始基卵泡生長、顆粒細(xì)胞和卵泡膜細(xì)胞增殖，導(dǎo)致竇狀卵泡數(shù)目增多；另一方面過高的雄激素抑制優(yōu)勢卵泡的形成，使小竇卵泡發(fā)育停滯，優(yōu)勢卵泡選擇障礙[19]，由此產(chǎn)生過多的AMH。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者AMH水平與雄激素不相關(guān)[20]，甚至有報(bào)道AMH水平與睪酮水平呈負(fù)相關(guān)[4]。本研究中盡管總PCOS組及肥胖組患者睪酮水平與AMH水平不相關(guān)，但正常體重組患者睪酮水平與AMH水平呈正相關(guān)。肥胖組患者睪酮水平高，AMH水平卻比正常體重組低；分析睪酮水平與AMH水平的相關(guān)性時(shí)，BMI可能為混雜因素，故控制BMI變量后，總PCOS組患者的睪酮水平與AMH水平呈正相關(guān)，證實(shí)PCOS患者AMH水平升高與雄激素有關(guān)。

肥胖PCOS患者多有IR和高胰島素血癥，據(jù)報(bào)道1/3 PCOS患者存在IR[14]。高胰島素血癥一方面可放大LH對卵巢的刺激作用，促進(jìn)雄激素合成，另一方面抑制性激素結(jié)合球蛋白的生成，增強(qiáng)雄激素的生理作用。AMH與IR的關(guān)系至今仍有爭議。Chen等[6]研究顯示，PCOS患者AMH水平與HORMA-IR呈負(fù)相關(guān)。高胰島素血癥的PCOS患者胰島素刺激類固醇生成，但損害顆粒細(xì)胞糖代謝，這可能解釋AMH與雄激素水平正相關(guān)，但與IR負(fù)相關(guān)[21]。然而，F(xiàn)onseca等[22]研究發(fā)現(xiàn)PCOS有IR的患者AMH水平顯著高于無IR者，可能為胰島素對顆粒細(xì)胞分泌AMH產(chǎn)生直接的作用。Ska ba等[13]發(fā)現(xiàn)HOMA-IR與AMH水平呈正相關(guān)。另有研究表明PCOS患者AMH水平與胰島素、肥胖不相關(guān)[18,23]。本研究中，肥胖組患者空腹胰島素水平及HOMA-IR高于非肥胖組；總PCOS組患者AMH水平與空腹胰島素水平及HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)，當(dāng)控制BMI變量后，AMH水平與空腹胰島素水平及HOMA-IR不相關(guān)，這與Fonseca等[22]的觀點(diǎn)不同。本研究結(jié)果顯示，高胰島素時(shí)AMH水平降低是肥胖使AMH下降的結(jié)果，故調(diào)整BMI后AMH與IR不相關(guān)。

綜上所述，PCOS患者AMH水平與BMI、空腹胰島素水平、HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)，與LH、LH/FSH水平呈正相關(guān)，與睪酮水平不相關(guān)。肥胖組患者AMH水平顯著低于正常體重組。肥胖和IR可能與PCOS患者AMH水平降低有關(guān)。當(dāng)控制BMI因素后，AMH水平與睪酮水平呈正相關(guān)，與空腹胰島素水平、HORM-IR不相關(guān)。

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Correlation of anti-Müllerian hormone(AMH)levels w ith obesity and insulin resistance in women w ith polycystic ovary syndrome

WANG Liping，F(xiàn)ANG Chunxia,CAI Wenw ei,et al.Reproductive Medical Center，Jiaxing Maternal and Children Hospital,Jiaxing 314000,China

【 Abstract】 Objective To investigate the relationship of anti-Müllerian hormone (AMH)levels w ith obesity and c linic/laboratory parameters in women w ith polycystic ovary synd rome(PCOS). Methods Two hund red and nine women w ith PCOS were enrolled in the study,inc luding 77 cases w ith overweight/obesity(BMI≥25,obese g roup)and 132 cases with normal weight(BMI＜25,normal g roup).Serum AMH,FSH,LH,estradiol,testosterone,fasting g lucose,fasting insulin,total cholesterol,trig lyceride and low density lipop rotein were detected.The homeostasis model of assessment insulin resistance (HOMA-IR)was calculated. Results The levels of AMH（8.92±4.70ng/m l vs 10.99±5.40ng/m l),LH,LH/FSH levels were significantly lower,while serum g lucose,insulin,trig lyceride,low density lipop rotein and HOMA-IR value were significantly higher in obese group than those in normalgroup(P＜0.05).AMH levelwas negatively correlated w ith BMI,fasting insulin and HOMA-IR,and positively correlated with LH,LH/FSH in both g roups.Positive correlation was found between AMH and LH/FSH, testosterone in normal group.AMH levels were positively correlated w ith LH/FSH and testosterone but not w ith insulin and HOMA-IR in all PCOS patients after ad justment for BMI. Conclusion Obesity and insulin resistance(IR)may decrease AMH levels in patients w ith PCOS.AMH level is positively correlated w ith testosterone level but notw ith insulin and HOMA-IR after ad justment for BMI.

Polycystic ovary synd rome Anti-M llerian hormone Obese Testosterone Insulin Homeostasismodel ofassessment insulin resistance

2015-03-10）

（本文編輯：李媚）

浙江省生殖醫(yī)學(xué)重點(diǎn)科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)研發(fā)項(xiàng)目（2011R 50013-18）

314000 嘉興市婦幼保健院生殖中心

方春霞，E-mail：f ac x123@126.com