夏旭建，鄭昀紅，李晶

（浙江省化工研究院有限公司，浙江杭州310023）

農(nóng)藥化工

淺析一種新型聯(lián)苯類手性雙膦配體的合成

夏旭建，鄭昀紅，李晶

（浙江省化工研究院有限公司，浙江杭州310023）

簡(jiǎn)述了手性雙膦配體的發(fā)展簡(jiǎn)史和新型手性雙膦配體SEGPHOS的合成方法。在傳統(tǒng)方法的基礎(chǔ)上進(jìn)行關(guān)鍵改進(jìn)，5-溴胡椒環(huán)經(jīng)格氏反應(yīng)得到5-胡椒環(huán)基氧化二苯基膦、經(jīng)二（異丙基）氨基鋰化后用無(wú)水氯化鐵氧化偶聯(lián)合成關(guān)鍵中間體膦氧化物SEGPHOSO2?！耙诲佒蟆钡姆椒ê?jiǎn)化了操作過(guò)程，特別是后處理更簡(jiǎn)單，粗品更容易純化。使用（2S,3S)-二苯甲酰酒石酸進(jìn)行拆分、最后經(jīng)三氯氫硅烷還原得到手性雙膦配體SEGPHOS。

手性；膦配體；SEGPHOS；合成

0 前言

近半個(gè)世紀(jì)以來(lái)，在手性技術(shù)研發(fā)和應(yīng)用領(lǐng)域，不對(duì)稱催化技術(shù)取得了很大的進(jìn)展，已經(jīng)成為不對(duì)稱合成技術(shù)的研發(fā)重點(diǎn)。高效手性膦配體的設(shè)計(jì)和合成在不對(duì)稱催化領(lǐng)域中顯示出越來(lái)越重要的作用，是研究者非常關(guān)心的重要課題。

日本的Noyori教授等在80年代初合成了第一個(gè)手性雙膦配體BINAP，它具有聯(lián)萘C2軸對(duì)稱性，在脫氫氨基酸的不對(duì)稱催化氫化中得到了應(yīng)用，獲得產(chǎn)品的光學(xué)純度ee值[1]幾乎達(dá)到100%。在簡(jiǎn)單酮和β-酮酸酯的不對(duì)稱氫化中，BINAP也取得了成功。日本的Takasago香料公司在1984年使用催化劑BINAP-Rh成功完成（-）-薄荷醇的合成工藝路線[2]，燃起了科學(xué)界對(duì)此類膦配體合成的持續(xù)研究熱情。現(xiàn)在具有C2軸的聯(lián)芳基手性膦配體已經(jīng)變成不對(duì)稱合成技術(shù)應(yīng)用中最關(guān)鍵的配體，如BICHEP[3]、BIPHEMP[3]、MeOBIPHEP[3]、SEGPhos[4]、TunePhos[5]和具有聯(lián)吡啶結(jié)構(gòu)的P-PHOS[6]等手性膦配體。

雖然市場(chǎng)上已經(jīng)可以買到很多膦配體，但尋找更加容易合成和相對(duì)更便宜的膦配體一直是人們的追求。膦配體的化學(xué)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，尤其是在可能帶來(lái)的高催化活性和高立體選擇性方面是最重要的考慮。在過(guò)去的幾十年中，新穎手性膦配體的發(fā)現(xiàn)和合成工藝路線也獲得了不少進(jìn)展。

在不對(duì)稱氫化應(yīng)用中，手性雙膦配體SEGPHOS表現(xiàn)優(yōu)秀，這個(gè)具有新穎聯(lián)苯結(jié)構(gòu)雙膦配體的合成方法得到人們的極大關(guān)注，各種不同的合成路線被不斷嘗試?，F(xiàn)有文獻(xiàn)中經(jīng)典的合成路線多數(shù)以胡椒環(huán)為起始原料，經(jīng)過(guò)二苯基膦酰氯鄰位膦化、單質(zhì)碘代、然后在DMF溶劑中使用催化劑銅粉進(jìn)行烏爾曼偶聯(lián)反應(yīng)得到消旋雙膦氧化物，再使用二苯甲酰酒石酸拆分雙膦氧化物，最后經(jīng)三氯氫硅烷還原得到手性雙膦配體SEGPHOS。以烏爾曼偶聯(lián)反應(yīng)為基礎(chǔ)的方法是該配體合成最早和經(jīng)常使用的合成路線，此方法合成反應(yīng)步驟，如圖1。

1 新合成路線淺析

在傳統(tǒng)方法的基礎(chǔ)上進(jìn)行一些關(guān)鍵改進(jìn)，采用合成路線二制備（圖2）。首先從廉價(jià)易得的胡椒環(huán)原料出發(fā)，以綠色環(huán)保的NBS溴化方法制得5-溴胡椒環(huán)，再經(jīng)過(guò)格氏反應(yīng)得到中間體5-胡椒環(huán)基氧化二苯基膦、經(jīng)LDA即二（異丙基）氨基鋰化后用無(wú)水氯化鐵氧化偶聯(lián)合成混旋的膦氧化物關(guān)鍵中間體SEGPHOSO2。以無(wú)水三氯化鐵代替了傳統(tǒng)路線中偶聯(lián)反應(yīng)所需較為昂貴的碘和銅粉，無(wú)水三氯化鐵廉價(jià)易得，并能以“一鍋煮”的方法一步完成氧化偶聯(lián)反應(yīng)。不但操作步驟簡(jiǎn)化，特別是后處理更簡(jiǎn)單，粗品更容易純化。使用（2S，3S）-二苯甲酰酒石酸進(jìn)行拆分、最后經(jīng)三氯氫硅烷還原得到手性雙膦配體SEGPHOS。

Scheme_1

1.1 中間體5-胡椒環(huán)基氧化（二苯基）膦的合成經(jīng)由自合成的5-溴胡椒環(huán)，經(jīng)過(guò)鎂屑處理得到格氏試劑，再和二苯基膦酰氯反應(yīng)得到該中間體。粗品HPLC純度94%，甲苯重結(jié)晶后HPLC純度＞98.5%，甲苯重結(jié)晶收率60%，經(jīng)篩選其他溶劑都不太適合用作重結(jié)晶溶劑。

1.2 關(guān)鍵中間體（RS）-4，4’-二（5-胡椒環(huán)基氧化二苯基膦）的合成

5-胡椒環(huán)基氧化（二苯基）膦在無(wú)水無(wú)氧THF溶劑中，經(jīng)二異丙基氨基鋰（LDA）鋰化，用無(wú)水FeCl3二分子氧化偶聯(lián)，順利合成該中間體小樣，合成收率約50%～60%。反應(yīng)混合物經(jīng)3次酸洗、水洗后得到粗品，粗品用8倍體積重量比的乙酸乙酯重結(jié)晶得到HPLC含量95%的消旋體。

Scheme_2

1.3 （RS）-4，4’-二（5-胡椒環(huán)基氧化二苯基膦）的拆分

消旋體（RS）-4，4’-二（5-胡椒環(huán)基氧化二苯基膦）拆分典型條件為10 g（RS）-二膦氧化物溶解于30 mL甲醇，慢慢加入6 g拆分劑（+）-DBT即（+）-二苯甲酰酒石酸的18 mL甲醇溶液，加入后析出固體，升溫回流10 min后冷卻到室溫，過(guò)濾出白色固體為R-二膦氧-（+）-DBT復(fù)合鹽，干燥后得6.5 g白色固體。所得復(fù)合鹽懸浮在60 mL二氯甲烷中，加入30 mL 1 mol/L NaOH溶液游離出R-二膦氧化物，二氯甲烷溶液用無(wú)水硫酸鈉干燥8 h后脫溶得R體。余下殘余物NaOH溶液解離萃取后用乙酸乙酯重結(jié)晶得（S）-Segphos膦氧化物中間體。配置氯仿溶液測(cè)定旋光度，兩個(gè)立體異構(gòu)體旋光度分別是+170℃和-165℃（室溫25℃，1.25 g溶解于25 mL甲醇溶液），符合文獻(xiàn)值165℃。

1.4 （S）-Segphos手性膦配體的合成

3 g（S）-Segphos膦氧化物中間體在甲苯溶劑中用3倍摩爾量三氯硅烷，1.2倍摩爾量的N，N-二甲基苯胺催化回流反應(yīng)12 h，脫溶柱層析幾乎定量地獲得2.9 g（S）-Segphos手性膦配體，測(cè)室溫下旋光度符合文獻(xiàn)值。此類官能團(tuán)轉(zhuǎn)化的立體構(gòu)型在所用反應(yīng)條件下都會(huì)永久保持。

[1]Miyas hita A，Yasuda A，Takaya H，et al.Synthesis of 2，2'-bis（diphenylphosphino）-1，1'-binaphthyl（BINAP），an atropisomeric chiral bis（triaryl）phosphine，and its use in the rhodium（I）-catalyzed asymmetric hydrogenation of. alpha.-（acylamino）acrylic acids[J].J.Am.Chem.Soc.，1980，102：7933.

[2]Kitamura M，Suga S，Kawai K，et al.Catalytic asymmetric induction.Highly enantioselective addition of dialkylzincs to aldehydes[J].J.Am.Chem.Soc.，1986，108：6071.

[3]（a）Schmid R，Cereghetti M，Heiser B，et al.Axially dissymmetric bis（triaryl）phosphines in the Biphenyl series：Synthesis of（6，6′-dimethylbiphenyl-2，2′-diyl）bis（diphenylphosphine）（‘BIPHEMP’）and analogues，and their use in Rh（I）-catalyzed asymmetric isomerizations of N，N-diethylnerylamine[J].Helv.Chim.Acta，1988，71：897.（b）Schmid R，F(xiàn)oricher J，Cereghetti M，et al.Axially dissymmetric diphosphines in the biphenyl series：synthesis of（6，6′-dimethoxybiphenyl-2，2′-diyl）bis（diphenylphosphine）（‘MeO-BIPHEP’）and analogues via an ortho-Lithiation/Iodination Ullmann-Reaction approach[J]. Helv.Chim.Acta，1991，74：370.（c）Schmid R，Broger E A，Cereghetti M，et al.Chiral ligands：From arene chemistry to enantioselective catalysis[J].Pure.Appl. Chem.，1996，68：131.

[4]Saito T，Yokozawa T，Ishizaki T，et al.New chiral diphosphine ligands designed to have a narrow dihedral angle in the biaryl backbo[J].Adv.Synth.Catal.，2001，343，264.

[5]Zhang Z，Qian H，Longmire J，et al.Synthesis of chiral bisphosphines with tunable bite angles and their applica tions in asymmetric hydrogenation ofβ-ketoesters[J].Org. Chem.，2000，65：6223.

[6]（a）Pai C C，Lin C W，Lin C C，et al.Highly effective chiral dipyridylphosphine ligands：synthesis，structural determination，and applications in the Ru-catalyzed asymmetric hydrogenation reactions[J].Am.Chem.Soc.，2000，122：11513.（b）Wu J，Chen H，Kwok W H，et al. A new chiral dipyridylphosphine ligand Xyl-P-Phos and its application in the Ru-catalyzed asymmetric hydrogenation ofβ-ketoesters[J].Tetrahedron Lett.，2002，43：1539.（c）Wu J，Chen X，Guo R，et al.Ru-catalyzed highly enantioselective hydrogenation ofβ-alkyl-substitutedβ-（acylamino）acrylates[J].J.Org.Chem.，2003，68：2490.

Synthesis of a Novel Chiral Diphosphine Ligand

XIA Xu-jian，ZHENG Yun-hong，LIJing
（Zhejiang Chemical Industry Research Institute Co.，Ltd.，Hangzhou，Zhejiang 310023，China）

This paper briefly described the development history of chiral diphosphine ligands.The key improvement based on the traditional synthetic method.The relative phenyl phosphine dioxide was obtained by Grignard reaction from 5-bromo pepper ring compound.Key intermediates of bisphosphine dioxide SEGPHOSO2was prepared by oxidative coupling with LDA and anhydrous ferric chloride.The“one pot”method simplify the operation process，especially the postprocessing was more simple and easier purification of the crude product.Using（2S,3S）-Dibenzoyltartaric acid as optical resolution reagentand by reduction,the chiral SEGPHOS was obtained.

chiral；phosphine ligand；SEGPHOS；synthesis

1006-4184（2016）11-0009-03

2016-95-19

夏旭建（1971-），男，工程師，現(xiàn)從事有機(jī)合成工作。E-mail：xiaxujian@sinochem.com。