繆文禹， 賈金雪， 陳 彪， 薛永志

(包頭醫(yī)學院，內(nèi)蒙古包頭 014060)

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依托咪酯藥代謝動力學研究進展*

繆文禹， 賈金雪， 陳 彪， 薛永志

(包頭醫(yī)學院，內(nèi)蒙古包頭 014060)

依托咪酯是一種含有咪唑環(huán)的羧化酯類藥物，最初用于抗真菌治療，研究者們在動物實驗中首次發(fā)現(xiàn)其具有鎮(zhèn)靜催眠活性[1]，增加劑量可以產(chǎn)生麻醉作用，起效快，維持時間短暫，具有藥理活性高、循環(huán)穩(wěn)定等其他麻醉藥物至今也無法比擬的優(yōu)勢。1972年，依托咪酯開始用于臨床全麻誘導或者短時手術(shù)麻醉。目前，對依托咪酯的作用、效應、不良反應等藥效學研究較多，而對藥物代謝動力學研究較少。因其體內(nèi)代謝過程與麻醉過程及藥物相互作用密切關(guān)聯(lián)，直接影響麻醉效果，因此，本文就其吸收、分布、代謝和排泄四個藥物代謝動力學過程的研究進展做一個綜述。

1 依托咪酯的吸收

依托咪酯的咪唑環(huán)上含有一個酯基，在生理性pH 7.4時，脂溶性高，其自身的脂溶性和弱堿性(pka=4.5)決定了它容易被吸收，起效迅速[2]。通常以0.2 mg/kg的劑量由靜脈給藥，然后再以20 pg/(kg·min)的速度繼續(xù)靜脈輸注，進入血液后的依托咪酯首先與血漿白蛋白結(jié)合，結(jié)合率高達99 %[3]。成年人的給藥劑量是0.2～0.3 mg/kg，10歲以上兒童可按照成人劑量給藥，當給予成年人標準的0.3 mg/kg的依托咪酯就可以引起3～5 min的催眠，此時血漿藥物濃度達到230 ng/mL以上。給予0.3 mg/kg的依托咪酯以后15 min，有45 %的受試者血漿藥物濃度達到230 ng/mL以上，在給藥30 min時，有20 %的受試者處于催眠狀態(tài)[4]。有研究表明，依托咪酯的血漿濃度和輸注速度之間呈線性關(guān)系，在停止輸注后血漿藥物濃度就會下降，該下降過程要經(jīng)歷3個階段，期初是一個快速下降的階段，緊接著是一個逐步減退的階段，最后是一個很慢的消除階段[5]。

2 依托咪酯的分布

藥物由血液向器官組織的分布速度主要取決于該組織器官的血流量和通透性。因此，在靜脈給予依托咪酯以后，依托咪酯首先分布到血流量大的腦組織中，隨后由于其脂溶性高又向血流量少的脂肪組織轉(zhuǎn)移，這也正是患者能夠迅速蘇醒的原因之一，而這種現(xiàn)象也被稱作藥物在體內(nèi)的再分布。這種分布情況多見于靜脈給藥的麻醉劑，如依托咪酯、硫噴妥鈉等。依托咪酯的起效速度快和效應維持時間短是其快速吸收、通過腦的消除以及從血漿到其他組織的藥物快速再分布的結(jié)果。

依托咪酯靜脈給藥后迅速分布到全身，多數(shù)研究表明其分布為三室開放型。靜脈輸注后1 min內(nèi)即可使腦組織內(nèi)濃度達(1.5±0.35)μg/g，高于其血藥濃度。2 min后出現(xiàn)于肺、腎、肌肉、心和脾等，7～28 min到達脂肪、睪丸和胃腸。表觀分布容積是4.51 L/kg，全身或者血漿的清除率是11.7 mL/(kg·min)。在健康人中，依托咪酯在血漿中的結(jié)合率為75 %，中央室分布容積為2.25 L/kg，周邊室分布容積為37.45 L/kg，依托咪酯首先分布到中央組織中，然后分布到邊緣組織(大多數(shù)的肌肉組織以及脂肪組織)中。靜脈推注3 mg/kg的依托咪酯后，當其分布到中樞神經(jīng)系統(tǒng)時，就會產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠的作用，當依托咪酯再分布到周邊的組織時，鎮(zhèn)靜催眠的作用消失。所以，血漿中依托咪酯的消除也會經(jīng)歷快、中、慢3個階段。

有研究顯示，通過HPLC技術(shù)對比分析兒童與成年人的依托咪酯代謝，也得到了依托咪酯的分布符合三室開放型，兒童組與成年組的表觀分布容積分別為(0.66±0.31) L/kg和(0.27±0.15) L/kg，半衰期分別為(5.4±2.9) min和(2.7±5.7) min，血漿清除率分別為(17.2±4.6) mL/(kg·min)和(10.9±3.3) mL/(kg·min)，而半衰期α和半衰期β以及平均滯留時間卻沒有明顯差異。兒童需要比成人高出30 %的依托咪酯靜脈推注量才能獲得相近的血漿濃度。

然而，有資料顯示，依托咪酯灌注研究數(shù)據(jù)最符合二室模型，并且平均消除半衰期的范圍是1.13～2.90 h。平均分布表觀容積是154～3101 L/kg，平均全身清除率是1 175～2 550 mL/min。由于依托咪酯對心臟、血管以及呼吸系統(tǒng)的功能影響較小，所以依托咪酯更適用于老年患者或外傷患者。然而，由于老年人的蛋白結(jié)合率、初始分布容積以及清除率都有所降低，因此，依托咪酯的藥代動力學會發(fā)生改變，相比較成年人來說，老年人需要更少的給藥量。特別是在肝硬化患者中，末相半衰期會增加100 %。

3 依托咪酯的代謝

依托咪酯主要在肝內(nèi)降解，生物半衰期為75 min，分布半衰期為(2.81±1.64)min，消除半衰期為(3.88±1.11) min。最初30 min內(nèi)降解最快，其后較慢。研究證實，依托咪酯在肝臟或血漿中的羧酸酯酶催化下通過脫烷基化作用發(fā)生水解，生成無活性的羧酸。該代謝產(chǎn)物多數(shù)通過尿液排出，少數(shù)通過膽汁排泄。羧酸酯酶包括人羧酸酯酶1(carboxylesterase 1，CES1)和人羧酸酯酶2(carboxylesterase 2，CES2)兩種類型，其中CES1主要存在于肝臟的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，純化重組CES蛋白分子量是77 kDa。CES參與多種內(nèi)源性(短鏈和長鏈?；视汀㈤L鏈?；舛緣A、長鏈?；鵆oA酯等)和外源性的物質(zhì)(環(huán)境毒物、致癌物)的代謝。其中，CES1對含有酯鍵和酰胺鍵化合物的代謝具有重要作用，主要水解可卡因、咪達普利等含有“大?；?，小醇基”的酯類底物生成自由酸。

CES是β-水解酶家族的成員，屬于Ⅰ相藥物代謝酶中的B族酯酶。Parker等[5]的研究表明，酒精能夠抑制CES1的活性，如果依托咪酯是由CES代謝，并產(chǎn)生代謝產(chǎn)物乙醇，乙醇又反作用于CES，就可能解釋了依托咪酯的消除過程包括3個階段的原因。Ettlinger等[6]研究不同濃度的美托咪酯、依托咪酯和二乙基-氟代乙酯-依托咪酯在體內(nèi)對羧酸酯酶的穩(wěn)定性方面的研究，提示咪酯類麻醉劑與羧酸酯酶相關(guān)聯(lián)。Galley等[7]觀察依托咪酯對五種靜脈麻醉藥對腦中一氧化氮合酶的影響，結(jié)果表明，依托咪酯能夠引起腦組織內(nèi)的一氧化氮合酶的活性降低。Kessler等[8]關(guān)于內(nèi)皮衍生的超極化因子的研究表明，內(nèi)皮衍生的超極化因子能介導人腎動脈中乙酰膽堿介導的血管松弛反應，而依托咪酯和硫噴妥鈉能夠抑制該因子的作用。

van Beem H 等在肝硬化患者的依托咪酯藥代動力學的研究中，同樣發(fā)現(xiàn)了輸注依托咪酯后，其血漿濃度也符合三室模型，與正常人依托咪酯的藥代動力學數(shù)據(jù)相比，肝硬化患者的清除率正常，但分布容積和消除半衰期是正常人的2倍，甚至更多[9]。 Song等[10]研究梗阻性黃疸患者的依托咪酯需要量有所減少，另外，血清總膽固醇和依托咪酯的用量呈負相關(guān)，且所有受試者在研究期間血流動力學指標都能夠保持穩(wěn)定。

4 依托咪酯的排泄

依托咪酯是一種酯基連接在咪唑環(huán)1位H上的酯類化合物，因此，依托咪酯的代謝是酯鍵被水解，生成乙醇和羧酸。有研究表明，酒精可以增加依托咪酯的催眠效果，原因可能是酒精逆轉(zhuǎn)或抑制依托咪酯的水解，也可能是由于酒精能夠誘導細胞色素(cytochrome P 2E1，CYP 2E1)，進而對依托咪酯的代謝產(chǎn)生影響。生成的無活性代謝產(chǎn)物從尿液中排出，注射后第1 d，依托咪酯從尿中排泄量占給藥量的75 %，之后的排泄量約占尿排出物的80 %，其中有2 %是原型形式。

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國家自然科學基金(30760289，81460567)，內(nèi)蒙古自然科學基金(2009MS1104，2014MS0813)，內(nèi)蒙古教育廳資助項目(NJ03148，NJZY13244)，內(nèi)蒙古衛(wèi)生廳項目(201302099)

薛永志

2016-03-10)