何 萍 石國鋒 毛旭強 張劍平 王 輝 倪健強 董萬利

(蘇州大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內科，江蘇 蘇州 215006)

?

影響老年腦梗死患者重組人組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓預后的因素

何 萍1石國鋒1毛旭強1張劍平1王 輝 倪健強 董萬利

(蘇州大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內科，江蘇 蘇州 215006)

目的 探討影響老年腦梗死患者重組人組織型纖溶酶原激活劑(rtPA)靜脈溶栓預后的因素。方法 回顧性分析88例在4.5 h內經(jīng)過rtPA靜脈溶栓的老年急性腦梗死病例臨床資料。根據(jù)90 d時改良Rankin量表(mRS)評分作為療效指標，比較預后良好(mRS<4分)與預后不良(mRS≥4分)患者之間的差異，對可能影響老年急性腦梗死rtPA靜脈溶栓預后的若干指標進行單因素、多因素二分類Logistic回歸分析。結果 88例老年急性腦梗死患者，預后良好50例，預后不良38例，單因素分析得到國際標準化比值(INR)等4個因素有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，多因素分析得到年齡(OR=0.861，95%CI0.755～0.981，P=0.024)、溶栓時間窗(OR=0.991，95%CI0.983～0.999，P=0.026)為影響老年急性腦梗死rtPA靜脈溶栓預后的獨立預測因素。結論 老年腦梗死患者的預后與溶栓時間窗、年齡有關?；颊吣挲g過大，或者溶栓時間窗過長，需要臨床醫(yī)生更加謹慎地對待和評估。

腦梗死；組織型纖溶酶原；年齡；溶栓時間

對發(fā)病4.5 h內急性腦梗死患者使用重組人組織型纖溶酶原激活劑(rtPA)是目前被臨床證明有效的治療方法〔1,2〕。老年患者是急性腦梗死的高發(fā)人群〔3〕，如何更好地處理老年超早期腦梗死患者成為臨床醫(yī)生必須面對的一個問題。本研究收集了蘇州和無錫地區(qū)88例超早期rtPA靜脈溶栓老年患者資料，對影響rtPA靜脈溶栓預后的可能因素進行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 ①納入標準：2008年1月至2014年6月蘇州大學附屬第一醫(yī)院和無錫人民醫(yī)院神經(jīng)內科發(fā)病4.5 h內的老年急性腦梗死患者；頭顱CT排除腦腫瘤、腦出血等；家屬及本人同意并簽署知情同意書。②排除標準參見中國急性腦卒中診治指南〔4〕。

1.2 治療方法 ①給予患者rtPA(Boehringer Imgelhem公司生產(chǎn)，商品名：愛通立)0.9 mg/kg，最大劑量不超過90 mg，10%劑量首先靜脈推注，其余劑量在60 min內緩慢持續(xù)推注〔5〕；②監(jiān)測凝血功能、血常規(guī)、心肝腎功能、血糖等相關指標；③分別在溶栓前后24、72 h和7 d行頭顱CT檢查，并于72 h內完成常規(guī)頭顱MRI檢查。

1.3 療效評定 ①記錄相關的臨床和實驗室資料，如性別、年齡、既往史(吸煙、房顫、高血壓、糖尿病、腦卒中、轉氨酶升高、抗血小板治療)、梗死部位、凝血功能、ESSEN評分、基線(溶栓時)血壓、溶栓時間窗(腦卒中癥狀出現(xiàn)至開始溶栓的時間);②記錄患者基線NIHSS評分，評定溶栓后90 d改良的Rankin量表(mRS)(mRS<4分定義為預后良好；mRS≥4分定義為預后不良)〔5〕。③記錄溶栓后顱內出血情況并包括癥狀性和非癥狀性顱內出血〔6〕。

2 結 果

2.1 一般資料 入組的88例經(jīng)靜脈溶栓的老年急性腦梗死患者中，預后良好50例(56.82 %)。90 d內3例(3.41%)患者死亡，被歸入預后不良組38例(43.18%)。

2.2 單因素Logistic分析 在預后良好和預后不良兩組患者之間比較性別、年齡、既往史(吸煙、房顫、高血壓、糖尿病、腦卒中、轉氨酶升高、抗血小板治療)、血小板、國際標準化比值(INR)、梗死部位、ESSEN評分、基線血壓、溶栓時間窗、基線NIHSS評分以及顱內出血情況。結果提示年齡、INR、溶栓時間窗、ESSEN評分四個變量變異存在統(tǒng)計學差異(P<0.05)。見表1。

2.3 多因素Logistic分析 以靜脈溶栓后是否發(fā)生預后良好(否=0，是=1)為因變量，上述變異有統(tǒng)計學意義的四個指標為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，計算回歸系數(shù)、標準誤、P值、OR值及95%CI，結果顯示年齡和溶栓時間窗為獨立危險因素。見表2。

表1 單因素Logistic回歸分析

表2 多因素Logistic回歸分析

3 討 論

急性腦梗死的溶栓治療是目前醫(yī)學研究的一個重要和熱門課題〔7〕。通過NINDS和ECASS Ⅲ等多項試驗證實〔8,9〕，謹慎選擇發(fā)病4.5 h以內的腦梗死患者，采用rtPA靜脈溶栓治療，不僅可以降低腦卒中患者的死亡率以及減少嚴重殘疾的可能性，而且可以改善患者的后期生活質量。但是rtPA靜脈溶栓存在顱內出血、缺血再灌注損傷、再次梗死等各種并發(fā)癥，特別是在體質差、慢性并發(fā)癥多的老年患者，如何用好靜脈溶栓，如何處理好超早期腦梗死患者，是臨床工作必須面對的問題〔10〕。本研究說明超早期rtPA溶栓治療可以改善患者的生活質量，降低死亡率。

研究認為年齡增大后，溶栓后治療效果會降低，并發(fā)癥的風險會增加〔11〕，而且rtPA的使用最高年限也被規(guī)定在80歲以下〔4〕。盡管各種腦卒中指南并沒有限制老年人腦卒中的溶栓治療，但是老年腦卒中患者溶栓治療的安全性和有效性至今沒有被完全確認。本研究中也發(fā)現(xiàn)年齡是影響靜脈溶栓預后的獨立危險因素，患者年齡越大，靜脈溶栓的預后越差。因此老年腦卒中的靜脈溶栓治療應該特別謹慎對待，年齡過大的患者需要更加謹慎地進行病例篩選。

目前在rtPA靜脈溶栓研究中被認為最重要的因素是起病后到治療的時間，也就是所謂的溶栓時間窗〔11〕。NINDS實驗將rtPA的溶栓時間窗定在3 h內〔9〕，而后來的ECASSⅢ研究把時間窗從3 h擴大到4.5 h〔11〕。但是以往所有的研究均是把患病人群的年齡定在80歲以下，并沒有專門針對60歲以上老年人群進行。本研究根據(jù)ECASSⅢ的結果，選擇溶栓時間窗在4.5 h內的60歲以上人群，將患者溶栓時間窗與預后進行回歸分析，發(fā)現(xiàn)在老年人群中溶栓時間窗也是腦卒中預后的獨立危險因素，說明老年腦卒中患者溶栓時間窗越短，患者的預后越好。因此，盡早地對老年患者進行靜脈溶栓治療，對老年腦卒中特別是有溶栓指征的患者預后起到重要的作用。

靜脈溶栓治療急性腦梗死的主要危險是出現(xiàn)顱內出血〔12,13〕。本研究中患者溶栓后顱內出血23.86%，略高于所在人群全年齡段溶栓后顱內出血率〔5〕。由于溶栓后顱內出血分為癥狀性顱內出血和非癥狀性顱內出血，非癥狀性顱內出血對預后影響不大，由于本研究樣本量較少，癥狀性顱內出血比例較低，因此研究未就癥狀性顱內出血對老年卒中預后的影響進行分析。但是研究發(fā)現(xiàn)溶栓后顱內出血(癥狀性和非癥狀性)不能影響老年卒中的預后，具體結果有待于更大樣本的驗證。

有研究認為患者溶栓前高血壓和糖尿病史可以影響溶栓后功能恢復，增加并發(fā)癥風險，而且rtPA的使用說明中也對溶栓前的血糖和血壓進行了限制〔4〕。但是本研究發(fā)現(xiàn)老年溶栓預后與高血壓、糖尿病病史關系不大，并不因為有這些疾病而影響患者功能恢復。這可能與入組前病例的篩選有關，根據(jù)溶栓的指南〔4〕，我們在溶栓前排除了具有禁忌證的患者，過于嚴重的糖尿病和高血壓不在靜脈溶栓的范圍之內。同樣，我們還發(fā)現(xiàn)溶栓的預后與患者的性別、既往史(吸煙、飲酒、房顫、高血壓、糖尿病、冠心病、腦卒中、轉氨酶升高)、梗死部位等均無密切關系，說明老年腦卒中患者只要在溶栓前嚴格遵守溶栓指征和禁忌證，選擇合適的患者，不需要過多地考慮各種并發(fā)癥，并因此影響我們對患者病情的判斷而減少或者停止rtPA的使用。

本研究還發(fā)現(xiàn)INR和ESSEN評分在不同預后的兩組溶栓后人群中差異有顯著性，可是無法通過多因素回歸分析進行證實，說明該兩個因素的分析有待于更大規(guī)模更大樣本的研究進行甄別。本研究病例僅來自本地區(qū)2所醫(yī)院，樣本量少，同時為回顧性分析，存在一定的局限性，相關結論有待于進一步前瞻性、多中心、大樣本研究的證實。

綜上，老年腦卒中患者的預后與溶栓時間窗、年齡有關?；颊吣挲g越小，溶栓時間窗越短，溶栓的效果就越好。反之，如果患者年齡過大，或者溶栓時間窗過長，需要臨床醫(yī)生更加謹慎地對待和評估。

1 喻小紅，張臨洪.重組組織型纖溶酶原激活物靜脈溶栓治療超早期腦梗死的臨床療效〔J〕.中國老年學雜志，2011；31(4)：1315-7.

2 富克非，高 瑩，王 琦，等.rt-PA靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中20例〔J〕.中國老年學雜志，2012；32(8)：1682-3.

3 鄭天衡，郝俊杰，高 建，等.高齡腦梗死患者重組組織型纖溶酶原激活物靜脈溶栓的有效性和安全性〔J〕.中華老年心腦血管病雜志，2012；14(11)：1182-5.

4 中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會腦血管病學組急性缺血性卒中診治指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2010〔J〕.中華神經(jīng)科雜志，2010；43(2)：146-53.

5 蘇 敏，楊衛(wèi)新，王萬華，等.急性缺血性卒中重組組織型纖溶酶原激活物靜脈溶栓致出血性轉化及其預后的危險因素分析〔J〕.中華神經(jīng)科雜志，2011；44(11)：754-7.

6 Balami JS，Sutherland BA，Buchan AM.Complications associated with recombinant tissue plasminogen activator therapy for acute ischaemic stroke〔J〕.CNS Neurol Disord Drug Targets,2013；12(2)：155-69.

7 Chapman SN，Mehndiratta P，Johansen MC，etal.Current perspectives on the use of intravenous recombinant tissue plasminogen activator(tPA)for treatment of acute ischemic stroke〔J〕.Vasc Health Risk Manag，2014；10：75-87.

8 Whiteley WN，Slot KB，F(xiàn)ernandes P，etal.Risk factors for intracranial hemorrhage in acute ischemic stroke patients treated with recombinant tissue plasminogen activator：a systematic review and meta-analysis of 55 studies〔J〕.Stroke，2012；43(11)：2904-9.

9 The national institute of neurological disorders and stroke rt-PA stroke study group.Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke〔J〕.N Engl J Med，1995；333(24)：1581-7.

10 賀茂林.老年腦梗死溶栓治療值得注意的問題〔J〕.中華老年多器官疾病雜志，2004；3(4)：246-8.

11 Hemmen TM，Rapp KS，Emond JA，etal.Analysis of the national institute of neurological disorders and stroke tissue plasminogen activator studies following European cooperative acute stroke study Ⅲ patient selection criteria〔J〕.J Stroke Cerebrovasc Dis，2010；19(4)：290-3.

12 Seet RC，Rabinstein AA.Symptomatic intracranial hemorrhage following intravenous thrombolysis for acute ischemic stroke：a critical review of case definitions〔J〕.Cerebrovasc Dis，2012；34(2)：106-14.

13 Charidimou A，Kakar P，F(xiàn)ox Z，etal.Cerebral microbleeds and the risk of intracerebral haemorrhage after thrombolysis for acute ischaemic stroke：systematic review and meta-analysis〔J〕.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2013；84(3)：277-80.

〔2015-05-29修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢園)

蘇州市民生科技項目(SYS201607)

董萬利(1959-)，男，博士，主任醫(yī)師，博士生導師，主要從事腦血管疾病及神經(jīng)免疫方面研究。

何 萍(1978-)，女，在讀博士，副主任醫(yī)師，主要從事腦血管疾病研究。

R743.32

A

1005-9202(2016)22-5570-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.22.034

1 無錫市人民醫(yī)院神經(jīng)內科