畢東敏 ，張端鳳，魏劍芬，張萬壯，李秀芝，劉海濤，苗柳，袁強(qiáng)，王志文

(1.華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院，河北 唐山 063000；2.華北理工大學(xué)，河北 唐山 063000)

?

麝香烏龍丸對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清MIF、ICAM-1、VCAM-1表達(dá)的影響

畢東敏1，張端鳳1，魏劍芬1，張萬壯1，李秀芝1，劉海濤1，苗柳2，袁強(qiáng)1，王志文1

(1.華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院，河北 唐山 063000；2.華北理工大學(xué)，河北 唐山 063000)

目的：觀察麝香烏龍丸對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清MIF、ICAM-1、VCAM-1表達(dá)水平的影響。方法：將90例活動(dòng)期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，治療組45例給予口服麝香烏龍丸治療，對(duì)照組45例給予口服白芍總苷膠囊治療。治療2個(gè)月后觀察兩組患者血清中MIF、ICAM-1、VCAM-1水平變化。結(jié)果：兩組患者治療前后血清MIF、ICAM-1、VCAM-1水平的比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療后治療組較對(duì)照組在血清MIF、ICAM-1、VCAM-1方面明顯降低，有顯著性差異(P<0.05)。結(jié)論：麝香烏龍丸能降低活動(dòng)期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎血清中MIF、ICAM-1、VCAM-1的水平，闡明了該藥治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的可能作用機(jī)制，為臨床用藥提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

麝香烏龍丸；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；活動(dòng)期；細(xì)胞因子

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 (rheumatoid arthritis，RA)是以關(guān)節(jié)滑膜慢性炎癥、關(guān)節(jié)的進(jìn)行性破壞為特征,以對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫性疾病。近年來,在分子生物學(xué)、免疫學(xué)、遺傳學(xué)等方面對(duì)RA的研究不斷深入,發(fā)現(xiàn)了可能與發(fā)病機(jī)制相關(guān)的的多種因素。其中，巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(MIF)、細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)、血管細(xì)胞黏附分子(VCAM-1)與RA發(fā)病密切相關(guān)[1]。西醫(yī)治療RA的原則是抗炎止痛藥緩癥狀，長期應(yīng)用不良反應(yīng)多，探討中醫(yī)藥治療RA的機(jī)制，發(fā)掘有效且毒副作用小的中藥制劑，成為國內(nèi)RA治療的一個(gè)研究熱點(diǎn)[2]。臨床證實(shí)麝香烏龍丸有良好的抗炎止痛作用[3]。我們通過探討該藥對(duì)患者血清MIF、ICAM-1、VCAM-1的影響，進(jìn)一步明確可能的作用靶點(diǎn)及機(jī)制，從而為臨床有效運(yùn)用麝香烏龍丸治療RA提供新的理論依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取2014年1月—2015年5月于華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院就診的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎急性期患者90例，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組45例，對(duì)照組45例。其中治療組男19例，女26例；平均年齡(43.19±9.17)歲;平均病程(18.51±4.16)天。對(duì)照組男18例，女27例；平均年齡(45.07±8.91)歲;平均病程(17.68±4.19)天。兩組患者在年齡、性別、病程方面比較無顯著性差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì) (FDF) 于 1987年修訂的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；選擇類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎急性期。2)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[5]制訂的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎肝腎虧虛、痰瘀阻滯證候辨證標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

1)符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，選擇風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎急性期；2)符合中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，選擇肝腎虧虛、痰瘀阻滯證；3)年齡18～75歲；4)簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

1)合并心、肝、腎嚴(yán)重功能不全者；2)孕婦及哺乳期婦女；3)腫瘤、精神疾病患者，系統(tǒng)性紅斑狼瘡、嚴(yán)重的骨關(guān)節(jié)炎等重疊其他風(fēng)濕性疾病者；4)不配合治療，未簽署知情同意者。

2 治療方法

2.1 治療組

口服麝香烏龍丸(華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院研制，批準(zhǔn)文號(hào)：冀藥制字Z20051581，規(guī)格：每粒100 mg，每瓶300粒)，每次30粒，口服，每日2次。由人工麝香、制川烏、生地龍、生全蝎、生黑豆組成。口服2個(gè)月。

2.2 對(duì)照組

白芍總苷膠囊(寧波立華制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字20055058，0.3 g×36粒)，2粒，口服，每日3次?？诜?個(gè)月。

2.3 觀察指標(biāo)

2.3.1 檢測(cè)兩組患者治療前后血清MIF、ICAM-1、VCAM-1水平

以酶聯(lián)免疫吸附雙抗夾心法(ELISA) 檢測(cè)MIF、ICAM-1、VCAM-1水平。

2.3.2 ACR標(biāo)準(zhǔn)

參照ARA推薦的ACR標(biāo)準(zhǔn)[6]。1)關(guān)節(jié)壓痛數(shù)目、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)目、關(guān)節(jié)疼痛程度(10 cm目視模擬標(biāo)尺法)；2)患者對(duì)疾病活動(dòng)性的綜合評(píng)價(jià)、醫(yī)生對(duì)疾病活動(dòng)性的綜合評(píng)價(jià)(10 cm目視模擬標(biāo)尺法)；3)采用美國健康評(píng)定調(diào)查提問HAQ評(píng)價(jià)患者生活能力。

2.3.3 不良反應(yīng)

檢測(cè)治療后的不良反應(yīng)(肝腎功能血糖、血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)情況、腹瀉、腹痛)。

2.4 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

采用ACR標(biāo)準(zhǔn)判定疾?。?)關(guān)節(jié)壓痛數(shù)；2)關(guān)節(jié)腫脹數(shù)；3)患者對(duì)疼痛的評(píng)價(jià)；4)患者對(duì)疾病活動(dòng)性的綜合評(píng)價(jià)；5)醫(yī)生對(duì)疾病活動(dòng)性的綜合評(píng)價(jià)；6)患者對(duì)生活能力的自我評(píng)價(jià)；7)血沉。各項(xiàng)指標(biāo)百分比率：(治療前值-治療后值)/治療前值×100%。

ACR20標(biāo)準(zhǔn)：1)2)改善大于等于20%；4)5)6)7)中至少3項(xiàng)大于等于20%。

ACR50標(biāo)準(zhǔn)：1)2)改善大于等于50%；4)5)6)7)中至少3項(xiàng)大于等于50%。

ACR70標(biāo)準(zhǔn)：1)2)改善大于等于70%；4)5)6)7)中至少3項(xiàng)大于等于70%。

2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Excel進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入，采用SPSS 18.0進(jìn)行數(shù)據(jù)整理和分析。本研究的計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，等級(jí)資料用秩和檢驗(yàn)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較用t檢驗(yàn)。P<0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者治療前后血清中MIF、ICAM-1、VCAM-1水平比較 結(jié)果見表1。

表1 兩組患者治療前后血清中MIF、ICAM-1、VCAM-1水平的比較

注：與本組治療前比較，★P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，▲P<0.05。

3.2 兩組患者治療效果比較

治療組總有效率91.11%，對(duì)照組總有效率為71.11%，兩組總有效率比較具有顯著性差異(P<0.05)。結(jié)果見表2。

表2 兩組患者治療效果比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05。

3.3 兩組患者不良反應(yīng)情況比較

治療組與對(duì)照組在肝功能損傷、腎功能異常、血常規(guī)異常、腹瀉、腹痛的發(fā)生率分別為：2.22%、6.67%，2.226%、6.67%，0.00%、4.44%，4.44%、13.33%，2.22%、8.89%，兩組比較具有顯著性差異(P<0.05)。結(jié)果見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)情況比較[n(%)]

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05。

4 討論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎以關(guān)節(jié)腫脹、晨僵、疼痛、畸形和功能障礙為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫性疾病，反復(fù)發(fā)作，纏綿難愈[7-10]。RA的基本病理變化為滑膜炎和血管翳形成，多種細(xì)胞因子、抗原抗體及黏附分子等參與?；ぱ追磸?fù)發(fā)作可導(dǎo)致骨質(zhì)、關(guān)節(jié)軟骨和關(guān)節(jié)囊的破壞,最終可致關(guān)節(jié)變形及活動(dòng)明顯受限。西藥治療以非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑為主，但是藥物的副作用大，有的患者無法耐受，或者出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)[11]。本研究應(yīng)用麝香烏龍丸治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎取得了較好的效果,在不良反應(yīng)發(fā)生率方面均低于白芍總苷膠囊對(duì)照組(P<0.05)，可以明顯改善血清中MIF、ICAM-1、VCAM-1水平。MIF是一種重要的調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化的前炎癥細(xì)胞因子，能起到調(diào)節(jié)炎癥程度的作用，作為TNF-α和IL-1β的上游細(xì)胞因子，其調(diào)控作用在RA發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。ICAM-1和VCAM-1屬免疫球蛋白超家族,ICAM-1可介導(dǎo)滑膜細(xì)胞與細(xì)胞以及滑膜細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間的黏附，導(dǎo)致滑膜細(xì)胞的移行增生，引起一系列病理改變；正常情況下VCMA-1呈現(xiàn)低表達(dá),當(dāng)機(jī)體受到炎性因子刺激時(shí),其表達(dá)增強(qiáng),并能促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤,使單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞緊密地砧附于內(nèi)皮,并促進(jìn)單核細(xì)胞分化成為巨噬細(xì)胞。 麝香烏龍丸是在許叔微《普濟(jì)本事方》中的“麝香圓”的基礎(chǔ)上經(jīng)過現(xiàn)代工藝治復(fù)制和多年臨床研究應(yīng)用制成。《普濟(jì)本事方》中提到“凡是歷節(jié)及不測(cè)疼痛,一二服便差?！庇慎晗?、川烏、地龍、全蝎、黑豆組成?，F(xiàn)代研究顯示麝香烏龍丸具有明顯的止痛及抗炎作用[12]，對(duì)關(guān)節(jié)滑膜及關(guān)節(jié)軟骨組織的形態(tài)有明顯改善作用[13]。麝香辛溫，氣極香，走竄之性甚烈，具有良好的活血止痛之效。川烏辛溫，入心、肝腎經(jīng)，具有祛風(fēng)除濕，溫經(jīng)止痛。地龍性寒味咸，具有清熱平肝，止喘，通絡(luò)之功。地龍止咳喘，可以有效的減少甲氨喋呤咳嗽副作用的發(fā)生[14]。全蝎，性平、味辛，具有熄風(fēng)止風(fēng)、通絡(luò)止痛的效果。黑豆具有補(bǔ)腎祛濕的作用。全方共奏溫補(bǔ)肝腎、祛濕活血通絡(luò)之功[15]。

綜上所述，我們通過探討該藥對(duì)患者血清MIF、ICAM-1、VCAM-1的影響，進(jìn)一步明確可能的作用靶點(diǎn)及機(jī)制，從而為臨床有效運(yùn)用麝香烏龍丸治療RA提供新的理論依據(jù)，而且安全可靠，值得進(jìn)一步推廣，但是仍需要多中心、大樣本研究。

[1] 王鵬飛，畢東敏，張愛國，等.麝香烏龍丸對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠滑膜組織形態(tài)及MIF ICAM-1表達(dá)的影響[J].四川中醫(yī)，2012,30(6):48-50.

[2] 池里群，周彬，高文遠(yuǎn)，等.治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎常用藥物的研究進(jìn)展[J].中國中藥雜志，2014,39(15):2851-2858.

[3] 李怡良，董玉山，徐丁潔，等.麝香烏龍丸對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠軟骨病變及IL-1β、IL-1Rα、PGE2表達(dá)的影響[J].中國中醫(yī)急癥，2013,22(6):922-924.

[4] Smplen JS,Steiner.Therapeuutic strategies for rheumatoid arthritis[J].Nture Review Drug Discovery,2003,2(6):473-488.

[5] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002:115-119.

[6] 張騰文，付新利，李公明.除濕化瘀湯聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床觀察[J].成都中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2015,38(3):77-80.

[7] 于瑩,張功,黃海量,等.針?biāo)幉⒂弥委燁愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎臨床選穴用藥規(guī)律分析[J].江蘇中醫(yī)藥，2016,48(1):73-75.

[8] 朱潔宜,吳鑫宇,周海純,等.中醫(yī)藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展[J].中醫(yī)藥信息,2015,32(1):115-117.

[9] 代巧妹，李冀，旺健偉.中藥單體對(duì)實(shí)驗(yàn)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療作用進(jìn)展[J].中醫(yī)藥學(xué)報(bào)，2013,41(2):106-108.

[10] 于天一,程偉.淺論傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)在現(xiàn)代臨床治療體系中的作用及其影響——以痹證(類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎)治療手段為例[J].中醫(yī)藥學(xué)報(bào)，2015,43(5):4-7.

[11] 孫素平，周青華.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎生存質(zhì)量評(píng)價(jià)研究進(jìn)展[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2011,13(3):24-26.

[12] 王志文，張愛國，袁強(qiáng)，等.麝香烏龍丸抗炎及鎮(zhèn)痛藥理研究[J].時(shí)珍國醫(yī)國藥，2007,18(3):584-586.

[13] 王志文，谷寧飛，趙鑫，等.麝香烏龍丸對(duì)兔骨關(guān)節(jié)炎滑膜病理形態(tài)及uPA、uPAR表達(dá)的影響[J].中成藥，2009,31(11):1750-1752.

[14] 張智敏，謝剛.郭志雄運(yùn)用蟲類藥治療癌性疼痛經(jīng)驗(yàn)[J].四川中醫(yī)，2010,28(11):3-4.

[15] 江云東，林勇，鄧顯之.蟲類藥物在臨床中的應(yīng)用[J].華西醫(yī)學(xué)，2010,29(2):391-395.

Effect of Shexiang Wulong Pill on Serum Expression of MIF,ICAM-1 and VCAM-1 of Rheumatoid Arthritis Patients

BI Dong-min1，ZHANG Duan-feng1，WEI Jian-fen1，ZHANG Wan-zhuang1，LI Xiu-zhi1，LIU Hai-tao1，MIAO Liu2，YUAN Qiang1， WANG Zhi-wen1

(1.TheAffiliatedHospitalofNorthChinaUniversityofScienceandTechnology,Tangshan063000,China; 2.NorthChinaUniversityofScienceandTechnology,Tangshan063000,China)

Objective: To observe the effect of Shexiang Wulong pill on the expression level of serum MIF, ICAM-1 and VCAM-1 of patients with rheumatoid arthritis. Methods: 90 cases of patients with active rheumatoid arthritis were randomly divided into a treatment group and a control group.The treatment group (45 cases) was treated with Shexiang Wulong pill orally,and the control group (45 cases) was treated with total glucosides of paeony capsules orally. The changes of serum MIF, ICAM-1 and VCAM-1 were observed after two months of treatment in two groups. Results: In two groups before and after treatment the difference of serum MIF, ICAM-1 and VCAM-1 was statistically significant (P<0.05). After treatment in the treatment group the serum MIF, ICAM-1 and VCAM-1 more obviously decreased compared with that in the control group,with a significant difference (P<0.05). Conclusion: Shexiang Wulong pill can decrease the level of serum MIF, ICAM-1 and VCAM-1 of active rheumatoid arthritis, which clarifies the possible mechanism of drugs in the treatment of rheumatoid arthritis and provides an experimental basis for clinical application of medicine.

Shexiang Wulong pill; Rheumatoid arthritis; Activity; Cell factors

2016年度河北省中醫(yī)藥管理局科研計(jì)劃課題(No.2016035)

畢東敏(1966-)，女，副主任醫(yī)師，主要研究方向：缺血性腦卒中的康復(fù)研究。

2016-03-05

R285.6

A

1002-2406(2016)06-0056-03

修回日期：2016-04-01