李樹華，張紅梅，梁艷旭,陳海興

（1.天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，天津300070；2.天津港口醫(yī)院心理科，天津 300456；3.天津港口醫(yī)院消化科，天津 300456；4.天津市濱海新區(qū)塘沽安定醫(yī)院，天津 300454）

論著

阿戈美拉汀聯(lián)合馬來(lái)酸曲美布汀治療腸易激綜合征臨床療效觀察

李樹華1，2，張紅梅2，梁艷旭3,陳海興4

（1.天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，天津300070；2.天津港口醫(yī)院心理科，天津 300456；3.天津港口醫(yī)院消化科，天津 300456；4.天津市濱海新區(qū)塘沽安定醫(yī)院，天津 300454）

目的：觀察阿戈美拉汀對(duì)腸易激綜合征（IBS）的臨床療效。方法：按照羅馬Ⅲ診斷標(biāo)準(zhǔn)選擇96例腸易激綜合征的患者，隨機(jī)分成研究組和對(duì)照組，均采用馬來(lái)酸曲美布汀治療，研究組加用阿戈美拉汀片，均治療6周，分別于治療前和治療后1、2、4、6周評(píng)定IBS主要胃腸道癥狀、排便頻率、糞便性狀以及漢密尓頓抑郁量表24項(xiàng)（HAMD-24）、漢密爾頓焦慮量表（HAMA）、匹茲堡睡眠指數(shù)（PSQI）。結(jié)果：96例患者完成研究，胃腸道主要癥狀、HAMD和HAMA評(píng)分均明顯減低，治療前后差異有顯著性(P<0．05)。研究組對(duì)胃腸道癥狀的治療總有效率為93.7%，顯著高于對(duì)照組（68.7%）。研究組抑郁、焦慮及睡眠狀況在1周后明顯改善，各項(xiàng)觀察指標(biāo)評(píng)分呈逐周下降趨勢(shì)，同時(shí)期研究組療效優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．05)。結(jié)論：阿戈美拉汀合并馬來(lái)酸曲美布汀能明顯改善胃腸道癥狀，改善患者焦慮、抑郁情緒以及晝夜節(jié)律，效果優(yōu)于單純應(yīng)用馬來(lái)酸曲美布汀。

阿戈美拉?。荒c易激綜合征；焦慮；抑郁；晝夜節(jié)律

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一種臨床常見(jiàn)的功能性腸病，以慢性或反復(fù)發(fā)作的腹痛和腸道功能改變?yōu)橹饕攸c(diǎn)，且缺乏生化標(biāo)志的異常和器質(zhì)性的病理變化[1]。IBS的發(fā)病率較高，在世界范圍內(nèi)約為10%～15%，在亞洲國(guó)家為6.5%～10.1%，我國(guó)IBS發(fā)病率為5%～6%，占消化內(nèi)科門診量的16%～25%，并且發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[2-5]。IBS病理生理機(jī)制迄今仍未完全闡明，研究表明遺傳、內(nèi)臟感覺(jué)敏感、胃腸運(yùn)動(dòng)異常、精神心理壓力、晝夜節(jié)律變化、腦-腸神經(jīng)內(nèi)分泌軸作用、炎癥、飲食因素和腸道菌群改變等多種因素被認(rèn)為在IBS癥狀的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用[6-12]。臨床上對(duì)本癥多采用綜合治療，包括飲食和生活調(diào)整、針對(duì)主要癥狀的對(duì)癥治療（緩瀉劑、止瀉劑、高選擇性鈣離子通道拮抗劑及解痙劑等）[13]，15%～20%患者治療無(wú)效果或效果不佳[14]，癥狀持續(xù)存在或反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重影響患者工作、生活，且存在濫用藥、頻繁檢查現(xiàn)象，耗費(fèi)了大量的醫(yī)療資源。研究人員在近些年對(duì)IBS發(fā)病、癥狀維持、治療效果及預(yù)后的研究中，逐漸認(rèn)可及重視精神心理因素的作用，因此對(duì)于抗抑郁劑及心理治療對(duì)IBS治療效果的研究逐漸深入。針對(duì)IBS患者常見(jiàn)的抑郁、焦慮、失眠等精神心理問(wèn)題，臨床應(yīng)用傳統(tǒng)的5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑治療的相關(guān)研究較多，而阿戈美拉汀是一種新型抗抑郁藥，同時(shí)具有褪黑激素激動(dòng)和5-HT2C受體拮抗作用，因此抗抑郁同時(shí)具有調(diào)整生物節(jié)律作用，本研究旨在觀察阿戈美拉汀對(duì)腸易激綜合征的臨床療效。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2014年9月-2015年12月在天津港口醫(yī)院消化科住院和門診隨訪的96例IBS患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)由兩名消化科副主任醫(yī)師確診為腸易激綜合征，診斷符合羅馬Ⅲ診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）男女不限，年齡18～65歲；（3）B超提示肝、膽、脾、腎等均無(wú)異常；（4）糞便細(xì)菌培養(yǎng)陰性；（5）漢密爾頓抑郁量表24項(xiàng)（HAMD-24）評(píng)分均≥20分；（6）簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：有器質(zhì)性疾病、精神病、糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)病史；既往有胃腸道手術(shù)史；肝腎功能不全；妊娠、哺乳期或近期有妊娠計(jì)劃者。曾經(jīng)或者正在服用抗焦慮抗抑郁藥物的患者要渡過(guò)清洗期。本研究獲得天津港口醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入組患者均簽署知情同意書。

1.2 分組和治療方法 所有患者采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為研究組48例和對(duì)照組48例，兩組焦慮抑郁評(píng)分、性別、年齡、平均病程、臨床表現(xiàn)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。兩組均口服馬來(lái)酸曲美布汀100mg，每日3次，研究組加用口服阿戈美拉汀片25 mg，每晚1次，療程均為6周，分別于治療后1、2、4、6周復(fù)診。

表1 兩組一般資料比較

1.3 評(píng)價(jià)項(xiàng)目及標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)患者胃腸道癥狀由消化科醫(yī)師評(píng)定：大便次數(shù)l～2次／d，成形、軟便無(wú)黏液，隨診3個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)為顯效；所有癥狀全部減輕或半數(shù)以上減輕，大便性狀正?；蚪咏橛行?；癥狀無(wú)改善為無(wú)效?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

患者抑郁狀況、焦慮狀況以及生物節(jié)律觀察指標(biāo)分別為HAMD-24、漢密爾頓焦慮量表（HAMA）、匹茲堡睡眠指數(shù)（PSQI）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 19.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究組總有效率高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.85 P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床療效比較 [例（%）]

2.2 研究組和對(duì)照組HAMD評(píng)分在治療前無(wú)顯著性差異，治療后均隨時(shí)間推移而持續(xù)下降，在不同時(shí)間點(diǎn)組內(nèi)比較存在顯著性差異（P<0.05），組間比較存在顯著性差異（P<0.05），研究組抑郁癥狀改善更明顯。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后HAMD比較 （?±s）

2.3 研究組和對(duì)照組HAMA評(píng)分在治療前無(wú)顯著性差異，治療后均隨時(shí)間推移而持續(xù)下降，在不同時(shí)間點(diǎn)組內(nèi)比較存在顯著性差異（P<0.05），組間比較存在顯著性差異（P<0.05），研究組焦慮癥狀改善更明顯。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后HAMA比較 （?±s）

2.4研究組和對(duì)照組PSQI評(píng)分在治療前無(wú)顯著性差異，治療后均隨時(shí)間推移而持續(xù)下降，在不同時(shí)間點(diǎn)組內(nèi)比較存在顯著性差異（P<0.05），組間比較存在顯著性差異（P<0.05），研究組睡眠改善更明顯。見(jiàn)表5。

表5 兩組治療前后PSQI比較 （±s）

表5 兩組治療前后PSQI比較 （±s）

組別 治療前 治療后1周治療后2周治療后4周治療后6周研究組12.80±1.44 9.23±1.59 7.38±1.42 5.86±1.37 3.65±1.56對(duì)照組12.72±1.38 11.64±1.53 10.83±1.39 8.43±1.29 6.40±1.49

3 討論

近些年，腸易激綜合征被公認(rèn)為全球發(fā)病率最高的一種功能性疾病，也是臨床中常見(jiàn)的一種心身疾病，發(fā)病時(shí)主要臨床癥狀有腹痛、腹脹、腹瀉、便秘等胃腸道癥狀。越來(lái)越多的研究表明，緊張、焦慮、擔(dān)心、抑郁等心理因素及生物節(jié)律在其發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。

心理因素通過(guò)中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)兩條途徑影響胃腸功能。通過(guò)腦功能核磁顯像技術(shù)（fMRI）發(fā)現(xiàn)IBS患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)情感區(qū)域核團(tuán)存在異常[15]，心理應(yīng)激可刺激中樞的情感活動(dòng)系統(tǒng)（emotional motor system，EMS），該系統(tǒng)包含5-羥色胺及去甲腎上腺素能神經(jīng)纖維，軀體、內(nèi)臟的神經(jīng)刺激通過(guò)這些神經(jīng)纖維，將沖動(dòng)傳到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，經(jīng)過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的整合后，由神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制和自主神經(jīng)支配全身。因此心理應(yīng)激可以使腦-腸軸功能異常，進(jìn)一步造成腸道運(yùn)動(dòng)功能異常、腸道敏感性增高、腸道炎癥等。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)心理及生理應(yīng)激可使大鼠結(jié)腸傳輸加快，進(jìn)一步研究表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)通路中5-HT釋放以及與5-HT受體結(jié)合參與胃腸道運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)，內(nèi)源性促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)通過(guò)腦內(nèi)CRF受體也參與上述過(guò)程[16]。

生物節(jié)律也在消化系統(tǒng)及精神心理中扮演著重要的角色。哺乳動(dòng)物中的晝夜節(jié)律系統(tǒng)由位于下丘腦的視交叉上核（SCN）核內(nèi)的主鐘和位于外周組織（如心臟、肝臟等）細(xì)胞的子鐘組成。主鐘控制著機(jī)體的行為和生理節(jié)律，包括運(yùn)動(dòng)、睡眠、體溫和激素分泌等全身節(jié)律活動(dòng)[17]；子鐘調(diào)控效應(yīng)器的節(jié)律。晝夜節(jié)律的不規(guī)律變化會(huì)影響胃腸道的動(dòng)力、免疫力和消化酶的產(chǎn)生等方面。一項(xiàng)針對(duì)倒班護(hù)士的研究證實(shí)，存在睡眠障礙的倒班護(hù)士較無(wú)睡眠障礙者比較，功能性胃腸病的癥狀嚴(yán)重[18]。褪黑素是SCN通過(guò)交感神經(jīng)系統(tǒng)控制合成并由松果體產(chǎn)生的一種調(diào)節(jié)睡眠—覺(jué)醒周期的激素，Thor等[19]研究表明褪黑素對(duì)致敏的或者發(fā)炎的腸道神經(jīng)系統(tǒng)有許多積極的影響，它可能被作為一個(gè)治療IBS的候選藥物。在動(dòng)物研究中證明了褪黑素對(duì)胃腸道運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)作用；在臨床上也有充分的證據(jù)表明褪黑素對(duì)胃腸道運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)作用，而且許多人都研究和證實(shí)了褪黑素對(duì)IBS患者有益。

馬來(lái)酸曲美布汀為一種可作用于鉀鈣離子通道的胃腸平滑肌運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)劑，對(duì)機(jī)體消化道運(yùn)動(dòng)及平滑肌神經(jīng)受體均具有雙向調(diào)節(jié)作用，在改善腸動(dòng)力等方面具有顯著作用，是IBS治療的一線藥物。阿戈美拉汀是一種新型抗抑郁藥物，其作用機(jī)制突破了傳統(tǒng)的單胺遞質(zhì)系統(tǒng)作用，是褪黑素受體（melatonin receptor，MT）1和2的激動(dòng)劑及5-HT 2C受體拮抗劑，對(duì)5-HT1A和5-HT2B受體也有一定親和力。通過(guò)對(duì)MTI和MT2激動(dòng)和5-HT2C的互補(bǔ)和協(xié)同作用，使抑郁患者的生物節(jié)律恢復(fù)同步，增強(qiáng)前額葉皮質(zhì)多巴胺和去甲腎上腺素的神經(jīng)傳導(dǎo)，誘發(fā)神經(jīng)再生，在細(xì)胞水平上針對(duì)抑郁癥的發(fā)病機(jī)制改善抑郁、焦慮、睡眠和性功能癥狀[20-21]。本研究表明曲美布汀合并阿戈美拉汀對(duì)于IBS的治療總有效率顯著提高，并且研究組從治療1周開(kāi)始，抑郁焦慮及睡眠狀況明顯改善，且效果均顯著優(yōu)于同時(shí)期對(duì)照組。因此，阿戈美拉汀對(duì)于腸易激綜合征的治療有很好的療效。

本研究仍存在許多不足之處，無(wú)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)、睡眠腦電圖等客觀監(jiān)測(cè)IBS患者睡眠狀況的指標(biāo)，對(duì)患者的隨訪時(shí)間仍然比較短，也沒(méi)有對(duì)IBS不同分型患者分別進(jìn)行研究；另外也尚未對(duì)IBS患者焦慮、抑郁及睡眠改善和IBS癥狀改善的相關(guān)性進(jìn)行研究，在今后的研究中需要繼續(xù)完善。綜上所述，阿戈美拉汀合并馬來(lái)酸曲美布汀對(duì)于腸易激綜合征患者的癥狀改善明顯，其治療效果優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用馬來(lái)酸曲美布汀，并且阿戈美拉汀顯著改善患者的焦慮、抑郁以及睡眠狀況。

[1] Brandt L J,Chey W D,Foxx-Orenstein A E,et al.An evidencebased position statement on the management of irritable bowel syndrome[J].Am J Gastroenterol,2009,104（Suppl 1）:S1

[2] Spinelli D A.Irritable bowel syndrome[J].ClinDrug Invest,2007,27 (1):15

[3] Liu J,Hou X.A review of the irritable bowel syndrome investigation on epidemiology，pathogenesis and pathophysiology in China[J].J Gastr Hep,20ll,26(3):88

[4] ChangFY,LuCL,ChenT S.The current prevalence of irritable bowel syndrome in Asia[J].J Neurogastroenterol Motil,2010,16(4):38

[5]Tort S,Balboa A,Marzo M,et al．Clinical practice guideline for irritable bowel syndrome[J].Gastroenterol Hepatol,2006,29（8）:467

[6] Park S Y,Rew J S,Lee S M,et al.Association of CCK(1)receptor gene polymorphisms and irritable bowel syndrome in Korean[J].J Neurogastroenterol Motil,2010,16(1):71

[7] Verne G N,Price D D,Callam C S,et al.Viscerosomatic facilitation in a subset of IBS patients,an effect mediated by N-methyl-D-aspartate receptors[J].J Pain,2012,13(9):901

[8] Palsson O S,Baggish J S,Turner M J,et al.IBS patients show frequent fluctuations between loose/watery and hard/lumpy stools:implications for treatment[J].Am J Gastroenterol,2012,107(2):286

[9] Sertbas Y,Belli H,Piskinpasa N,et al.Assesment of psychiatric symptoms and co-morbidities in patients with irritable bowel syndrome[J].West Indian Med J,2012,61(5):544

[10]Michael C,Carlo D L.Brain-gut axis：from basic understanding to treatment of IBS and related disorders[J].J Pediatr Gastroenterol Nutr,2012,54(4):446

[11]E-salhy M,Gundersen D,Hatlebakk J G,et al.Low-grade inflammation in the rectum of patients with sporadic irritable table bowel syndrome[J].Mol Med Rep,2013,7(4):1081

[12]肖文琴，殷國(guó)建.生物鐘與消化系統(tǒng)疾病[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2014，23（12）:1492

[13]Khan S,Chang L.Diagnosis and management of IBS[J].Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2010,7（10）:565

[14]Martin-Blanco A,Pascual J C,Soler J,et al.Quetiapine in the treatment of refractory irritable bowel syndrome:a case report[J]．Prog Neuro-psychopharmacol Biol Psychiatry,2010,34(4):715

[15]Elsenbruch S,Rosenberger C,Bingel U,et al.Patients with irritable bowel syndrome have altered emotional modulation of neural responses to visceral stimuli[J].Gastroenterology,2010,139（4）:1310 [16]Beglinger C,Degen L.Role of thyrotrophin releasing hormone and corticotrophin releasing factor in stress related alterations of gastrointestinal motor function[J].Gut,2002,51（Suppl 1）:i45

[17]王艷紅,文勇立,齊莎日娜,等.哺乳動(dòng)物生物鐘模型及研究進(jìn)展[J]．四川生理科學(xué)雜志,2006,28(1):33

[18]Zhen L W,Ann Gwee K,Yu Ho K.Functional bowel disorders in rotating shift nurses may be related to sleep disturbances[J].Eur J Gastroenterol Hepatol,2006,18(6):623

[19]Thor P J,Krolczyk G,Gil K,et al.Melatonin and serotonin effects on gastrointestinal motility[J].Physiol Pharmaeol,2007,58（Suppl6）:97 [20]Kasper S,Hamon M.Beyond the monoaminergic hypothesis: agomelatine,a new antidepressant with an innovative mechanism of action[J]．World J Biol Psychiatry,2009,10(2):117

[21]Tardito D,Molteni R,Popoli M,et al.Synergistic mechanisms involved in the antidepressant effects of agomelatine[J].Eur Neuropsychopharmacol,2012,22(Suppl 3):S482

（2016-03-13收稿）

R574.4

A

1006－8147（2016）06-0534-03

李樹華（1986-），男，住院醫(yī)師，碩士在讀，研究方向：精神病與精神衛(wèi)生；E-mail：gangkouyisheng@163.com。