沈　雷(綜述)　張宏偉(審校)

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院普外科　上海　200032)

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乳腺癌新輔助化療的研究進(jìn)展

沈雷(綜述)張宏偉△(審校)

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院普外科上海200032)

【摘要】近年,乳腺癌新輔助化療的研究不再局限于局部晚期乳腺癌、炎性乳腺癌或腫塊較大不可保乳的乳腺癌患者,研究的范圍進(jìn)一步擴(kuò)大到可手術(shù)的早期乳腺癌，這得益于進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到新輔助化療的優(yōu)勢(shì)。新輔助化療不僅提高了保乳率,更便于了解患者對(duì)化療方案的敏感性,甚至預(yù)測(cè)患者的預(yù)后,從而指導(dǎo)臨床化療方案的調(diào)整。本文將對(duì)新輔助化療藥物的選擇、療程及用法等方面進(jìn)行總結(jié)，同時(shí)對(duì)病理完全緩解的定義、預(yù)后意義與分子分型的關(guān)系等內(nèi)容進(jìn)行探討。

【關(guān)鍵詞】乳腺癌;新輔助化療;化療方案;病理完全緩解

*This work was supported by the Science and Technology Commission of Shanghai Municipality,China (14411950302).

新輔助化療 (neoadjuvant chemotherapy,NACT)又稱(chēng)術(shù)前化療 (preoperative chemotherapy)、初始化療 (primary chemotherapy)等,是指針對(duì)惡性腫瘤患者在局部治療 (手術(shù)或放療)前給予的全身化療,是相對(duì)于局部治療后繼而完成的輔助化療而言的[1]。在20 世紀(jì)70年代,乳腺癌新輔助化療開(kāi)始得到大家的關(guān)注[2],新輔助化療最初應(yīng)用于不可手術(shù)的局部晚期乳腺癌 (locally advanced breast cancer,LABC)患者,通過(guò)術(shù)前給予化療,縮小腫瘤,使得許多原本不可手術(shù)的患者獲得了手術(shù)治療的機(jī)會(huì),從而提高患者的生活質(zhì)量,改善生存期,新輔助化療在這部分患者中的應(yīng)用獲得了廣泛的認(rèn)同。隨后的臨床試驗(yàn)也證明,原本腫塊較大、保乳困難的患者在接受新輔助化療后,腫瘤體積縮小,手術(shù)過(guò)程中保證了切緣的陰性,術(shù)后加用放療,最終這些患者獲得的生存期不低于行改良根治術(shù)的患者;新輔助化療在不可手術(shù)的局部晚期乳腺癌以及保乳方面的成功,確定其在乳腺癌多學(xué)科綜合治療中的地位[3]。

早期臨床研究主要比較乳腺癌新輔助化療和輔助化療療效的差異,其中最著名的是NSABP B18研究[4],而其結(jié)論已為大家所熟知——乳腺癌新輔助化療的療效不劣于術(shù)后輔助化療。新輔助化療的評(píng)估不再局限于無(wú)病生存期 (disease free survival,DFS)及總生存期 (overall survival,OS)這些傳統(tǒng)指標(biāo),臨床緩解率 (clinical remission rate,CRR)、病理完全緩解 (pathologic complete response,pCR)率和保乳率的提出,使臨床工作者能更早地預(yù)測(cè)臨床研究結(jié)果,為進(jìn)一步比較各化療方案的優(yōu)劣提供了方便。本文將對(duì)近年來(lái)乳腺癌新輔助化療的發(fā)展進(jìn)行總結(jié)和探討。

新輔助化療方案

蒽環(huán)+紫杉的方案Kelly等[5]隨機(jī)將601名乳腺癌患者分為2組,接受不同的新輔助化療方案:WP×12 (紫杉醇80 mg/m2,qw)對(duì)比XT×4 (卡培他濱1 500 mg/m2,d1-d14;多西他賽75 mg/m2,q3w),隨后序貫FEC×4 (氟尿嘧啶500 mg/m2,表柔比星100 mg/m2,環(huán)磷酰胺500 mg/m2,q3w);術(shù)后發(fā)現(xiàn),XT組和 WP組的pCR率 (19.8%vs. 16.4%;P=0 .45)基本一致,兩組的保乳率相似 (P=0 .48);中位隨訪50個(gè)月發(fā)現(xiàn),XT組和WP組的無(wú)復(fù)發(fā)生存 (recurrence free survival,RFS)率無(wú)明顯差別 (87.5%vs. 90.7%;P=0.51)。不良反應(yīng)方面,XT 組患者有更高比例的口腔炎、手足綜合征和粒細(xì)胞減少性感染 (P<0.001)。NSABP B27研究[6]比較了在以AC (多柔比星+環(huán)磷酰胺)為基礎(chǔ)的新輔助化療方案中加用T (多西他賽)的臨床療效,試驗(yàn)入組2 411例 T1-3N0-1M0的乳腺癌患者,隨機(jī)分為3組：AC (784)、AC-T (783)和AC-手術(shù)-T (777);結(jié)果發(fā)現(xiàn),各組之間DFS及OS無(wú)明顯差別,AC-T組在客觀緩解率 (objective response rate,ORR) (90.7%vs. 85.5%)及pCR率 (26.1%vs. 13.7%)方面均優(yōu)于AC組;進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),獲得pCR的這一部分患者有較好的預(yù)后。Dieras等[7]比較了AP方案 (多柔比星+紫杉醇)與AC方案的新輔助化療療效。結(jié)果顯示,AP組ORR (89%vs. 70%)、臨床完全緩解 (clinical complete response,cCR)率 (15%vs. 7%)和pCR率 (16%vs. 10%)均高于AC組。蒽環(huán)類(lèi)聯(lián)和紫杉類(lèi)的新輔助化療方案療效肯定,但是否所有患者都能獲益,如何找到受益人群、平衡收益與風(fēng)險(xiǎn),將有待進(jìn)一步研究。

除了以上蒽環(huán)類(lèi)和/或紫杉類(lèi)為基礎(chǔ)的新輔助化療方案外,人們也在探討其他藥物在乳腺癌新輔助化療中的效果,其中的熱點(diǎn)包括了對(duì)卡培他濱和卡鉑的研究。

含卡培他濱的方案Ohno等[8]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、多中心的臨床研究比較了FEC序貫T或TX的方案,該研究入組了477位可手術(shù)乳腺癌患者;患者在接受FEC×4 (5-氟尿嘧啶500 mg/m2,表阿霉素100 mg/m2，環(huán)磷酰胺500 mg/m2,q3w)后,被隨機(jī)分到TX×4 (多西他賽75 mg/m2，卡培他濱1 650 mg/m2,d1～14,q3w)或T×4 (多西他賽75 mg/m2,q3w),主要終點(diǎn)是pCR。術(shù)后隨訪結(jié)果顯示:兩組的pCR率 (23%vs. 24%，P=0.748)，DFS及OS均無(wú)顯著差異。GeparQuattro研究[9]對(duì)比了EC序貫T、TX和T-X的新輔助化療方案,該研究納入了1 421名乳腺癌患者,在接受EC×4 (表阿霉素90 mg/m2,環(huán)磷酰胺600 mg/m2)后,患者被隨機(jī)分配到T組 (N=471,多西他賽100 mg/m2,q3w),TX組 (N=471,多西他賽75 mg/m2，聯(lián)合卡培他濱1 800 mg/m2,d1～14,q3w)或T-X組 (N=479,多西他賽75 mg/ m2,q3w，序貫卡培他濱1 800 mg/m2,d1-14,q3w),每組接受4周期化療;同時(shí),HER-2陽(yáng)性的患者全程接受曲妥珠單抗治療。結(jié)果顯示:3組的pCR率 (22.3%,19.5%,和22.3%)與保乳率 (70.1%,68.4%和 65.3%)無(wú)明顯差別;然而TX和T-X組有更多的不良反應(yīng)。Li等[10]薈萃分析了5個(gè)關(guān)于乳腺癌新輔助化療的臨床研究,共有3 257例無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的早期或可手術(shù)乳腺癌患者被納入研究。分析發(fā)現(xiàn),在以蒽環(huán)類(lèi)和/或紫杉類(lèi)為基礎(chǔ)的新輔助化療方案中加用卡培他濱,臨床結(jié)果并沒(méi)有顯著差別:pCR率 (RR=1.10,95%CI：0.87～1.40，P=0.43),ORR (RR=1.00,95%CI：0.94～1.07，P=0.93),保乳率(RR=0.98,95%CI：0.93～1.04，P=0.49)。這提示我們,對(duì)于無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者,含卡培他濱的新輔助化療方案并沒(méi)有改善療效,反而會(huì)帶來(lái)更多的不良反應(yīng),臨床中運(yùn)用需慎重考慮。

含卡鉑的方案 Chen等[11]研究了紫杉醇聯(lián)合卡鉑的新輔助化療方案,共有107位患者納入研究,卡鉑與紫杉醇共用4個(gè)周期。結(jié)果顯示:臨床有效率為86.1%,cCR為32.4%。21例(19.4%)患者達(dá)到pCR,3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率為40.2%。一份包含11個(gè)研究、14個(gè)配對(duì)化療方案的Meta分析顯示[12],對(duì)于接受新輔助化療的TNBC患者來(lái)說(shuō),含卡鉑方案組的pCR率比對(duì)照組高出13.8% (OR=1.80,95%CI：1.39～2.32，P=0.001)。以上研究提示:對(duì)于TNBC患者,在新輔助化療中加入卡鉑能明顯提高pCR率,但仍需進(jìn)一步研究以明確該pCR的改善是否最終轉(zhuǎn)化為生存獲益。

化療的療程與密集方案ABCSG-14研究[13]對(duì)比了ED方案3周期或6周期 (表柔比星、多西他賽75 mg/m2,q3w)的乳腺癌新輔助化療療效,ED×6組比ED×3組有更高的pCR (18.6%vs. 7.7%,P=0.004 5)、腋窩淋巴結(jié)陰性比例 (56.6%vs. 42.8%,P=0.02)以及保乳率提高的趨勢(shì) (75.9%vs. 66.9%,P=0.10)。在GeparTrio研究[14-15]中,TAC方案化療2周期后評(píng)估療效,將達(dá)到CR或PR的患者歸為應(yīng)答組,這類(lèi)患者將繼續(xù)接受4周期或6周期的TAC方案。長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)TAC×8的患者DFS顯著延長(zhǎng) (HR:0.78,95%CI:0.62～0.97,P=0.026)。這提示我們,根據(jù)新輔助化療療效選擇性延長(zhǎng)化療療程,可能帶來(lái)更多的臨床獲益,但具體延長(zhǎng)時(shí)間有待進(jìn)一步研究。Green等[16]對(duì)比了新輔助化療方案中紫杉醇單周療法與3周療法的差異,研究共入組了258例乳腺癌患者,127例接受P×12 (qw)方案,131例接受P×4 (q3w)方案,隨后序貫FAC×4;研究發(fā)現(xiàn)兩組完全緩解率基本一致 (P=0.25),但紫杉醇周療組比紫杉醇3周療法組獲得了更高的pCR率 (28.2%vs. 15.7%，P=0.02)和保乳率 (P=0.05)。因此,建議含紫杉醇的新輔助化療方案采用單周療法。

關(guān)于pCR的研究

pCR的定義 von Minckwitz等[17]薈萃分析了7個(gè)以蒽環(huán)和紫杉為基礎(chǔ)的乳腺癌新輔助化療的臨床研究,共整理了6 377名患者的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn),當(dāng)把pCR定義為乳腺及淋巴結(jié)中無(wú)浸潤(rùn)癌和原位癌殘留時(shí),DFS的風(fēng)險(xiǎn)比最低 (0.446);當(dāng)pCR定義為允許乳腺中有原位癌殘留時(shí),DFS的風(fēng)險(xiǎn)比為0.523;當(dāng)把pCR定義為乳腺無(wú)浸潤(rùn)癌殘留,但允許淋巴結(jié)殘留浸潤(rùn)灶時(shí),DFS的風(fēng)險(xiǎn)比為 0.623;而當(dāng)定義中允許乳腺有浸潤(rùn)癌殘留時(shí),DFS的風(fēng)險(xiǎn)比最高 (0.727)。根據(jù)上述研究結(jié)果,結(jié)合大部分臨床工作者在乳腺癌診療過(guò)程中的謹(jǐn)慎態(tài)度,把pCR定義為乳腺及淋巴結(jié)中均無(wú)浸潤(rùn)癌和原位癌殘留,可能更適合臨床實(shí)踐。

pCR與預(yù)后的關(guān)系Luangdilok等[18]回顧分析了179例接受新輔助化療乳腺癌患者的臨床資料,Luminal A、B型,HER-2型,三陰性乳腺癌 (triple negative breast cancer,TNBC)的pCR率分別為 4.4%、9.7%、24.2%和19.2% ,達(dá)到pCR的患者5年DFS (80%vs. 53%，P=0.030)、OS (86%vs. 54%，P=0.042)明顯高于未達(dá)到pCR的患者。Kong等[19]薈萃分析了16 個(gè)研究中3 776 位患者的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn),pCR與OS、DFS、RFS的相關(guān)性比值比 (OR)分別為3.44 (95%CI:2.45～4.84)、3.41 (95%CI:2.54～4.58)和2.45 (95%CI:1.59～3.80),此薈萃分析證實(shí)pCR是RFS、DFS及OS的預(yù)后指標(biāo),獲得pCR的新輔助化療患者往往有較好的臨床結(jié)果。

然而,pCR是否可以替代DFS、OS？GeparTrio研究[14-15]入組了2 090名乳腺癌患者,接受TAC×2新輔助化療方案后,根據(jù)療效再行分組。應(yīng)答組 (CR/PR)繼續(xù)給予TAC×4或6的化療方案。無(wú)應(yīng)答組 (SD)接受TAC×4或NX×4 (長(zhǎng)春瑞濱+卡培他濱)的化療方案。結(jié)果顯示,應(yīng)答組中接受TAC×6和TAC×8的患者之間的pCR率沒(méi)有差異,但是接受TAC×8的患者DFS顯著延長(zhǎng) (HR：0.78，95%CI：0.62～0.97,P=0.026)。無(wú)應(yīng)答組也出現(xiàn)了類(lèi)似的結(jié)果,無(wú)論是否換方案,最終兩組的pCR率均沒(méi)有差異,但NX組DFS顯著延長(zhǎng) (HR:0.59,95%CI:0.49～0.82,P=0.001)。依據(jù)應(yīng)答反應(yīng)來(lái)制定化療方案的患者 (TAC×8 或NX)與 TAC×6的患者相比,DFS (HR:0.71,95%CI:0.60～0.85,P=0.003)、OS (HR:0.79,95%CI:0.63～0.99,P=0.048)均延長(zhǎng)。這提示我們,患者的預(yù)后受多種因素影響,pCR并不能取代DFS和OS對(duì)臨床結(jié)局的評(píng)估。

pCR與分子分型Houssami等[20]薈萃分析了20個(gè)研究,整理了8 095名患者的臨床信息,接受新輔助化療患者的平均pCR率是18.5% (16.2%～21.1%);pCR與分子分型相關(guān) (P<0.000 1) :HR+ (激素受體)/HER-2陰性患者的pCR率是8.3% (6.7%～10.2%，OR=1/參照),HR+ /HER-2陽(yáng)性患者的pCR率是18.7% (15.0%～23.1%，OR=2.6),HR-/HER-2陽(yáng)性患者的pCR率是38.9% (33.2%～44.9%，OR=7.1),TNBC患者的pCR率是31.1% (26.5%～36.1%，OR=5.0);當(dāng)去除針對(duì)HER-2陽(yáng)性患者靶向治療的影響時(shí),HR-/HER-2陽(yáng)性患者與TNBC患者的pCR率無(wú)明顯差別(OR=5.0)。von Minckwitz等[17]薈萃分析發(fā)現(xiàn)在部分類(lèi)型的乳腺癌中,pCR與DFS存在相關(guān)性:Luminal B (HER-2陰性) (P=0.005),HER-2陽(yáng)性 (P<0.001),TNBC (P<0.001);但在Luminal A和 Luminal B (HER-2陽(yáng)性)中無(wú)相關(guān)性 (P=0.39、0.45)。所以,可以推測(cè)pCR最終能否轉(zhuǎn)化為生存的獲益與腫瘤的分子分型相關(guān),對(duì)于Luminal B (HER-2陰性)、 HER-2陽(yáng)性、TNBC患者來(lái)說(shuō),pCR很可能成為新輔助化療的目標(biāo)。

在過(guò)去的幾十年中,新輔助化療得到了很大的發(fā)展,適應(yīng)范圍進(jìn)一步擴(kuò)大到可手術(shù)的早期乳腺癌患者;臨床實(shí)踐中可根據(jù)分子分型選擇合適的人群,TNBC、HER-2陽(yáng)性或KI-67高表達(dá)的HR+乳腺癌患者可選擇運(yùn)用;對(duì)于Luminal A型患者,由于本身預(yù)后較好,且新輔助化療效果不明顯,故不推薦使用。同時(shí),新輔助內(nèi)分泌治療和新輔助靶向治療在臨床研究中的出色表現(xiàn),也讓新輔助化療面臨著許多挑戰(zhàn);相信在不久的將來(lái),關(guān)于乳腺癌新輔助化療的多中心臨床研究,會(huì)給我們帶來(lái)更多的驚喜,讓乳腺癌患者獲益更多。

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Advances in neoadjuvant chemotherapy for breast cancer

SHEN Lei,ZHANG Hong-wei△

(DepartmentofGeneralSurgery,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China)

【Abstract】In recent years,studies of neo-adjuvant chemotherapy for breast cancer was not limited to locally advanced breast cancer,inflammatory breast cancer,or larger mass breast cancer which cannot receive breast-conserving surgery.Studies range has been further expanded to the operable early breast cancer.Thanks to a greater public awareness of the advantages of neo-adjuvant chemotherapy,it has improved the rate of breast conservation,given a better understanding of patient’s sensitivity to chemotherapy,even can predict the prognosis of patients.Therefore,it provides guidance for adjustment of clinical chemotherapy.This review summarizes the selection of drugs,courses and intensive therapy in neo-adjuvant chemotherapy for breast cancer.Meanwhile,the definition of pathologic complete remission (pCR),prognostic significance and its correlation with molecular typing etc.are further discussed.

【Key words】breast cancer;neoadjuvant chemotherapy;chemotherapy regimens;pathologic complete response

(收稿日期:2015-07-03;編輯:王蔚)

【中圖分類(lèi)號(hào)】R739.9

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B

doi:10.3969/j.issn.1672-8467.2016.02.022

△Corresponding authorE-mail:zhang.hongwei@zs-hospital.sh.cn