毛成曄　吳添沐

恩度聯(lián)合鉑類對(duì)老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者化療的療效研究

毛成曄吳添沐

目的：了解恩度聯(lián)合含鉑類GP化療方案治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌的近期臨床療效及安全性。方法：回顧性分析38例2014年1月至2015年6月間我科收治的老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床資料，選取22例采用恩度聯(lián)合GP方案為觀察組，16例采用GP方案為對(duì)照組。連續(xù)給藥2～6個(gè)周期，觀察兩組臨床療效和安全性。結(jié)果：兩組均完成兩周期的化療方案，觀察組臨床受益率（90.90%）高于對(duì)照組（75.00%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；在化療兩周期后，在出現(xiàn)3～4級(jí)毒副作用時(shí)，兩組肝功能異常、胃腸道反應(yīng)、血液學(xué)毒性方面的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：傳統(tǒng)鉑類化療藥物基礎(chǔ)上聯(lián)合恩度靶向藥物治療能顯著提高老年晚期非小細(xì)胞肺癌臨床收益率，不增加毒副反應(yīng)，安全性較好。

恩度；GP方案；晚期；非小細(xì)胞肺癌

肺癌已成為發(fā)病率及死亡率占首位的惡性腫瘤，雖然近幾年肺癌的防治研究取得了一定的進(jìn)步和發(fā)展，但其死亡人數(shù)仍然占惡性腫瘤死亡人數(shù)的30%左右[1]。

肺癌的早期診斷可通過(guò)拍攝胸部CT發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)異常情況并行進(jìn)一步診療確診。隨著老齡化社會(huì)的到來(lái)以及大氣污染日益嚴(yán)重，老年人肺癌的發(fā)病率逐年上升，5年生存率低于10%，且大多數(shù)患者在確診時(shí)已經(jīng)是晚期，喪失了最佳手術(shù)治療時(shí)機(jī)，必須采用放化療為主的綜合治療方式[2]。重組人血管內(nèi)皮抑制素(恩度)其作用機(jī)理是通過(guò)抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移并誘導(dǎo)凋亡，達(dá)到抑制腫瘤新生血管生成的作用。

大多數(shù)老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者使用傳統(tǒng)鉑類化療方案效果較差，生存率較低，患病后及臨床治療期間的生活質(zhì)量所待提高[6]。恩度聯(lián)合放療或含鉑類兩藥化療臨床效果較好[3-5],治療晚期非小細(xì)胞肺癌能夠延長(zhǎng)疾病進(jìn)展期，安全有效，耐受性好。本研究采用恩度聯(lián)合GP方案治療22例老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者取得較滿意的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料本研究回顧性分析2014年1月至2015年6月間我科收治的38例（合并冠心病8例，2型糖尿病5例）老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床資料，年齡范圍70～80歲。所有患者均經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診的肺癌患者（按2002年修訂的肺癌國(guó)際分期標(biāo)準(zhǔn)，20例為ⅢB期，18例為Ⅳ期），其中鱗癌17例，腺癌10例，鱗腺混合癌12例，大細(xì)胞癌1例。納入患者中男性28例，女性10例，且均滿足以下條件：①KPS評(píng)分＞70分；②治療前血常規(guī)及肝腎功能正常；③沒(méi)有生物制劑過(guò)敏反應(yīng)史；④可耐受2個(gè)以上周期的化療；⑤預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月。根據(jù)病人意愿，選擇22例進(jìn)行恩度聯(lián)合GP方案作為觀察組，另選擇16例常規(guī)化療作為對(duì)照組。連續(xù)給藥2～6個(gè)周期，觀察臨床療效和安全性研究。

1.2臨床治療方案對(duì)照組采用常規(guī)化療方案，即吉西他濱+順鉑的GP方案，吉西他濱1000mg/m2，第1天和第8天靜脈注射，順鉑80mg/m2，第1天靜脈注射，三個(gè)星期為一周期，共2～4周期。觀察組采用恩度聯(lián)合GP方案，即吉西他濱1000mg/m2，第1天和第8天靜脈注射，順鉑80mg/m2，第1天靜脈注射，恩度（先聲藥業(yè)）7.5mg/m2，靜脈滴注3～4h，第1～14天給藥，三個(gè)星期為一周期，共2～6周期。觀察組方案與對(duì)照組的GP方案一樣，但觀察組在第1～14天每天給予恩度。在此治療期間，所有的患者都進(jìn)行了水化、止吐以及利尿等常規(guī)的輔助治療。

1.3藥物療效與安全性的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)療效觀察期間，每周進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能、心電圖的復(fù)查。每?jī)蓚€(gè)周期進(jìn)行胸部CT的復(fù)查。療效的評(píng)價(jià)根據(jù)RE?SIST3.0標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，可分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD），CR+PR/來(lái)計(jì)算有效率（RR），并且用CR+PR+SD來(lái)計(jì)算臨床受益率（CBR）。一年總生存率：對(duì)入組的病例進(jìn)行隨訪，計(jì)算1年生存率（所有病例均從明確診斷即開(kāi)始治療后隨訪1年時(shí)間）。研究中止時(shí)未出現(xiàn)終點(diǎn)事件的數(shù)據(jù)定義為刪失數(shù)據(jù)。毒副作用及藥物安全性的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)依照WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，有0～4級(jí)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用Log-Rank檢驗(yàn)對(duì)兩組一年總生存率進(jìn)行比較，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組化療方案的近期療效分析在化療2個(gè)周期后，患者客觀療效按實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。觀察組有效率（RR）略高于對(duì)照組，分別為72.73% 和68.75%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。臨床受益率（CBR）分析顯示，觀察組臨床受益率（90.90%）高于對(duì)照組（75.00%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1　兩組化療方案的近期療效分析（例）

2.2兩組化療方案的療效分析對(duì)兩組病例進(jìn)行隨訪并記錄1年總生存率，觀察組1年生存率高于對(duì)照組，分別為50.0%和37.5%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)圖1。

圖1　兩組病例1年總生存率比較

2.3兩組化療方案的安全性研究在化療2個(gè)周期后，兩組患者均未出現(xiàn)3～4級(jí)腎功能異常、發(fā)熱、心悸和出血等毒副作用。在1～2級(jí)毒副反應(yīng)方面，恩度聯(lián)合GP組腎功能異常、發(fā)熱、心悸和出血的發(fā)生率與單獨(dú)GP組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；在出現(xiàn)3～4級(jí)毒副作用時(shí)，兩組肝功能異常、惡心、嘔吐、血小板減少、白細(xì)胞減少方面的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2　兩組化療方案的藥物安全性比較[例（%）]

3　討論

全球每年平均有120萬(wàn)人被確診為肺癌，在許多國(guó)家，肺癌已成為癌癥相關(guān)死亡的第一位。據(jù)了解，晚期非小細(xì)胞肺癌大約占肺癌80%～87%，平均生存期僅為8～9個(gè)月，目前的治療主要采用聯(lián)合治療方案。我國(guó)肺癌的發(fā)病率在40歲以后逐年上升，70歲達(dá)高峰。目前，針對(duì)老年肺癌患者的臨床研究相對(duì)較少，至今尚未有治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌的最佳治療方案[7]，因此，老年肺癌的治療研究倍受關(guān)注，而老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者的生活質(zhì)量、生存時(shí)間是目前亟待解決的關(guān)鍵問(wèn)題。我國(guó)已步入“老齡化社會(huì)”，而肺癌是老年人高發(fā)腫瘤之一，由于老年肺癌的特殊性，應(yīng)對(duì)老年高危人群做定期體檢，以盡早發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶并及時(shí)治療。

內(nèi)皮抑素具有廣泛的抗腫瘤血管生成作用[8]，針對(duì)這一優(yōu)點(diǎn)，我國(guó)學(xué)者自主創(chuàng)新研發(fā)了恩度(新型人血管內(nèi)皮抑素)，在內(nèi)皮他丁的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，添加了9個(gè)氨基酸殘基序列，較內(nèi)皮他丁對(duì)蛋白酶、酸堿環(huán)境的穩(wěn)定性效果更佳。有研究報(bào)道，恩度通過(guò)抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，并誘導(dǎo)凋亡，從而達(dá)到抑制腫瘤新生血管生成的目的[9,10]。國(guó)內(nèi)由孫燕院士等所做的恩度Ⅲ、Ⅳ期臨床研究結(jié)果表明[6-11]，重組人血管內(nèi)皮抑制素與第二、三代鉑類兩藥化療方案具有良好的協(xié)同作用，聯(lián)合治療晚期非小細(xì)胞肺癌的安全較好、有效性和臨床受益率較高，且并未增加化療毒副反應(yīng)。目前關(guān)于使用恩度聯(lián)合GP方案一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌老年患者的相關(guān)研究還缺乏大樣本多中心的研究依據(jù)。本次研究通過(guò)觀察常規(guī)化療組與恩度聯(lián)合組治療的近期療效及毒副作用來(lái)分析恩度的臨床療效和安全性。通過(guò)臨床實(shí)驗(yàn)比較發(fā)現(xiàn)，恩度聯(lián)合鉑類兩藥的化療治療不僅臨床收益率高，且并未增加毒副作用，安全性好，有利于提高晚期非小細(xì)胞肺癌患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間。

綜上所述，恩度聯(lián)合GP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌具有較好的臨床療效，與單純化療相比能提高晚期非小細(xì)胞肺癌老年患者的臨床收益率，且不增加化療毒副反應(yīng)，患者耐受性好，是一安全、有效的治療方案，在當(dāng)今肺癌臨床治療上，尤其是針對(duì)老年患者，恩度聯(lián)合治療方案在針對(duì)老年晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床治療有著顯著的優(yōu)勢(shì)。但因本研究為回顧性研究，且為單中心研究病例數(shù)較少，目前隨訪的時(shí)間不夠長(zhǎng)，在恩度的遠(yuǎn)期的副作用的觀察上不足，有待改進(jìn)。

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A

1004-2725（2016）12-0905-03近年來(lái)，肺癌的發(fā)病率和死亡率逐年上升，目前全球每年新增病例135萬(wàn)人，死亡18萬(wàn)人，肺癌已成為當(dāng)今嚴(yán)重威脅人類健康的常見(jiàn)腫瘤之一。在我國(guó)，

365000福建 三明,福建醫(yī)科大學(xué)附屬三明第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科（毛成曄），中醫(yī)科（吳添沐）

毛成曄，E-mail：13850889520@139.com