顏文良 胡文星 劉芳 劉海波 孔慶濤 張敏 沈永年 呂桂霞 桑紅

(1.南京軍區(qū)南京總醫(yī)院皮膚科，南京 210002；2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院，南京 210042)

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·論著·

伏立康唑首次成功治療難治性面部Majocchi肉芽腫1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

顏文良1胡文星1劉芳1劉海波1孔慶濤1張敏1沈永年2呂桂霞2桑紅1

(1.南京軍區(qū)南京總醫(yī)院皮膚科，南京 210002；2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院，南京 210042)

目的 首次報(bào)道伏立康唑成功治療1例紅色毛癬菌引起的頑固性面部Majocchi肉芽腫，分析患者的臨床表現(xiàn)、病理特點(diǎn)、真菌學(xué)檢查及分子生物學(xué)鑒定結(jié)果，并總結(jié)英文報(bào)道病例。方法 患者男，50歲，因面部浸潤(rùn)性紅斑潰瘍5 a就診，取患處皮損進(jìn)行組織病理學(xué)檢查、真菌學(xué)檢查、藥物敏感試驗(yàn)及PCR檢測(cè)。結(jié)果 診斷：紅色毛癬菌致面部Majocchi肉芽腫。治療：伏立康唑靜脈治療2周改伏立康唑片劑口服，治療4個(gè)月后患者原有皮損基本消退，真菌學(xué)陰性，無不良反應(yīng)。結(jié)論 Majocchi肉芽腫臨床罕見，復(fù)雜難治，療程長(zhǎng)，易反復(fù)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，我們首次應(yīng)用伏立康唑成功治療頑固性Majocchi肉芽腫，為臨床治療難治性Majocchi肉芽腫提供新的診療經(jīng)驗(yàn)。

Majocchi肉芽腫；紅色毛癬菌；伏立康唑

[Chin J Mycol，2016，11(5):265-268]

1 病例資料

1.1 臨床資料

患者男，50歲。因“面部浸潤(rùn)性紅斑伴潰瘍糜爛5 a余”就診?；颊哂?008年無明顯誘因下于左眉弓、下頜處出現(xiàn)紅色丘疹，無明顯自覺癥狀，并逐漸增多，就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行真菌鏡檢及組織活檢，診斷為“真菌肉芽腫”，予“伊曲康唑”口服，皮損無明顯好轉(zhuǎn)。2012年3～11月先后就診于上海多家三甲醫(yī)院，診斷“真菌性肉芽腫”，予“伊曲康唑200 mg/次，2次/d，特比萘芬250 mg/次，1次/d”，口服1 a，癥狀無明顯好轉(zhuǎn)，且進(jìn)行性加重，漸出現(xiàn)面部潰瘍糜爛，伴面部畸形，疼痛明顯，進(jìn)食困難，于2013年1月于南京三甲醫(yī)院予“兩性霉素B 40 mg/次，1次/d”靜脈治療2周，皮疹好轉(zhuǎn)，期間患者出現(xiàn)乏力、惡心、嘔吐等不適，出院后口服“伊曲康唑200 mg/次，2次/d”4個(gè)月。2013年5月面部皮損加重再次住院治療，予“兩性霉素B 40 mg/次，1次/d”治療1周后出現(xiàn)腎功能異常，血肌酐升至200 μmol/L，尿素氮11.52 mmol/L，停用兩性霉素B并予“特比萘芬250 mg/次，1次/d，伊曲康唑200 mg/次，2次/d”治療。近4個(gè)月患者皮疹再次加重，并出現(xiàn)唇周潰瘍，大片糜爛。為進(jìn)一步治療就診我院?；颊咦允?0 a前曾因軀干皮疹，診斷為體癬，后口服伊曲康唑治療好轉(zhuǎn)，隨后20余年，患者出現(xiàn)皮疹，即自行口服伊曲康唑治療。

體格檢查：鼻翼及口唇腫脹畸形，表面見浸潤(rùn)性紅斑結(jié)節(jié)、潰瘍，糜爛，表面覆有鱗屑及結(jié)痂，擠壓潰瘍及糜爛處見膿性分泌物及壞死，壓痛明顯，張口困難 (見圖1)。余查體正常。

輔助檢查：胸部CT、血尿糞常規(guī)、血生化、腫瘤標(biāo)志物、體液免疫、細(xì)胞免疫均正常，入院連續(xù)3 d送檢患處膿性分泌物細(xì)菌培養(yǎng)均見肺炎克雷伯桿菌。

1.2 組織病理學(xué)檢查

“鼻翼左側(cè)”“下頜部”：肉芽腫性炎伴多核巨細(xì)胞反應(yīng)，特殊染色示：PAS (+)，PAM (-)，抗酸 (-)(見圖2a～b)。

1.3 真菌檢查

真菌鏡檢 分別取皮損處痂皮及下頜部，鼻翼左側(cè)皮膚活檢組織20%KOH涂片，見大量透明菌絲。

真菌培養(yǎng) 取患處皮損、活檢組織接種于含有放線菌酮的沙堡瓊脂培養(yǎng)基上并置于25℃、35℃、37℃培養(yǎng)。3周后形成少量圓形菌落，表面呈絨毛狀，中央高起，表面可見皺褶或放射狀紋，見少量酒紅色物質(zhì)產(chǎn)生，絨毛短 (見圖2c)。

1.4 分子生物學(xué)測(cè)序鑒定

用Biopsin真菌基因組DNA提取試劑盒 (杭州博日科技有限公司)按照說明提取菌株的DNA，進(jìn)行PCR體系擴(kuò)增獲取菌株的ITS區(qū)，其體系及流程如下，PCR體系 (25 μL)；上游隱去 (10 mmol/L)，0.5 μL；下游引物 (10 mmol/L)，0.5 μL；2×go Taq Green Master Mix，12.5 μL。使用真菌通用引物PCR反應(yīng)條件為95℃變性，10 min；94℃變性，30 s；55℃退火，40 s；72℃延伸，1 min；循環(huán)35次，72℃終末延伸7 min，4℃儲(chǔ)存?zhèn)溆谩０凑彰绹鴩遗R床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)的。PCR分離菌株的保守區(qū)序列與基因庫中紅色毛癬菌的多重序列100%一致。

1.5 藥物敏感試驗(yàn)

伏立康唑0.06 μg/mL，兩性霉素B 0.015 μg/mL，卡泊芬凈0.06 μg/mL，伊曲康唑0.125 μg/mL，特比萘芬0.125 μg/mL，酮康唑0.25 μg/mL。

1.6 診斷

面部Majocchi肉芽腫 (紅色毛癬菌致)合并肺炎克雷伯桿菌感染。

1.7 治療

頭孢哌酮舒巴坦3.0 g治療1周。患者面部炎癥減輕，皮損無明顯好轉(zhuǎn)，伏立康唑注射液 (第1天：0.3 g/次，2次/d，第2～14天：0.2 g/次，2次/d)，2周后改予伏立康唑片口服 (0.2 g次，2次/d)，治療1個(gè)月后患者面部皮損潰瘍糜爛愈合，紅斑顏色轉(zhuǎn)暗，浸潤(rùn)感減輕，真菌學(xué)檢查陰性 (見圖3a)。4個(gè)月后原有皮疹基本消退，留有色素沉著 (見圖3b)，無不良反應(yīng)出現(xiàn)。隨訪至今無反復(fù)。

圖1 左側(cè)面部及下頜可見浸潤(rùn)型紅斑、結(jié)節(jié)、潰瘍，糜爛，表面覆有鱗屑及結(jié)痂 圖2 a.真皮層見肉芽腫性炎伴多核巨細(xì)胞反應(yīng) (HE×400);b.PAS陽性 (PAS×400);c.SDA，25℃，白色絨毛狀菌落含有酒紅色色素 圖3 a.治療1個(gè)月后，皮損緩解;b.治療4個(gè)月后，皮損消退

Fig.1 Infiltrated erythematous plaque,nodule,ulcer,erosion,with scales and incrustation on the surface of left cheeks and submaxilla Fig.2 a.Granulomatous inflammation and multinucleated giant cells in dermis (HE×400);b.Positive periodic acid-Schiff staining of hyphae (PAS×400);c.Culture on Sabouraud’s dextrose agar at 25℃ showed growth of white flocculent colonies with wine red color pigment Fig.3 a.The lesions alleviated after 1-month treatment;b.The lesions complete resolution after 4-month treatment

2 文獻(xiàn)檢索

以“Majocchi’s Granuloma”為檢索詞在PubMed檢索，共檢索20篇計(jì)入本例共21例患者，統(tǒng)計(jì)患者性別、年齡、病程、致病菌、發(fā)病部位、皮損特點(diǎn)、基礎(chǔ)性疾病、治療措施等信息 (見表1)[1-18]。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示患者平均發(fā)病年齡43.52±16.68歲，最大68歲，最小19歲，其中男14例，女7例，平均病程為11.35±16.33個(gè)月，最短2周，最長(zhǎng)5 a；38.1%為免疫正?；颊?，57.1%患者有基礎(chǔ)性疾病，包括心臟移植、肝移植、腎移植、庫欣綜合征、AIDS、長(zhǎng)期外用激素的濕疹患者；臨床表現(xiàn)主要為紅斑、丘疹、結(jié)節(jié)，少見皮損如膿皰、潰瘍、糜爛、毛囊炎等；發(fā)病部位最常見的為四肢約61.9%，其次面部、外陰、腹股溝、頭皮等；紅色毛癬菌為最常見的致病菌，占61.9%，其次須癬毛癬菌、犬小孢子菌、斷發(fā)毛癬菌、1例AIDS患者合并煙曲霉引起的Majocchi肉芽腫。主要治療措施為伊曲康唑和 (或)特比萘芬，1例患者應(yīng)用兩性霉素B，1例伏立康唑；患者的平均療程為 (1.83±0.92)個(gè)月，最短3周，最長(zhǎng)4個(gè)月；3例 (14.3%)結(jié)局不詳，19例患者治愈，占例90%，1例好轉(zhuǎn)，1例死亡。

表1 Majocchi肉芽腫患者臨床資料統(tǒng)計(jì)結(jié)果

3 討 論

Majocchi肉芽腫 (Majocchi’s granuloma，MG)，1883年Majocchi首次報(bào)道本病，Sequeira將其分為毛囊周圍炎型和皮下結(jié)節(jié)型兩類。主要致病菌為紅色毛癬菌，其次為須癬毛癬菌[1]、斷發(fā)毛癬菌[2]、犬小孢子菌[1,3-4]等皮膚癬菌，2008年Saadat等[5]報(bào)道1例獲得性免疫缺陷患者因煙曲霉感染所致的MG。本病主要發(fā)病部位為面部、四肢，其他少見部位如外陰、腹股溝、腹部等亦有報(bào)道。本病任何年齡均可發(fā)病，免疫功能缺陷及免疫功能正?；颊呔砂l(fā)生。病程長(zhǎng)短不一，可數(shù)周到數(shù)年，臨床主要表現(xiàn)為浸潤(rùn)性紅斑丘疹、膿皰、結(jié)節(jié)，均為非特異性，治療主要為特比萘芬及伊曲康唑，一般數(shù)周及數(shù)個(gè)月即可治愈。

本病例有如下特點(diǎn)：①臨床特點(diǎn)：炎癥反應(yīng)較重；可能與患者同時(shí)合并肺炎克雷伯桿菌感染相關(guān)。經(jīng)抗生素治療后炎癥反應(yīng)明顯減輕。②菌學(xué)特點(diǎn)：生長(zhǎng)緩慢，培養(yǎng)困難；患者曾于多家三甲醫(yī)院就診，雖多次皮損真菌檢查見大量菌絲，但是培養(yǎng)未見致病菌生長(zhǎng)。于我科治療期間曾活檢3次，3周后才見菌落生長(zhǎng)，較一般紅色毛癬菌生長(zhǎng)慢 (3～5 d見菌落生長(zhǎng))，且接種8個(gè)試管僅2個(gè)見紅色毛癬菌生長(zhǎng)?？赡苡捎诨颊唛L(zhǎng)期間斷性口服伊曲康唑從而抑制真菌生長(zhǎng)相關(guān)。此外，培養(yǎng)見該分離株產(chǎn)紅色素較普通紅色毛癬菌少，絨毛亦貧瘠。我們分別于25℃、35℃及37℃進(jìn)行培養(yǎng)，該菌于37℃即停止生長(zhǎng)。根據(jù)藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果，伊曲康唑及特比萘芬雖然敏感，但是MIC均較其他藥物高。由于紅色毛癬菌不能耐受高溫，不易引起膿癬、肉芽腫、淋巴結(jié)膿腫、足菌腫以及血源播散等深部感染，而耐熱型紅色毛癬菌則可侵入人體深部組織，因此該患者雖然病史長(zhǎng)達(dá)5 a余，并未出現(xiàn)全身播散性感染。章強(qiáng)強(qiáng)等[19]對(duì)1株耐熱型紅色毛癬菌進(jìn)行了基因型鑒定，發(fā)現(xiàn)其核糖體基因非轉(zhuǎn)錄區(qū) (NTS)內(nèi)trs-1 (串聯(lián)重復(fù)亞單位)區(qū)基因序列測(cè)定與標(biāo)準(zhǔn)菌株存在明顯差異，本研究組將對(duì)該菌種進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)。③合并細(xì)菌感染：該患者曾多次不同日行細(xì)菌培養(yǎng)均分離出肺炎克雷伯菌，予抗細(xì)菌治療1周后，患者局部炎癥緩解明顯，因此出現(xiàn)真菌及細(xì)菌混合感染時(shí)需先抗細(xì)菌治療后再行抗真菌治療可取得顯著療效。④治療頑固，反復(fù)復(fù)發(fā)；根據(jù)既往Majocchi肉芽腫病例總結(jié)，患者經(jīng)伊曲康唑聯(lián)合特比萘芬治療后，癥狀基本痊愈，僅1例AIDS患者最終治療無效死亡，該肉芽腫致病菌為煙曲霉[5]，本例患者致病菌為紅色毛癬菌、且免疫功能正常，該患者曾就診于多家三甲醫(yī)院均通過系統(tǒng)正規(guī)抗真菌治療伊曲康唑 (200 mg/次，2次/d)和 (或)特比萘芬 (250 mg/次，1次/d)治療，最長(zhǎng)療程達(dá)1 a，抗真菌治療無明顯好轉(zhuǎn)，兩性霉素B治療期間癥狀曾一度改善，但是出現(xiàn)腎功能不全，因此停藥。⑤伏立康唑抗真菌治療有效，副作用小。本病例根據(jù)藥物敏感試驗(yàn)顯示兩性霉素B首選，其次伏立康唑敏感，由于患者應(yīng)用兩性霉素期間曾出現(xiàn)腎功能損害，因此選擇伏立康唑治療，患者1個(gè)月后患者真菌學(xué)及臨床均明顯緩解，4個(gè)月后患者面部基本恢復(fù)正常，隨訪至今病情無反復(fù)。

4 總 結(jié)

本文首次報(bào)道了伏立康唑聯(lián)合抗細(xì)菌成功治愈1例難治性Majocchi肉芽腫。對(duì)于臨床中出現(xiàn)的伊曲康唑及特比萘芬治療效果不佳的Majocchi肉芽腫患者，需排除是否合并細(xì)菌感染，可考慮伏立康唑治療，為臨床上反復(fù)發(fā)作、伊曲康唑及特比萘芬治療不佳的Majocchi肉芽腫提供寶貴的臨床經(jīng)驗(yàn)。

[1] Kim ST,Baek JW,Kim TK,et al.Majocchi's granuloma in a woman with iatrogenic Cushing's syndrome[J].J Dermatol,2008，35(12):789-791.

[2] Kurian A,Haber RM.Tinea corporis gladiatorum presenting as a majocchi granuloma[J].ISRN Dermatol,2011,2011(3):767589.

[3] Bae BG,Kim HJ,Ryu DJ,et al.Majocchi granuloma caused byMicrosporumcanisas tinea incognito[J].Mycoses,2011,54(4):361-362.

[4] Kim JE,Won CH,Chang S,et al.Majocchi's granuloma mimicking Kaposi sarcoma in a heart transplant patient[J].J Dermatol,2011,38(9):927-929.

[5] Saadat P,Kappel S,Young S,et al.AspergillusfumigatusMajocchi's granuloma in a patient with acquired immunodeficiency syndrome[J].Clin Exp Dermatol,2008,33(4):450-453.

[6] Chang SE,Lee DK,Choi JH,et al.Majocchi's granuloma of the vulva caused byTrichophytonmentagrophytes[J].Mycoses,2005,48(6):382-384.

[7] Gill M,Sachdeva B,Gill PS,et al.Majocchi's granuloma of the face in an immunocompetent patient[J].J Dermatol,2007,34(10):702-704.

[8] Gega A,Ketsela G,Glavin FL,et al.Majocchi's granuloma after antithymocyte globulin therapy in a liver transplant patient[J].Transpl Infect Dis,2010,12(2):143-145.

[9] Brod C,Benedix F,Rocken M,et al.Trichophytic Majocchi granuloma mimicking Kaposi sarcoma[J].J Dtsch Dermatol Ges,2007,5(7):591-593.

[10] Romero FA,Deziel PJ,Razonable RR.Majocchi's granuloma in solid organ transplant recipients[J].Transpl Infect Dis,2011,13(4):424-432.

[11] Ratajczak-Stefanska V,Kiedrowicz M,Maleszka R,et al.Majocchi's granuloma caused byMicrosporumcanisin an immunocompetent patient[J].Clin Exp Dermatol,2010,35(4):445-447.

[12] Cho HR,Lee MH,Haw CR.Majocchi's granuloma of the scrotum[J].Mycoses,2007,50(6):520-522.

[13] Bressan AL,Silva RS,Fonseca JC,et al.Majocchi's granuloma[J].An Bras Dermatol,2011,86(4):797-798.

[14] Burg M,Jaekel D,Kiss E,et al.Majocchi's granuloma after kidney transplantation[J].Exp Clin Transplant,2006,4(2):518-520.

[15] Tse KC,Yeung CK,Tang S,et al.Majocchi's granuloma and posttransplant lymphoproliferative disease in a renal transplant recipient[J].Am J Kidney Dis,2001,38(6):E38.

[16] Liu C,Landeck L,Cai SQ,et al.Majocchi's granuloma over the face[J].Indian J Dermatol Venereol Leprol,2012,78(1):113-114.

[17] Collins MA,Lloyd R.Photo quiz.Treatment-resistant plaque on the thigh.Majocchi granuloma[J].Am Fam Physician,2011,83(6):753-754.

[18] Steiner UC,Trueb RM,Schad K,et al.Trichophytonrubrum-induced Majocchi's Granuloma in a heart transplant recipient.A therapeutic challenge[J].J Dermatol Case Rep,2012,6(3):70-72.

[19] 章強(qiáng)強(qiáng),李民,朱利平等.一株耐熱紅色毛癬菌臨床分離株的基因型鑒定[J].中國皮膚科雜志,2003,36(8):443-445.

[本文編輯] 施 慧

First successful treatment of refractory facial Majocchi granuloma with voriconazole and literature reviewed

YAN Wen-liang1,HU Wen-xing1,LIU Fang1,LIU Hai-bo1,KONG Qing-tao1,ZHANG Min1,SHEN Yong-nian2,LV Gui-xia2,SANG Hong1

(1.DepartmentofDermatology,NanjingGeneralHospitalofNanjingMilitaryCommand,Nanjing210002,China;2.HospitalofDermatology,ChineseAcademyofMedicalSciences,Nanjing210042,China)

Objective Reported one case of Majocchi’s granuloma caused byTrichophytonrubrumwhich was successfully treated with voriconazole.Analysized clinical manifestations,pathological features,mycological examination and identification results of molecular biology,and summaried cases reported in English.Methods A 50-year-old man had infiltrated erythematous plaque on face for five years.Mycological examination,histopathological examination,rDNA ITS sequence analysis and drug susceptibility testing were performed on the specimens from skin biopsy.Results The patient was diagnosed as Majocchis’s granuloma caused byTrichophytonrubrum.He was treated with voriconazole,with a complete resolution of dermatosis,negative of mycology and no adverse reactions.Conclusions Majocchi’s granuloma is rare,often refractory and recurrent,seriously affecting the life quality of patients.We first apply voriconazole in the treatment of a refractory Majocchi’s granuloma with conspicuous resolution of dermatosis which provide new experience in treatment of refractory Majocchi’s granuloma.

Majocchi’s granuloma;Trichophytonrubrum;voriconazole

顏文良，男 (漢族)，碩士，住院醫(yī)師.E-mail:fdabing128@163.com

桑紅,E-mail:shzwqzsl@163.com

R 756.6

A

1673-3827(2016)11-0265-04

2016-02-18