高飛 曹萍

(云南省第一人民醫(yī)院皮膚科 昆明理工大學附屬昆華醫(yī)院皮膚科，昆明 650032)

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·真菌病治療·

1%盧立康唑乳膏和1%特比萘芬乳膏治療足癬的隨機單盲對照研究

高飛 曹萍

(云南省第一人民醫(yī)院皮膚科 昆明理工大學附屬昆華醫(yī)院皮膚科，昆明 650032)

目的 觀察和評價1%盧立康唑乳膏治療足癬的有效性和安全性。方法 采用隨機、單盲、陽性藥物對照研究，將入選患者按照試驗設計隨機分成2組，實驗組外用1%盧立康唑乳膏，每日1次，共2周，對照組外用1%特比萘芬乳膏，每日1次，共2周。開始用藥后第2周評價臨床和真菌學療效。結(jié)果 86例真菌鏡檢陽性的患者隨機分成2組，每組43例，最后59例患者進入療效分析。用藥2周時，盧立康唑組、特比萘芬組臨床有效率分別為96.97%和96.15% (P>0.05)，真菌清除率分別為81.82%和80.77% (P>0.05)，兩組差異無統(tǒng)計學意義。結(jié)論 1%盧立康唑乳膏外用治療足癬安全有效。

盧立康唑；特比萘芬；足癬；臨床方案；隨機對照試驗

[Chin J Mycol，2016，11(5):304-306]

日本于2005年4月批準該藥作為一種外用抗真菌藥物使用，商品名為Lulicon○R。美國FDA 2013年11月批準Medicis公司的盧立康唑 (通用名Luliconazole，商品名Luzu)1%外用乳膏上市，用于局部治療18歲及以上患者因紅色毛癬菌和絮狀表皮癬菌引起的趾間足癬、股癬及體癬。2010年1月和2012年6月該藥又分別在印度和中國上市[1]。為了解1%盧立康唑乳膏治療足癬的療效和安全性，我們采用隨機、單盲對照進行觀察。

1 對象和方法

1.1 對象

納入標準：根據(jù)病史、體征及實驗室檢查，臨床明確診斷的足癬 (不包括角化過度型)，真菌直接鏡檢陽性 (患者入組時同時做真菌鏡檢和培養(yǎng)，真菌鏡檢陽性即可入組)；年齡18～65歲，男女不限；受試者知情同意并簽字。

排除標準：局部合并甲真菌病、嚴重細菌感染或可能干擾診治的其他皮膚病者；對研究所用藥物成分有接觸過敏者；有嚴重的心、肝、腎疾病，糖尿病及精神病患者；3個月內(nèi)系統(tǒng)應用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑者；3個月內(nèi)應用過系統(tǒng)性抗真菌藥物，2周內(nèi)局部外用過抗真菌藥物者；孕婦及哺乳期婦女。

剔除標準：研究中途發(fā)現(xiàn)不符合病例納入標準者；受試者自行停用或放棄參加研究者；因不良事件被迫停藥者；未按研究方案用藥者；研究期間合并使用非研究用藥物有可能影響療效評價者。

1.2 分組及用藥方法

利用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件將患者按試驗中心分層隨機分成2組，即盧立康唑組和特比萘芬組。1%盧立康唑乳膏由海南海靈化學制藥有限公司提供，5 g/支，批號1507082，室溫保存。1%特比萘芬乳膏 (商品名丁克)，山東齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，在我院購買，批號410045PA。兩種藥膏由研究組人員重新分裝，使兩種藥膏外包裝及感官性狀完全一致，標示A藥膏組和B藥膏組，室溫保存。受試者外用藥物時，先清洗患處，取適量藥物用手指均勻涂于患處及周邊區(qū)域1～2 cm處外觀正常皮膚，按揉片刻，每日1次。盧立康唑療程組：使用1%盧立康唑乳膏，每日1次，共2周；特比萘芬組：外用1%特比萘芬乳膏，每日1次，共2周。

1.3 療效觀察

在用藥2周后復診以觀察療效和不良事件。受試者在研究過程中始終由同一位研究者負責觀察記錄。1)臨床指標：包括紅斑、丘疹、水皰、浸漬糜爛、脫屑和瘙癢，按“0=無，1=輕，2=中，3=重”評分，記錄癥狀和體征總積分 (total symptom score，TSS)。2)實驗室指標：每次隨訪均進行直接鏡檢及培養(yǎng)。治療前和停藥時各做1次血尿常規(guī)及肝腎功能檢查，女性治療前行妊娠試驗。3)不良事件：受試者在受試期間發(fā)生的所有不良事件均使用醫(yī)學術(shù)語記錄。包括不良事件發(fā)生和終止的時間、表現(xiàn)程度 (輕、中、重)、處理經(jīng)過、與藥物關(guān)系的因果分析 (肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、肯定無關(guān))及轉(zhuǎn)歸。4)療效判斷：停藥時根據(jù)以下標準判斷近期療效和遠期療效：皮損、癥狀的消退程度；真菌直接鏡檢和培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率。按痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無效四級評定。痊愈：TSS變化率為100%，真菌直接鏡檢及培養(yǎng)陰性；顯效：TSS變化率為60%～99%，真菌直接鏡檢及培養(yǎng)陰性；好轉(zhuǎn)：TSS變化率為20%～59%，真菌直接鏡檢及培養(yǎng)陰性或陽性；無效：TSS變化率<20%，真菌直接鏡檢和 (或)培養(yǎng)陽性。TSS變化率=(治療前TSS-治療后TSS)/治療前TSS，痊愈和顯效合并計算總有效率。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計分析。兩藥膏組治療前后癥狀和體征總積分比較采用t檢驗。兩藥膏組治療效果比較采用χ2檢驗。

2 結(jié) 果

總共86例患者入選，有27例患者脫落，最后59例患者進入療效分析。兩組患者治療前后效果比較見表1。

表1 兩組患者治療效果

臨床療效 (1)A藥膏組治療前后癥狀和體征總積分 (TSS)比較，t=35.29,P=0.001<0.05,差別具有顯著性，提示治療后效果好于治療前。B藥膏組治療前后癥狀和體征總積分 (TSS)比較，t=28.86,P=0.001<0.05,差別具有顯著性，提示治療后效果好于治療前。(2)使用χ2檢驗分析兩組治療效果，結(jié)果顯示：A藥膏組顯效32例，有效率為96.97% (32/33)；B藥膏組治愈1例，顯效24例，有效率為96.15% (25/26)，兩組比較χ2=0.029，P=0.864>0.05，無顯著性差別，提示兩組治療效果相似，差異無統(tǒng)計學意義。

真菌學療效 治療結(jié)束時，1%盧立康唑乳膏組和1%特比萘芬乳膏組分別有27例 (81.82%)和21例 (80.77%)達到真菌清除，χ2檢驗顯示，兩組真菌學清除率差異無統(tǒng)計學意義 (P>0.05)。

不良事件 本項觀察中，患者治療前后的血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能均正常,也未發(fā)現(xiàn)用藥局部出現(xiàn)不適反應。

3 討 論

盧立康唑 (luliconazole)是日本農(nóng)藥株式會社 (Nihon Nohyaku Co.，Ltd)于1995年研制開發(fā)的新一代咪唑類抗真菌藥物，作用機制與其他咪唑類化合物相同，能選擇性抑制真菌細胞羊毛甾醇14α-去甲基酶活性，阻止細胞膜麥角固醇合成，使細胞膜通透性改變，導致胞內(nèi)重要物質(zhì)丟失而使真菌死亡[1-2]。體外及體內(nèi)研究顯示，盧立康唑具有廣譜抗真菌活性。它對毛癬菌屬 (紅色毛癬菌、須癬毛癬菌和斷發(fā)毛癬菌)的最小抑菌濃度 (MIC)為0.12～2 mg/mL，抑菌作用要強于特比萘芬、酮康唑、咪康唑、聯(lián)苯芐唑等常用藥，其中紅色毛癬菌對盧立康唑最為敏感。盧立康唑?qū)Π啄钪榫腗IC為0.031～0.130 μg/mL，抑菌作用強于特比萘芬、利拉萘酯、布替萘芬、阿莫羅芬和聯(lián)苯芐唑，但弱于酮康唑、克霉唑、奈康唑和咪康唑。盧立康唑?qū)χ缧云ぱ字匾虏【拗菩择R拉色菌的MIC也非常低，是0.004～0.016 μg/mL，抑菌作用不低于酮康唑，甚至更強[2-3]。此外，盧立康唑?qū)z狀真菌和酵母樣真菌亦有抑菌活性，強度與拉諾康唑相似，高于聯(lián)苯芐唑和特比萘芬，但對接合菌幾乎無效[4]。

臨床上，足癬的高發(fā)病率和高復發(fā)率廣受關(guān)注。調(diào)查顯示，患者依從性差、不能足療程堅持外用治療是引起足癬復發(fā)的重要原因。在加強對患者的健康教育和用藥習慣教育的同時，推薦使用更具高效的抗真菌藥物來縮短療程是提高患者依從性的可行方法。有兩項多中心、隨機、雙盲、賦形劑對照的Ⅲ期臨床試驗評估了1%盧立康唑乳膏治療趾間足癬患者的療效，研究1觀察了209例患者，研究2觀察了214例患者[5]。這兩項研究中，1%盧立康唑乳膏均能有效治療趾間足癬，完全清除率分別為26%和14%，真菌學治愈均超過50%，分別為62%和56%。

在我們的觀察中，盧立康唑組、特比萘芬組臨床有效率分別為96.97%和96.15% (P>0.05)，真菌清除率分別為81.82%和80.77% (P>0.05),兩組差異無統(tǒng)計學意義。此項觀察結(jié)果,比符美華等[6]的真菌清除率較高,我們分析是入選的患者癥狀多為輕度和中度,同時昆明地區(qū)的平均氣溫和濕度都稍低所致。

盧立康唑不良反應以用藥部位反應為主，但大部分較為輕微，一般無需停藥。在一項治療足癬的Ⅱ期臨床試驗中評估了1%盧立康唑乳膏的安全性。試驗中沒有患者因不良事件而退出研究[7]。所報告的不良反應中78.3% (18/23)與藥物治療不相關(guān)，21.7% (5/23)的相關(guān)度不大。盧立康唑4周組中有1例患者出現(xiàn)谷氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血磷酸肌酸酶和血乳酸脫氫酶升高；還有1例患者出現(xiàn)乏力及胸痛，但程度為中度，且與藥物治療不相關(guān)。研究顯示，1%盧立康唑乳膏外用治療安全有效，耐受性較好。國內(nèi)符美華等[6]率先對1%盧立康唑乳膏進行了多中心、隨機、對照觀察研究，結(jié)果顯示療效和安全性好，部分患者用藥局部有不適。

本項觀察中，患者治療前后的血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能均正常,也未發(fā)現(xiàn)用藥局部不適反應，可能與我們觀察的例數(shù)較少有關(guān)。

此項對照研究提示1%盧立康唑乳膏外用治療足癬安全有效，用藥次數(shù)少,療程短。以后隨著觀察例數(shù)增加，將得出更全面的結(jié)論。

[1] 劉永貴,田紅,沈雪硯,等.新型外用抗真菌藥盧立康唑[J].藥物評價研究,2014,37( 6):576-580.

[2] Koga H,Nanjoh Y,Makimura K,et al.Invitroantifungal activities of luliconazole,a new topical imidazole[J].Med Mycol,2009,47(6):640-647.

[3] Uchida K,Nishiyama Y,Tanaka T,et al.Invitroactivity of novel imidazole antifungal agent NND-502 against Malassezia species[J].Int J Antimicrob Agents,2003,21(3):234-238.

[4] Katsuhisa Uchida,Yayoi Nishiyama HY.Invitroantifungal activity of luliconazole (NND-502),a novel imidazole antifungal agent[J].J Infect Chemother,2004,10(4):216-219.

[5] FDA.Luzu Prescribing Information[J].2014:[OL].[2014-2001-11](2014-2008-02).http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/204153s000lbl.pdf.

[6] 符美華,李岷,李若瑜,等.不同療程1%盧立康唑乳膏治療足癬的多中心、隨機雙盲對照研究[J].中華皮膚科雜志,2014,47(7):453-456.

[7] Watanabe S,Takahashi H,Nishikawa T,et al.A comparative clinical study between 2 weeks of luliconazole 1% cream treatment and 4 weeks of bifonazole 1% cream treatment for tinea pedis[J].Mycoses,2006,49(3):236-241.

Study of 1% luliconazole cream and 1% terbinafine cream in the treatment of tinea pedis：a randomized controlled,single-blind trial

GAO Fei,CAO Ping

(DepartmentofDermatology,FirstPeople'sHospitalofYunnanProvince,DepartmentofDermatology,KunhuaHospitalAffiliatedtoKunmingUniversityofScienceandTechnology,Kunming650032)

Objective To observe and evaluate the efficacy and safety of 1% luliconazole cream in the treatment of tinea pedis.Methods In a randomized,single blind,positive drug controlled study,patients selected according to experiment design were randomly divided into 2 groups,luliconazole group (1% topical luliconazole cream,1 time a day,2 weeks),control group (1% topical terbinafine cream,1 time a day,2 weeks).The evaluation of clinical and mycological efficacy was performed after 2 weeks.Results Eighty-six cases with fungal positive result were randomly divided into 2 groups,43 cases in each group.Finally 59 patients entered effect analysis.Clinical efficiency rates of luliconazole group and terbinafine group were 96.97% and 96.15% (P>0.05),fungal clearance rates were 81.82% and 80.77% (P>0.05).Conclusion It’s safety and efficacy of treating tinea pedis with luliconazole cream 1%.

luliconazole;terbinafine;tinea pedis;clinical protocols;randomized controlled trials

中國中西醫(yī)結(jié)合學會皮膚性病專業(yè)委員會臨床研究基金 (CAIM-LLKZ-009)

高飛，男 (漢族)，碩士，副主任醫(yī)師.E-mail:ggfx785@163.com

曹萍,E-mail:kmcp62@163.com

R 756.3

A

1673-3827(2016)11-0304-03

2016-06-06 [本文編輯] 王 飛