吳 穎

（南通市中醫(yī)院，江蘇226001）

恩替卡韋聯(lián)合熊去氧膽酸治療慢性乙型肝炎肝纖維化療效觀察

吳 穎

（南通市中醫(yī)院，江蘇226001）

目的 探討恩替卡韋聯(lián)合熊去氧膽酸治療慢性乙型肝炎肝纖維化的療效。方法 將2011年6月至2014年6月該院門診收治的慢性乙型肝炎肝纖維化患者60例采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組（36例）和對(duì)照組（24例）。治療組給予恩替卡韋聯(lián)合熊去氧膽酸治療48周，對(duì)照組給予恩替卡韋單藥治療48周。觀察兩組患者治療前后肝功能（血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）、肝纖維化指標(biāo)（血清透明質(zhì)酸、層粘連蛋白、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原）等變化。結(jié)果 兩組患者治療后肝功能、肝纖維化各指標(biāo)均較治療前明顯改善，且治療組改善程度均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0．05）。結(jié)論 恩替卡韋聯(lián)合熊去氧膽酸具有良好改善肝臟功能及減輕肝纖維化程度的作用。

肝炎，乙型，慢性/并發(fā)癥； 肝硬化/藥物療法； 恩替卡韋； 熊去氧膽酸

我國(guó)是乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染高發(fā)地區(qū)，而相對(duì)于全國(guó)發(fā)病率，本地區(qū)發(fā)病率較高，故對(duì)HBV導(dǎo)致的慢性肝炎的針對(duì)性治療尤為重要。2006年全國(guó)人群HBV血清學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，一般人群HBV表面抗原流行率為7.18%[1]。HBV感染所致的慢性乙型肝炎是嚴(yán)重威脅人類健康的傳染病[2]，而在我國(guó)大多數(shù)肝硬化及原發(fā)性肝癌的產(chǎn)生與慢性乙型肝炎密切相關(guān)。慢性乙型肝炎肝纖維化是慢性乙型肝炎向肝硬化發(fā)展的中間過程，是一個(gè)可逆的過程，是由于HBV持續(xù)復(fù)制，肝細(xì)胞受到反復(fù)損傷及自身的反復(fù)修復(fù)，肝組織內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)成分過度增生與異常沉積的創(chuàng)傷愈合機(jī)制，如能在慢性乙型肝炎肝纖維化階段積極治療，抑制甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化發(fā)展過程，那么患者預(yù)后將大為改觀[3]。故臨床工作中積極尋找能有效阻止甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化的治療方法具有極其重要的意義。

我國(guó)乙型肝炎防治指南明確指出，慢性乙型肝炎的

治療目標(biāo)是最大限度地、最長(zhǎng)時(shí)間地有效抑制HBV復(fù)制甚至消除HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死程度及延緩肝纖維化的發(fā)展甚至逆轉(zhuǎn)，減緩甚至阻止疾病進(jìn)展，避免或延緩肝硬化、原發(fā)性肝癌及乙型肝炎相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善乙型肝炎患者生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間。肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化的發(fā)生及進(jìn)展與HBV在肝細(xì)胞內(nèi)持續(xù)復(fù)制和HBV感染患者機(jī)體發(fā)生一系列自身免疫功能紊亂有關(guān)，HBV的持續(xù)復(fù)制是病情反復(fù)發(fā)作的主要原因[4]。核苷類似物是目前控制各個(gè)病期乙型肝炎患者HBV復(fù)制的首選治療方案，可抑制病毒高載量復(fù)制，但長(zhǎng)期用藥存在容易導(dǎo)致HBV耐藥菌株的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致治療的失敗，恩替卡韋是目前最強(qiáng)抗病毒藥物之一，恩替卡韋能長(zhǎng)期抑制HBV復(fù)制，從而降低HBV滴度，改善肝功能，防止病情反復(fù)發(fā)作，使患者逐漸康復(fù)[5]，具有高效抗病毒、高基因耐藥屏障、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)[6]。慢性乙型肝炎患者多數(shù)存在肝內(nèi)膽汁淤積，長(zhǎng)期膽汁淤積可導(dǎo)致肝細(xì)胞及膽管細(xì)胞損害，熊去氧膽酸作為親水性膽汁酸，可增加親水性膽汁酸池，拮抗疏水性膽汁酸對(duì)肝細(xì)胞及膽管細(xì)胞的損害。本研究對(duì)36例慢性乙型肝炎肝纖維化患者應(yīng)用恩替卡韋聯(lián)合熊去氧膽酸治療，取得較好臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 一般資料 選取2011年6月至2014年6月本院門診收治的慢性乙型肝炎肝纖維化患者60例，診斷均符合2002年中華肝臟病學(xué)會(huì)推薦的《肝纖維化診斷及療效評(píng)估共識(shí)》[7]。采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組（36例）和對(duì)照組（24例）。治療組患者中男22例，女14例；年齡 35～65歲，平均（40.5±6.5）歲；平均病程（7.3±2.1）年；病情程度：輕度20例，中度16例。對(duì)照組患者中男14例，女10例；年齡34～67歲，平均（41.6± 6.8）歲；平均病程（7.4±2.3）年；病情程度：輕度16例，中度8例。兩組患者性別、年齡、病程、病情程度等方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) （1）近半年內(nèi)未應(yīng)用核苷酸類似物、干擾素及免疫調(diào)節(jié)劑治療；（2）血清HBV-DNA>1×103copy/L；（3）肝纖維化指標(biāo)中血清透明質(zhì)酸（hyaluronicacid，HA）、層粘連蛋白（laminin，LN）、Ⅲ型前膠原（typeⅢpro collagen，PC-Ⅲ）、Ⅳ型膠原（typeⅣcollagen，Ⅳ-C）4項(xiàng)或至少2項(xiàng)異常；（4）對(duì)本研究知情同意。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并其他肝炎病毒感染患者；（2）酒精性肝炎患者；（3）非酒精性脂肪性肝炎患者；（4）哺乳期、妊娠試驗(yàn)陽性育齡婦女；（5）嚴(yán)重精神疾病患者；（6）嚴(yán)重心、肺、腎、內(nèi)分泌等器質(zhì)性疾病患者；（7）自身免疫性疾病患者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 治療組服用恩替卡韋片（博路定，中美上海施貴寶制藥有限公司，批號(hào)：1104667）每天0.5mg；熊去氧膽酸膠囊（優(yōu)思弗，Losan Pharma CmbH，批號(hào)：10C15883L）15 mg/（kg·d），治療48周；對(duì)照組單用博路定治療，用法與治療組相同，治療48周。

1.2.2 觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法

1.2.2.1 肝功能 采用日立7600型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine amiotransferase，ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartateaminotransferase，AST）等。

1.2.2.2 肝纖維化指標(biāo) 采用放射免疫法檢測(cè)血清HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2．1 兩組患者治療前后肝功能變化比較 兩組患者治療后血清ALT、AST等肝功能檢測(cè)指標(biāo)均較治療前明顯改善，且治療組改善程度均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0．05），見表1。

表1 兩組患者治療前后肝功能變化比較（±s，U/L）

表1 兩組患者治療前后肝功能變化比較（±s，U/L）

注：與同組治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP<0.05。

組別ALT AST治療組（n=36）治療前治療后對(duì)照組（n=24）治療前治療后151.0±51.7 43.0±20.1ab118.4±77.4 38.2±18.7ab148.0±47.4 61.0±38.5a104.4±80.3 50.6±20.7a

2.2 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)變化比較 兩組患者治療后肝纖維化各指標(biāo)均較治療前明顯改善，且治療組改善程度均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0．05），見表2。

表2 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)變化比較（±s，μg/L）

表2 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)變化比較（±s，μg/L）

注：與同組治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP<0.05。

組別HA LN PC-Ⅲ Ⅳ-C治療組（n=36）治療前治療后對(duì)照組（n=24）治療前治療后357.5±87.2 117.6±65.5ab132.9±43.9 114.0±37.5ab181.7±47.7 116.6±38.5ab192.3±60.6 153.0±80.1ab360.1±96.4 206.3±76.6a153.8±56.2 133.0±48.2a173.7±67.5 155.6±43.5a176.7±41.9 158.0±46.8a

2．3 不良反應(yīng) 兩組患者均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)，均耐受良好。

3 討 論

肝纖維化是慢性乙型肝炎向肝硬化發(fā)展的中間過

程，具有可逆性，而一旦發(fā)生肝硬化目前尚無法使其逆轉(zhuǎn)，故早期針對(duì)肝纖維化的治療對(duì)患者預(yù)后具有重要意義。目前，診斷肝纖維化的“金標(biāo)準(zhǔn)”為肝臟穿刺肝細(xì)胞組織病理檢查，但該操作為有創(chuàng)檢查，且需一定的設(shè)備和技術(shù)支持，故不易推廣應(yīng)用；故簡(jiǎn)便的血清標(biāo)志物檢測(cè)是臨床常用方法，目前，臨床常通過檢測(cè)肝纖維化指標(biāo)（HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C）判斷慢性乙型肝炎肝纖維化嚴(yán)重程度；肝纖維化主要的肝細(xì)胞組織病理改變是細(xì)胞外基質(zhì)（膠原蛋白、非膠原蛋白、蛋白黏多糖）大量形成，并沉積于肝臟內(nèi)，故通過測(cè)定肝纖維化指標(biāo)可反映肝纖維化活動(dòng)性及程度[8]。

肝纖維化發(fā)病機(jī)制主要是由于體內(nèi)HBV持續(xù)復(fù)制，導(dǎo)致肝細(xì)胞發(fā)生慢性炎癥壞死反應(yīng)，肝內(nèi)結(jié)締組織異常增生，細(xì)胞外基質(zhì)彌漫性過度增生和異常沉積的創(chuàng)傷愈合過程，故控制HBV復(fù)制，是針對(duì)病因治療的首要原則，患者抗病毒治療的長(zhǎng)期性是肯定的，這就對(duì)臨床長(zhǎng)期應(yīng)用的抗病毒藥物提出了更高的要求，因?yàn)榭共《舅幬镆坏?dǎo)致病毒產(chǎn)生耐藥菌株，將對(duì)后續(xù)抗病毒藥物的選擇帶來困難，如不能及時(shí)控制病毒變異導(dǎo)致的病毒反跳，不僅抵消了抗病毒治療帶來的收益，還會(huì)導(dǎo)致患者病情急劇惡化甚至發(fā)生急性重型肝炎，發(fā)生生命危險(xiǎn)。目前，國(guó)內(nèi)核苷酸類似物抗病毒藥物中恩替卡韋抗病毒能力強(qiáng)、耐藥率低及不良反應(yīng)少，通過強(qiáng)效抑制HBV復(fù)制，針對(duì)病因治療，可延緩肝纖維化進(jìn)展[9-10]。故臨床治療首選具有高耐藥屏障的抗病毒藥物。在長(zhǎng)期臨床診療中發(fā)現(xiàn)，部分患者應(yīng)用具有高耐藥屏障的恩替卡韋抗病毒治療，有效地長(zhǎng)期抑制了HBV復(fù)制，但仍有部分患者會(huì)進(jìn)展為肝硬化甚至發(fā)展為原發(fā)性肝癌。這是由于目前臨床應(yīng)用的核苷酸類抗病毒藥物多數(shù)不能有效殺滅HBV，只能最大限度地長(zhǎng)期抑制病毒復(fù)制，雖然HBV長(zhǎng)期處于低水平復(fù)制，但仍造成肝細(xì)胞的慢性炎性壞死，肝臟反復(fù)自身修復(fù)，易導(dǎo)致肝臟結(jié)締組織異常增生，肝臟結(jié)構(gòu)異常改變和肝內(nèi)膽汁淤積，有研究顯示，每年有2.6%～3.0%慢性乙型肝炎患者發(fā)展為肝硬化，且多數(shù)伴肝內(nèi)膽汁淤積。肝內(nèi)膽汁淤積可通過多種途徑加重肝臟炎性反應(yīng)。因此，在應(yīng)用抗病毒藥物同時(shí)選用有效退黃保肝藥物尤為重要[11]。故本研究在應(yīng)用恩替卡韋強(qiáng)效長(zhǎng)期抑制病毒復(fù)制基礎(chǔ)上，加用熊去氧膽酸拮抗內(nèi)源性膽汁淤積導(dǎo)致的肝細(xì)胞毒害作用，以延緩甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化進(jìn)程，避免過早進(jìn)入肝硬化階段，降低原發(fā)性肝癌發(fā)生的可能性。

熊去氧膽酸的作用機(jī)制為通過外源性親水性膽汁酸拮抗內(nèi)源性疏水性膽汁酸，減少內(nèi)源性膽汁酸對(duì)肝細(xì)胞的毒性作用，阻止肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞的凋亡，延緩肝臟組織學(xué)進(jìn)展，同時(shí)，熊去氧膽酸能有效延緩甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化進(jìn)程，主要基于促進(jìn)膠原降解和吸收，能抑制纖維化形成和發(fā)展[12]。所以，恩替卡韋聯(lián)合熊去氧膽酸治療，在有效長(zhǎng)期抑制HBV復(fù)制基礎(chǔ)上，減輕了內(nèi)源性膽汁淤積對(duì)肝細(xì)胞的進(jìn)一步損害，同時(shí)，可促進(jìn)肝纖維組織快速降解，更加有效地降低了慢性乙型肝炎肝纖維化進(jìn)程。本研究?jī)山M患者治療后肝功能、肝纖維化指標(biāo)均較治療前明顯改善，且治療組改善程度均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表明在常規(guī)抗病毒治療基礎(chǔ)上，加用熊去氧膽酸聯(lián)合治療可更好地改善肝功能，減輕膽汁酸對(duì)肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞的損害，促進(jìn)肝纖維組織的降解，明顯改善肝纖維化程度。

綜上所述，本研究在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，比較了應(yīng)用恩替卡韋聯(lián)合熊去氧膽酸與單藥恩替卡韋治療改善肝功能的作用，結(jié)果證實(shí)，聯(lián)合用藥能有效改善肝功能，延緩甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化發(fā)生，延緩病情進(jìn)展，改善患者預(yù)后，且均無明顯不良反應(yīng)，安全、有效，是治療慢性乙型肝炎肝纖維化較為理想的用藥組合。但本研究病例數(shù)、觀察時(shí)間有限，仍需擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)觀察時(shí)間進(jìn)一步驗(yàn)證其臨床有效性。

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