辛敏潔，王曉瓊，張菊新

(鄭州大學(xué)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 鄭州 450003)

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高精度持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療聯(lián)合靜脈化療治療卵巢癌的臨床研究

辛敏潔，王曉瓊，張菊新

(鄭州大學(xué)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 鄭州 450003)

目的 探討高精度持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療(HIPEC)聯(lián)合靜脈化療治療卵巢癌的臨床療效。方法 入組卵巢癌患者198例，分為2組，其中治療組120例(HIPEC聯(lián)合紫杉醇+奧沙利鉑方案靜脈化療組)、對(duì)照組78例(紫杉醇+奧沙利鉑方案靜脈化療組)。觀察2組患者的生存時(shí)間、病死率、復(fù)發(fā)率、生活質(zhì)量及化療毒副反應(yīng)。結(jié)果 治療組患者術(shù)后1 a、2 a、3 a病死率及復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組，而平均生存時(shí)間高于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論 HIPEC聯(lián)合靜脈化療能有效降低卵巢癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)率及病死率，提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)其生存時(shí)間。

卵巢癌；高精度持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療；靜脈化療

卵巢癌是女性生殖器官常見的3大惡性腫瘤之一，其發(fā)病率僅次于宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌列居第3位,其是女性生殖道惡性腫瘤致死率最高的疾病，較高的死亡率使得卵巢癌的診治成為婦科腫瘤專家關(guān)注的重點(diǎn)。卵巢癌的轉(zhuǎn)移以局部浸潤(rùn)和種植播散為主，即使行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)也不能將腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶完全清除，腹腔內(nèi)仍殘留有微小腫瘤轉(zhuǎn)移灶及游離的腫瘤細(xì)胞。自1980年，Spratt等[1]首次報(bào)道高精度持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy ，HIPEC)用于治療腹膜癌以來，HIPEC技術(shù)逐漸應(yīng)用于卵巢癌的治療中，并成為卵巢癌患者行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后的一項(xiàng)有效的輔助治療。本文對(duì)卵巢癌患者行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后給予HIPEC聯(lián)合靜脈化療的臨床療效進(jìn)行分析，現(xiàn)總結(jié)分析如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 一般材料 收集鄭州大學(xué)人民醫(yī)院2012年4月至2014年3月收治的198例Ⅲ期卵巢癌患者，所有患者均行滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。治療組(HIPEC聯(lián)合紫杉醇+奧沙利鉑靜脈化療)：共120例，其中Ⅲa期 13例，Ⅲb期82例，Ⅲc期25例；黏液性癌16例，漿液性癌85例，其他上皮性卵巢癌19例。對(duì)照組(紫杉醇+奧沙利鉑靜脈化療)：共78例，Ⅲa期 9例，Ⅲb期55例，Ⅲc期14例；黏液性癌13例，漿液性癌55例，其他上皮性卵巢癌10例。2組患者術(shù)前KPS評(píng)分均≥60分。2組患者基本資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有對(duì)比性。

1.1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2012年FIGO卵巢癌臨床治療指南，手術(shù)病理分期為Ⅲ期的首次確診的卵巢癌患者；行腹經(jīng)滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)；患者年齡>20～<70歲；手術(shù)時(shí)間不超過4 h。

排除標(biāo)準(zhǔn)：復(fù)發(fā)性卵巢癌患者；嚴(yán)重肝腎功能不全者；嚴(yán)重心腦血管疾病、高血壓者；不能耐受化療者；有各種原因?qū)е碌膰?yán)重腹腔內(nèi)粘連者。

1.2 研究方法

1.2.1 術(shù)前準(zhǔn)備 詳細(xì)詢問患者病史、全面記錄體格檢查，常規(guī)行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、凝血功能、心電圖、傳染病、胸部正位片、盆腹腔及乳腺超聲、盆腹腔MRI、腫瘤標(biāo)志物如CA125、CA199、CEA等檢查，

1.2.2 術(shù)后2組的治療方法 治療組術(shù)后第1、3、5天通過高精度腹腔熱灌注治療系統(tǒng)(BR-TRG-Ⅱ型)分別向3 000 mL生理鹽水中加入順鉑90 mg、60 mg、60 mg腹腔內(nèi)循環(huán)灌注，每次灌注結(jié)束后，腹腔內(nèi)留有灌注液1 000 mL，前2次灌注后4根腹腔灌注管開放引流，第3次灌注結(jié)束后向腹腔內(nèi)注入順鉑60 mg，夾閉4根腹腔熱灌注管，24 h后引流腹腔內(nèi)液體。腹腔熱灌注治療系統(tǒng)溫度設(shè)定43 ℃，灌注速度 400 mL·min-1，循環(huán)恒溫灌注60 min，灌注過程中監(jiān)測(cè)脈搏、血壓、體溫、及4根熱灌注管通暢情況。最后一次灌注后2周行“紫杉醇135 ～175 mg·m-2+奧沙利鉑130 mg·m-2”方案相同方案靜脈化療1次，后每隔21 d行相同方案靜脈化療1次，共行6周期。對(duì)照組于術(shù)后第7～10天行相同方案靜脈化療，后每隔21 d行相同方案靜脈化療1次，共行6周期。

1.3 隨訪 對(duì)所有研究對(duì)象進(jìn)行隨訪：術(shù)后1～2 a內(nèi)，每3個(gè)月1次，術(shù)后3～5 a內(nèi)每6個(gè)月1次。

1.4 倫理學(xué)審核 該研究符合鄭州大學(xué)人民醫(yī)院負(fù)責(zé)人體試驗(yàn)的委員會(huì)制定的倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并通過審核。告知患者及其家屬HIPEC可能出現(xiàn)的毒副反應(yīng)及解決辦法，并簽署知情同意書。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17．0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，病理類型、病理分期等計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，行l(wèi)og rank檢驗(yàn)進(jìn)行差異性分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 2組患者復(fù)發(fā)率比較 2組術(shù)后1 a、2 a、3 a復(fù)發(fā)率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表1。

表1 2組患者復(fù)發(fā)率比較 n(%)

2.2 2組患者病死率比較 2組術(shù)后1 a、2 a、3 a病死率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表2。

表2 2組患者病死率比較 n(%)

2.3 2組患者生活質(zhì)量改善情況 2組術(shù)后生活質(zhì)量改善情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。見表3。

2.4 2組生存分析結(jié)果比較 治療組平均生存時(shí)間高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖1。

表3 2組生活質(zhì)量改善情況比較 n

圖1 2組生存曲線比較

2.5 2組患者化療毒副反應(yīng)比較 2組患者治療期間無因嚴(yán)重化療毒性反應(yīng)而終止治療者，其中治療組腹瀉發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者化療毒副反應(yīng)比較 n

3 討論

卵巢癌的轉(zhuǎn)移方式包括局部浸潤(rùn)、種植播散、血行轉(zhuǎn)移及淋巴轉(zhuǎn)移，其中局部浸潤(rùn)、種植播散為主要轉(zhuǎn)移方式，其治療原則仍以手術(shù)為主，術(shù)后輔以化療、放療及生物治療，一線化療方案為卡鉑類聯(lián)合紫杉醇。腹腔內(nèi)化療最初用于治療胃腸道惡性腫瘤，因應(yīng)用腹腔內(nèi)化療治療胃腸道惡性腫瘤療效顯著，其治療范圍逐漸擴(kuò)大，HIPEC治療方案是將含有化療藥物的灌注液，精準(zhǔn)恒溫、循環(huán)灌注、充盈腹腔，維持一定時(shí)間，以達(dá)到有效清除腹腔內(nèi)惡性腫瘤細(xì)胞，殺滅腫瘤亞臨床病灶的目的[2]。

本研究采用回顧性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)，收集了卵巢癌Ⅲ期患者198例，均行滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，生存分析顯示治療組平均生存時(shí)間高于對(duì)照組，治療組患者術(shù)后1 a、2 a、3 a復(fù)發(fā)率、病死率均低于對(duì)照組，治療組生活質(zhì)量的改善高于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。相關(guān)研究[3-4]表明，腔熱灌注組與靜脈滴注組1 a生存率分別是87.5%、77.5%，2 a生存率分別是75.0%、60.0%，3 a生存率分別是70.0%、42.5%，前者有效延長(zhǎng)了晚期卵巢癌患者的生存時(shí)間。治療組與對(duì)照組的毒副反應(yīng)中骨髓抑制、嘔吐、肝功能損傷比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，僅腹瀉比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，可能與HIPEC過程中引起患者腸道水腫有關(guān)。

HIPEC機(jī)制包括：熱療對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接殺傷作用、化療藥物與熱療的協(xié)同作用及機(jī)械沖刷作用。腫瘤組織和正常組織對(duì)溫度的耐受存在差異性，正常組織在47 ℃高溫條件下可耐受1 h，而腫瘤細(xì)胞僅可耐受43 ℃高溫[5]，47 ℃、43 ℃高溫持續(xù)1 h被稱為正常組織細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞不可逆損害的臨界溫度。腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后腹腔內(nèi)殘留的腫瘤組織及游離的腫瘤細(xì)胞在高溫的作用下，DNA修復(fù)能力及RNA的合成能力發(fā)生相應(yīng)變化，使腫瘤細(xì)胞更容易發(fā)生變形壞死。熱療和化療聯(lián)合應(yīng)用具有顯著的協(xié)同作用[6-9]，由于“腹膜-血漿屏障”的存在，腹腔內(nèi)的化療藥物濃度高于血液中濃度，提高了化療藥物對(duì)腹腔內(nèi)病灶的療效，De Bree等[10]對(duì)卵巢癌患者行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)及術(shù)中2 h紫杉醇腹腔熱灌注化療，研究顯示：腹腔液內(nèi)藥物濃度最高達(dá)101 mg·L-1,是血液最高濃度的1 178倍，5 h后是366倍。在加溫條件下，細(xì)胞膜的流動(dòng)性增強(qiáng)，藥物的通透性增加利于化療藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，抗腫瘤作用明顯增強(qiáng)，提高藥物反應(yīng)率。熱療還可增加腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性、滲透性[11]，使得藥物的滲透濃度從1～2 mm加深至5 mm[12]。HIPEC的容量作用使得殘留的腫瘤組織脫落，縮小癌灶，轉(zhuǎn)化腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性[13-16]，減輕腹腔內(nèi)腫瘤負(fù)荷，凈化了腹腔的內(nèi)環(huán)境。

細(xì)胞在高溫這一應(yīng)激因素的刺激下產(chǎn)生熱休克蛋白，熱應(yīng)激后1 h，熱休克蛋白開始合成，4 h達(dá)到高峰期，24 h恢復(fù)正常，熱休克蛋白的產(chǎn)生與細(xì)胞對(duì)熱耐受能力的升高有著明顯的伴隨關(guān)系[17]，間隔24 h進(jìn)行HIPEC，避免了卵巢癌細(xì)胞熱耐受對(duì)療效的影響。

總之，HIPEC聯(lián)合靜脈化療能有效降低卵巢癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)率及病死率，提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)其生存時(shí)間，但由于樣本量小及隨訪時(shí)間短的關(guān)系，尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量和延長(zhǎng)隨訪時(shí)間觀察。

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Clinical Study of High Precision Continuous Circulating Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy Combined with Intravenous Chemotherapy in the Treatment of Ovarian Cancer

Xin Minjie, Wang Xiaoqiong, Zhang Juxin

(DepartmentofObstetricsandGynecology,thePeople’sHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450003,China)

Objective To investigate the clinical efficacy of high precision continuous circulating hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) combined with intravenous chemotherapy in the treatment of ovarian cancer.Methods The 198 patients with ovarian cancer were divided into two groups: 120 patients in the treatment group (HIPEC combined with paclitaxel and oxaliplatin intravenous chemotherapy group) and 78 patients in the control group (paclitaxel and oxaliplatin intravenous chemotherapy). The survival time, mortality, recurrence rate, quality of life and toxicities of the two groups were compared.Results In the treatment group, 1-year, 2-year, 3-year mortality rate and recurrence rate were significantly lower than those in the control group, the average survival time were higher than that of the control group, the difference were statistically significant (P<0.05). Conclusion HIPEC combined with intravenous chemotherapy can effectively reduce the recurrence rate and mortality rate of ovarian cancer patients after operation, improve the quality of life, prolong the survival time.

ovarian cancer; high precision continuous circulating hyperthermic intraperitoneal chemotherapy; intravenous chemotherapy

河南省科技攻關(guān)項(xiàng)目(編號(hào)：132102310062)

辛敏潔(1990-)，女，碩士，主要從事卵巢癌的基礎(chǔ)研究與臨床治療工作。E-mail：xinminjiezzu@sina.com

張菊新(1955-)，女，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事婦科腫瘤基礎(chǔ)與臨床研究。E-mail：zjx1106@tom.com

10.3969/j.issn.1673-5412.2016.05.006

R737.31；R730.53

A

1673-5412(2016)05-0389-04

2016-03-19)