楊 露 毛開云 王恒哲 范月蕾

（中國科學院上海生命科學信息中心，上海 200031）

抗癲癇藥物開發(fā)的發(fā)展態(tài)勢分析

楊 露 毛開云 王恒哲 范月蕾

（中國科學院上海生命科學信息中心，上海 200031）

楊露，碩士，助理館員。主要從事生物醫(yī)藥及化學化工領(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)分析與技術(shù)情報研究。

E-mail:yanglu@sibs.ac.cn

隨著我國人口老齡化的加劇，癲癇的發(fā)病率逐年增加，給患者及社會都帶來極大的痛苦及經(jīng)濟負擔。截至2016年2月15日，全球各醫(yī)藥企業(yè)和研究機構(gòu)至少已經(jīng)針對近161個靶標的472種抗癲癇治療用藥進行研發(fā)，文章就其中抗癲癇藥物的主要靶標、開發(fā)企業(yè)及市場前景等進行了分析。

癲癇俗稱“羊癲風”，是由于大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電，導致短暫的大腦功能障礙的一種慢性疾病，可表現(xiàn)為發(fā)作性運動、感覺、自主神經(jīng)、意識及精神障礙。截至目前，我國有900多萬癲癇患者，約占全球癲癇患者的1/5，其中500萬～600萬是活動性癲癇患者，同時每年新增加癲癇患者數(shù)約40萬～50萬，癲癇已被列為神經(jīng)科最常見病的第2位。反復的癲癇發(fā)作對個人、家庭和社會帶來了嚴重的負面影響。本文擬從技術(shù)手段、競爭態(tài)勢以及市場前景這三個角度，對癲癇治療用藥的發(fā)展現(xiàn) 狀和趨勢進行系統(tǒng)性的分析。

1　癲癇治療用藥的主要靶標

作為一種導致大腦突發(fā)性放電的神經(jīng)障礙，癲癇發(fā)作可持續(xù)數(shù)秒或數(shù)分鐘。約60%～75%的病例的病因不明，但許多病人可通過各種抗癲癇藥物來控制。臨床研究表明，在新發(fā)病例中，約70%的兒童和60%的成人經(jīng)抗癲癇藥物治療2～5年之后不再需要服藥，僅有20%的病人對藥物有耐受性。

目前，藥物治療仍是控制癲癇的主要手段。已知抗癲癇藥物的作用機制有以下幾點：①阻滯鈉通道，作用于電壓依賴性鈉通道，減少神經(jīng)元持續(xù)性動作電位發(fā)放的頻率，去極化時這種作用增強，現(xiàn)在認為反復去極化就是癲癇發(fā)作的機制；②增強γ-氨基丁酸（GABA）作用，以各種不同途徑增強GABA活性，抑制動作電位的高頻重復發(fā)放；③拮抗興奮性氨基酸，興奮性氨基酸及其受體是癲癇發(fā)病的重要機制之一，以不同方式降低興奮性遞質(zhì)（包括谷氨酸）的活性，可以抑制各種癲癇動物模型的驚厥發(fā)作；④阻滯鈣通道，電壓依賴性鈣通道有許多型，目前已了解的有L、N、P、Q、R、T亞型，降低鈣離子流入突觸終末及阻滯突觸前釋放神經(jīng)遞質(zhì)，也是抗癲癇發(fā)作的一種抑制。迄今為止，全球已對至少161個靶標進行了癲癇治療用藥物的開發(fā)（表1僅列出部分研究較多的靶標）。

2　癲癇治療用藥的開發(fā)企業(yè)

表1　部分抗癲癇藥物靶標

截至2016年2月15日，全球共有41個癲癇治療用藥物在世界多個國家和地區(qū)上市。從已上市藥物的技術(shù)類型來看，大多數(shù)藥物屬于小分子藥物，而生物技術(shù)藥物相對較為罕見。表2列出了目前已上市的癲癇治療用藥物。從開發(fā)企業(yè)來看，癲癇的上市藥物多由歐美及日本等藥企開發(fā)，涉及較多的靶標包括GABA受體、鈣通道、鈉通道等。不少原研企業(yè)的很多產(chǎn)品已經(jīng)轉(zhuǎn)讓給其他企業(yè)開發(fā)，且目前有不少企業(yè)正針對同一藥物進行開發(fā)（表2）。

在國內(nèi)，癲癇治療藥物開發(fā)方面仍處于起步階段，截至目前，僅有武漢健民大鵬藥業(yè)有限公司開發(fā)的calculus bovis sativus已上市，其他企業(yè)及高校研發(fā)的抗癲癇藥物多處于藥物發(fā)現(xiàn)階段和臨床研究初期（表3）。

3　癲癇治療用藥的市場前景

表1　部分抗癲癇藥物靶標　　　　　　 （續(xù)表）

表2　全球部分已上市的癲癇治療用藥及其對應(yīng)企業(yè)

隨著全球癲癇患者人數(shù)的增加以及發(fā)展中國家廣大癲癇患者逐步接受規(guī)范治療，抗癲癇藥的臨床需求越來越大，從而推動癲癇治療用藥物銷售規(guī)模的增長。目前，臨床上中樞神經(jīng)類藥物主要包括神經(jīng)系統(tǒng)類藥物和精神障礙藥物，其中，神經(jīng)系統(tǒng)類藥物按臨床作用分為中樞神經(jīng)興奮藥、抗癲癇藥、鎮(zhèn)靜催眠藥和抗帕金森病藥等；精神障礙藥物主要包括抗抑郁藥、抗精神病藥、抗焦慮藥和抗狂燥藥等。癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)第二大疾病，自2 0世紀末以來，世界衛(wèi)生組織已將癲癇列為重點防治的神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病之一。

表2　全球部分已上市的癲癇治療用藥及其對應(yīng)企業(yè)　　　　　　　　　 （續(xù)表）

表3　國內(nèi)企業(yè)癲癇治療用藥的開發(fā)態(tài)勢

傳統(tǒng)抗癲癇藥物，特別是具有價格低廉優(yōu)勢的藥物，如卡馬西平，由于臨床應(yīng)用時間較長，醫(yī)生對其適應(yīng)證和不良反應(yīng)比較熟悉，促使老品種仍占據(jù)一定的市場份額。以左乙拉西坦、奧卡西平、拉莫三嗪、托吡酯等為代表的新型抗癲癇藥的療效與傳統(tǒng)抗癲癇藥相當，但具有較好的藥代動力學特點，不良反應(yīng)較少，尤其是藥物間相互影響小而使得在藥物聯(lián)合應(yīng)用時限制也較少。因此，新型抗癲癇藥的市場份額在逐步擴大，并逐漸成為全球抗癲癇藥市場的主角。目前國際市場上抗癲癇藥物的研發(fā)熱點主要集中在高效、低風險和副作用小的藥物上。

從已上市的癲癇治療用藥物的市場前景來看，依維莫司（everolimus）、普瑞巴林（pregabalin）、拉考沙胺（lacosamide）等屬于癲癇治療中銷售額較為可觀的藥物。特別是輝瑞公司的抗癲癇藥物普瑞巴林，是GABA的 3位異丁基取代物，有抗癲癇、止痛及抗焦慮作用。被廣泛用于治療癲癇。該藥物自2004年上市以來，銷售額逐年增長，2014年該藥物的銷售額51.7億美元，且近年來銷售額一直保持在相對較高的水平，預計2019年由于專利到期等因素影響，該藥物的銷售額將呈現(xiàn)一定的下滑趨勢（圖1）。

圖1　部分癲癇治療用藥的銷售額及市場預測

10.3969/j.issn.1674-0319.2016.02.011