丁陳君 陳 方 陳云偉 鄭 穎 鄧 勇

（中國科學(xué)院成都文獻(xiàn)情報中心，成都 610041）

青蒿素類藥物全球研發(fā)概況分析

丁陳君 陳 方 陳云偉 鄭 穎 鄧 勇

（中國科學(xué)院成都文獻(xiàn)情報中心，成都 610041）

丁陳君，博士，副研究員，主要從事生物技術(shù)及生物產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域情報研究工作，包括領(lǐng)域態(tài)勢分析、引文網(wǎng)絡(luò)分析、熱點主題挖掘等。

E-mail:dingcj@clas.ac.cn

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RO D K, PARADISE E M, OUELLET M，et al. Production of the antimalarial drug precursor artemisinic acid in engineered yeast. Nature, 2006, 440(7086): 940-943.

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PADDON C J, WESTFALL P J, PITERA D J, et al. High-level semi-synthetic production of the potent antimalarial artemisinin. Nature, 2013, 496(7446): 528-532.

青蒿素是一類倍半萜，從傳統(tǒng)中藥青蒿中提取，對瘧疾尤其是耐藥性強(qiáng)的惡性瘧有顯著療效。目前，青蒿素聯(lián)合療法在全球范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用。文章從文獻(xiàn)和專利兩個方面簡要分析青蒿素類藥物的全球研發(fā)概況。

2015年10月5日，瑞典諾貝爾醫(yī)學(xué)獎評委會宣布，中國女科學(xué)家屠呦呦憑借在青蒿素及雙氫青蒿素的創(chuàng)制過程中的突出貢獻(xiàn)與其他兩位科學(xué)家共享2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

青蒿素是一類倍半萜，提取自傳統(tǒng)中藥青蒿，對于耐藥性強(qiáng)的惡性瘧具有極好的療效。青蒿治療瘧疾早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有提及，而屠呦呦的工作創(chuàng)新點主要在于其利用了現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)將傳統(tǒng)中藥材中抗瘧原蟲成分提取出來。本文在回顧青蒿素研制歷程的同時，利用計量分析的方法對青蒿素類藥物的全球研發(fā)概況簡要介紹。

1　青蒿素的研制歷程

1967年，為抵御耐藥性強(qiáng)的惡性瘧，中國啟動了一項具有國家機(jī)密性質(zhì)“523項目”計劃。該計劃集結(jié)全國科技力量，共60多個單位的500名科研人員共同參與。

1969年1月，屠呦呦被任命為北京中藥研究所523課題組組長，負(fù)責(zé)傳統(tǒng)中醫(yī)藥抗瘧疾的文獻(xiàn)和配方的搜尋與整理。

1971年10月，在鼠瘧測試實驗中，課題組利用乙醚在60℃下制取青蒿提取物，對瘧原蟲的抑制率達(dá)100%。

1972年，科研人員分離得到熔點在156～157℃的無色晶體，并將其命名為青蒿素。

1977年2月，青蒿素結(jié)構(gòu)研究協(xié)作組（屠呦呦是協(xié)作組骨干成員）在《科學(xué)通報》發(fā)表了題為“一種新型的倍半萜內(nèi)酯——青蒿素”的論文，首次揭示了青蒿素的分子結(jié)構(gòu)。

1981年，聯(lián)合國發(fā)展署、世界銀行以及世界衛(wèi)生組織贊助的瘧疾化療科學(xué)工作組第四次會議在北京召開。在熱帶疾病研究與培訓(xùn)特別會議上，關(guān)于青蒿素及其抗瘧性的報告引起熱烈反響。

1994年，中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院與瑞士諾華公司簽署專利開發(fā)許可協(xié)議，將其研發(fā)出的青蒿素類藥物復(fù)方蒿甲醚專利在國際上的研究和開發(fā)權(quán)轉(zhuǎn)讓給諾華公司，期間軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院僅收取一定的專利使用費(fèi)。這一舉措有助于復(fù)方蒿甲醚在世界多個國家獲得專利，但軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院也由此放棄了復(fù)方蒿甲醚在國際市場的銷售權(quán)。

2005年12月21日，桂林南藥股份有限公司獲得世界衛(wèi)生組織（WHO）藥物生產(chǎn)資格預(yù)認(rèn)證（PQ認(rèn)證）。這是中國制藥企業(yè)首次獲得WHO的PQ認(rèn)證，也是中國第一個真正意義上走向世界的自主研發(fā)并具有自主知識產(chǎn)權(quán)和獨(dú)立品牌的化學(xué)成品制劑，顛覆了外資藥企此前在抗瘧藥物領(lǐng)域的壟斷地位。同年，WHO推薦采取青蒿素聯(lián)合療法治療瘧疾，認(rèn)為青蒿素是治愈此類疾病的“首要療法”。如今，該療法已在世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用，拯救了許多人的生命。

2　相關(guān)文獻(xiàn)分析

本節(jié)以湯森路透Web of Science平臺中科學(xué)引文索引擴(kuò)展版（Science Citation Idex Expanded，SCI-E）數(shù)據(jù)庫作為數(shù)據(jù)源，以“青蒿素類藥物名稱”作為關(guān)鍵詞，對青蒿素類藥物研究論文進(jìn)行統(tǒng)計（數(shù)據(jù)下載日期為2015年10月8日），結(jié)果分析如下。

2.1論文發(fā)表時間趨勢

從論文發(fā)表的時間趨勢來看，青蒿素類藥物的研究整體呈上升趨勢，1993年以前發(fā)文量較少，1994年和2006年出現(xiàn)兩次飛躍，2006年以后發(fā)文量急劇增加（圖1）。

2.2國家/地區(qū)分布

從發(fā)文量TOP20國家來看，除了擁有制藥巨頭眾多的歐美發(fā)達(dá)國家外，亞洲、非洲瘧疾感染較為嚴(yán)重的國家對青蒿素類藥物研究也較為活躍，如亞洲的中國、泰國、印度；非洲的肯尼亞、尼日利亞等（圖2）。美國、英國和中國的發(fā)文量位列前3，且領(lǐng)先優(yōu)勢明顯，排名第10～20的國家發(fā)文量差異不明顯。

圖1　青蒿素類藥物研究領(lǐng)域發(fā)文量時間趨勢

2.3機(jī)構(gòu)分布

在發(fā)文量TOP20機(jī)構(gòu)中，歐洲占8家，美國占4家，亞洲、非洲各占3家，另外還有世界衛(wèi)生組織和澳大利亞西澳大學(xué)（圖3）。其中，泰國瑪希隆大學(xué)、英國牛津大學(xué)和倫敦衛(wèi)生與熱帶醫(yī)學(xué)院發(fā)文量位列前3，且較大幅度領(lǐng)先。排名第11～20的10家機(jī)構(gòu)

發(fā)文量差異不明顯。泰國有2個機(jī)構(gòu)進(jìn)入TOP10，分別是瑪希隆大學(xué)和Shoklo瘧疾研究機(jī)構(gòu)，且瑪希隆大學(xué)發(fā)文量居于全球首位。英國有3家機(jī)構(gòu)進(jìn)入TOP10，排名分別為第2、第3和第6。

圖2　青蒿素類藥物研究領(lǐng)域發(fā)文量TOP20國家

圖3　青蒿素類藥物研究領(lǐng)域發(fā)文量TOP20機(jī)構(gòu)

2.4高被引論文情況

通過對被引頻次TOP10的論文簡單分析發(fā)現(xiàn)，這些研究中以對青蒿素的抗瘧活性尤其是針對耐藥性強(qiáng)的惡性瘧疾的研究為主（表1）。此外，利用合成生物學(xué)技術(shù)改造微生物、異源合成青蒿素及同類化合物的研究也是重點之一。排名前10的論文的通訊作者主要來自于美國和泰國。

其中，被引頻次排名第1的論文描述了1985年美國沃爾特里德陸軍研究所從青蒿中分離出一種與青蒿素相同的化合物。文中也證實了青蒿素于1971年首先由中國科學(xué)家分離得到，中國是青蒿素的原創(chuàng)國。

2.5生物法合成青蒿素類化合物

由于青蒿分布地域狹窄，所含青蒿素含量偏低以及其化學(xué)合成工藝復(fù)雜、成本偏高等限制因素，近年來，科學(xué)家已通過構(gòu)建青蒿素全合成微生物工程菌開展了青蒿素高產(chǎn)應(yīng)用研究，并取得了令人矚目的成就。青蒿素生物法合成的研究歷程如圖4所示，由此可見，國外利用酵母工程菌生物法合成青蒿酸及化學(xué)半合成青蒿素的生產(chǎn)工藝已經(jīng)基本形成。

3　相關(guān)專利分析

本節(jié)以湯森路透Web of Science平臺中德溫特專利索引（Derwent I n n o v a t i o n s IndexSM，DII數(shù)據(jù)庫）數(shù)據(jù)庫作為數(shù)據(jù)源，分析青蒿素類藥物專利的發(fā)展情況（數(shù)據(jù)下載日期為2 0 1 5年1 0月8日）。

表1　青蒿素類藥物研究高被引論文TOP10

圖4　青蒿素生物合成研究歷程

圖5　青蒿素類藥物專利申請時間趨勢

圖6　青蒿素類藥物專利受理國家/組織分布

3.1時間趨勢

表2　在中國專利申請人TOP10

青蒿素類藥物全球?qū)＠暾垯z索結(jié)果共1440項，專利年申請量如圖5所示。1996年以前，專利申請數(shù)量較少，處于緩慢發(fā)展階段。1997年開始專利申請數(shù)量緩慢增加。自2005年開始青蒿素類藥物專利申請數(shù)量增長迅速。2013年專利申請量達(dá)到最高值，共計282件。2014年和2015年的專利數(shù)據(jù)尚不完整，因此數(shù)量減少可能并非實際情況。

3.2專利受理國家/組織分布

從圖6可見，受理青蒿素類藥物專利最多的3個國家/組織分別是中國、世界知識產(chǎn)權(quán)組織和美國，三者總和占全球總量的59%，其中中國是當(dāng)前青蒿素類藥物專利的主要受理國，占全球總量的33%。

3.3在中國專利的機(jī)構(gòu)分布

從在中國專利申請人TOP10情況來看，除了印度科學(xué)與工業(yè)研究理事會以外，其余9個均為中國機(jī)構(gòu)（表2），說明中國機(jī)構(gòu)占據(jù)青蒿素類藥物中國專利申請人的主流。其中，位列第1、2位的上海交通大學(xué)和中國科學(xué)院上海藥物研究所屬于高校和研究機(jī)構(gòu)，其余7個申請人均為企業(yè)。

從美國專利申請人TOP10來看（表3），除了美國機(jī)構(gòu)外，印度科學(xué)與工業(yè)研究理事會申請專利數(shù)量最多，共計24件。此外，法國賽諾菲安萬特公司和法國國家科學(xué)研究中心分別排名第4和第7，德國拜耳公司排名第9。中國機(jī)構(gòu)未能進(jìn)入前10位。

表3　美國專利申請人TOP10

表4　青蒿素類藥物專利分類號大組TOP10

3.4專利技術(shù)布局重點分析

從青蒿素類藥物全球?qū)＠姆诸愄柎蠼M來看（表4），排名第1的是A61K-031/00表明其專利布局的重點是藥物制劑，第2位是A61P-033/00抗寄生蟲藥。此外，還有研究其他藥效的專利熱點，如抗腫瘤、抗感染等。

4　結(jié)論與展望

雖然中國是青蒿素的原創(chuàng)國，但由于我國當(dāng)時沒有實施專利保護(hù)法，對知識產(chǎn)權(quán)的重視度不夠，目前中國基本是作為青蒿素類藥物生產(chǎn)的原料供應(yīng)國，處于產(chǎn)業(yè)鏈末端。從文獻(xiàn)計量結(jié)果可以看出，我國有關(guān)青蒿素的研究還在繼續(xù)，對圍繞青蒿素及其衍生物的科研并未止步。由專利受理國家/組織分布和中國專利申請人排名可見，中國企業(yè)對青蒿素類藥物也具有一定的研究基礎(chǔ)。未來，隨著越來越多的中國企業(yè)積極申請WHO的PQ認(rèn)證，中國收復(fù)青蒿素市場“失地”值得期待。2015年11月，重慶華方武陵山制藥有限公司生產(chǎn)的雙氫青蒿素原料藥通過WHO的PQ認(rèn)證。

此外，青蒿素源于中醫(yī)藥毋庸置疑。中醫(yī)藥資源是個寶庫，利用科學(xué)的方法進(jìn)行甄選和研究，挖掘其他有效成分，今后將產(chǎn)生更多對人類具有重大貢獻(xiàn)的突破性成果。

10.3969/j.issn.1674-0319.2016.02.005