鄧偉婧，劉麗陽(yáng)

·臨床論著·

不同方案對(duì)奧沙利鉑化療胃腸癌神經(jīng)毒性的預(yù)防效果

鄧偉婧，劉麗陽(yáng)

目的探討不同方案對(duì)奧沙利鉑（OXL）化療胃腸癌患者導(dǎo)致的神經(jīng)毒性的預(yù)防效果，為臨床降低OXL神經(jīng)毒性提供參考。方法選擇我院接受FOLFOX化療方案胃腸癌患者102例，隨機(jī)分為3組，其中A組（32例）化療同時(shí)給予生理鹽水（化療當(dāng)天與第2 d），B組（36例）化療同時(shí)給予鈣鎂合劑（化療當(dāng)天與第2 d，葡萄糖酸鈣與硫酸鎂各1 g），C組（34例）化療同時(shí)給予神經(jīng)節(jié)苷脂（20 mg/d，化療前1 d開(kāi)始靜脈滴注，1次/d，共4 d），觀察治療當(dāng)天及化療后3、6個(gè)周期各組神經(jīng)毒性發(fā)生率及嚴(yán)重程度。結(jié)果治療24 h內(nèi)，A、B、C 3組急性神經(jīng)毒性發(fā)生率分別為90.62%、88.89%、82.35%，組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療2～7 d后，發(fā)生的慢性神經(jīng)毒性主要表現(xiàn)為肢體疼痛、肢體感覺(jué)異常、乏力等方面，但組間發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；化療期間患者均未出現(xiàn)4級(jí)神經(jīng)毒性反應(yīng)；化療6周期時(shí)，3組1～3級(jí)神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生率均顯著高于化療3周期時(shí)（P＜0.05）。結(jié)論對(duì)奧沙利鉑所致的神經(jīng)毒性，鈣鎂合劑或神經(jīng)節(jié)苷脂均有一定的預(yù)防效果，其防治作用或與持續(xù)用藥時(shí)間有關(guān)。

奧沙利鉑；鈣鎂合劑；神經(jīng)節(jié)苷脂；神經(jīng)毒性；預(yù)防

奧沙利鉑（OXL）為第三代鉑類抗癌藥，抗癌譜較廣，與第一、二代無(wú)交叉耐藥，廣泛應(yīng)用于消化系統(tǒng)腫瘤治療，其劑量限制性毒性主要為外周神經(jīng)病變，臨床表現(xiàn)為急性及慢性神經(jīng)毒性［1］，目前尚無(wú)有效治療及預(yù)防方法［2］。有關(guān)OXL神經(jīng)毒性發(fā)生機(jī)制目前尚未完全闡明，可能與鉑本身蓄積毒性及其代謝產(chǎn)物毒性有關(guān)［3］，在神經(jīng)毒性預(yù)防方面，鈣離子通道阻滯劑、谷胱甘肽、中藥制劑等取得一定效果。目前較為公認(rèn)有較好預(yù)防效果的鈣鎂合劑，在OXL神經(jīng)毒性預(yù)防方面存在爭(zhēng)議，鈣鎂合劑預(yù)防神經(jīng)毒性作用與螯合OXL中草酸鹽有關(guān)，可能影響抗腫瘤作用［4］。神經(jīng)節(jié)苷脂是腦神經(jīng)再生發(fā)育必需物質(zhì)，對(duì)神經(jīng)再生有重大促進(jìn)作用。本研究通過(guò)探討不同方案對(duì)OXL化療胃腸癌患者導(dǎo)致的神經(jīng)毒性的預(yù)防效果，為臨床降低OXL神經(jīng)毒性提供參考。

1　資料與方法

1.1病例資料選擇2011年1月～2014年12月在我院接受FOLFOX化療方案的胃腸癌患者102例，入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡20～68歲；經(jīng)組織學(xué)檢查證實(shí)為胃腸癌患者，ECOG（美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組）評(píng)分為0～2分；近4 w內(nèi)未接受過(guò)抗腫瘤治療，無(wú)化療禁忌證，無(wú)高鎂、高鈣血癥；預(yù)期可接受FOLFOX化療方案≥6個(gè)周期，預(yù)期生存期≥3個(gè)月；血尿常規(guī)、心、肝、腎功能正常；無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)疾病，無(wú)糖尿病病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠哺乳期婦女；長(zhǎng)期酗酒者；未能堅(jiān)持完成治療者；有腦轉(zhuǎn)移癥狀者。本研究方案通過(guò)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。將患者按就診順序編號(hào)，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為A組（32例）、B組（36例）和C組（34例），3組在年齡、性別、ECOG評(píng)分等方面比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05，表1），具有可比性。

2　結(jié)果

2.1急性神經(jīng)毒性發(fā)生率比較急性神經(jīng)毒性多表現(xiàn)為雙側(cè)肢體或輸液側(cè)肢疼痛或麻木，治療當(dāng)天3組急性神經(jīng)毒性發(fā)生率組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05，表2）。

表2　3組急性神經(jīng)毒性發(fā)生率比較

2.2慢性神經(jīng)毒性發(fā)生率比較治療2～7 d后開(kāi)始出現(xiàn)慢性神經(jīng)毒性，多表現(xiàn)為肢體疼痛、末梢神經(jīng)感覺(jué)異常，3組慢性神經(jīng)毒性發(fā)生率組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05，表3）。

表3　3組急性神經(jīng)毒性發(fā)生率比較［n（%）］

2.3不同化療周期3組慢性神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生率變化治療過(guò)程中，患者均未出現(xiàn)4級(jí)神經(jīng)毒性反應(yīng)?；?個(gè)周期時(shí)，3組1～3級(jí)神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生率均顯著高于化療3個(gè)周期時(shí)（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

3　討論

OXL急性神經(jīng)毒性的主要誘因?yàn)槔浯碳ぃ?］，多數(shù)患者在給藥后數(shù)小時(shí)出現(xiàn)癥狀，持續(xù)時(shí)間較短；慢性神經(jīng)毒性為多周期用藥后出現(xiàn)的蓄積毒性，呈現(xiàn)劑量依賴性，與輸注持續(xù)時(shí)間、每次使用劑量、治療方案、累積劑量等多種因素相關(guān)［7］，一般在停藥后逐漸恢復(fù)。鉑類藥物神經(jīng)毒性與外周神經(jīng)系統(tǒng)鉑類蓄積有關(guān)，脊髓背根神經(jīng)元可能為主要損傷部位［8］。鉑類藥物對(duì)脊髓背根神經(jīng)元的病理?yè)p傷源于其藥物蓄積速度快于清除速度，目前預(yù)防OXL神經(jīng)毒性的方法包括控制其臨床應(yīng)用劑量，以及在應(yīng)用OXL期間減少冷刺激［9］，另外鈣鎂合劑等藥物可減輕OXL神經(jīng)毒性［10］。

鈉離子通道改變與OXL誘導(dǎo)的急性神經(jīng)毒性有關(guān)，鈣離子可通過(guò)改變電壓依賴性鈉離子通道，增加胞內(nèi)鈣離子濃度，促進(jìn)鈉離子通道關(guān)閉；鎂離子可通過(guò)恢復(fù)ATP功能，有利于鈉泵運(yùn)轉(zhuǎn)；硫酸鎂可抑制神經(jīng)纖維應(yīng)激性，鈣鎂合劑可通過(guò)螯合草酸鹽減輕OXL導(dǎo)致的急性神經(jīng)毒性，另外可能降低OXL療效［11］。外源性神經(jīng)節(jié)苷脂可促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復(fù)，具有良好的神經(jīng)修復(fù)作用，可通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，促進(jìn)神經(jīng)再生修復(fù)，保護(hù)Ca2+-ATP酶及Na+-K+-ATP酶，促進(jìn)離子平衡，清除氧自由基，發(fā)揮神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用［12］。本研究結(jié)果顯示，3組急性神經(jīng)毒性發(fā)生率組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；提示在減輕OXL急性神經(jīng)毒性方面，鈣鎂合劑與神經(jīng)節(jié)苷脂無(wú)顯著預(yù)防效果?；颊呓?jīng)化療藥物治療2～7 d后開(kāi)始出現(xiàn)慢性神經(jīng)毒性，多表現(xiàn)為肢體疼痛、末梢神經(jīng)感覺(jué)異常；3組慢性神經(jīng)毒性的發(fā)生率組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），表明此時(shí)鈣鎂合劑與神經(jīng)節(jié)苷脂對(duì)慢性神經(jīng)毒性也無(wú)明顯的防治效果?；?個(gè)周期時(shí)，3組1～3級(jí)神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生率均顯著高于化療3個(gè)周期時(shí)，隨化療時(shí)間的延長(zhǎng)，OXL的慢性神經(jīng)毒性作用更明顯，而鈣鎂合劑與神經(jīng)節(jié)苷脂的預(yù)防效果仍然不顯著。但本研究中也有不足，入組病例數(shù)偏少，且用藥次數(shù)少。

綜上所述，在OXL所致的神經(jīng)毒性方面鈣鎂合劑或神經(jīng)節(jié)苷脂均有一定的預(yù)防效果，其防治作用或與持續(xù)用藥時(shí)間有關(guān)。

表4　不同化療周期3組慢性神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生率變化［n（%）］

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Preventive efficacy of different schemes on oxaliplatin-induced neurotoxicity in patients with gastrointestinal cancer

Deng Weijing，Liu LiyangDepartment of Digestive Oncology，Hospital 263 of PLA，Beijing，101100，China

ObjectiveTo explore the preventive efficacy of different schemes on oxaliplatin-induced neurotoxicity in patients with gastrointestinal cancer.MethodsA total of 102 gastrointestinal cancer patients receiving FOLFOX chemotherapy in our hospital were selected，and they were randomly divided into group A（n=32）given saline（on the day and two days after the chemotherapy）with the chemotherapy，and group B（n=36）given calcium and magnesium agent with the chemotherapy（calcium gluconate and magnesium sulfate each 1 g on the day and two days after the chemotherapy），group C（n=34）given ganglioside（20 mg/d intravenous drip，since one day before the chemotherapy，1 times/d，for four days）with the chemotherapy.The incidence and severity of neurotoxicity of three groups were observed during the chemotherapy.ResultsThe incidence of the acute neurological toxicity within 24 h of group A，B，C were 90.62%，88.89%，82.35%，there was no significant difference among three groups（P＞0.05）.After the chemotherapy lasted for 2-7 d，the chronic neurological toxicity appeared，such as limb pain，limb parenthesis，and fatigue，but the incidence among three groups was also not significant（P＞0.05）.No one cases suffered from grade 4 neurological toxicity during the chemotherapy.The incidence of chronic neurotoxicity of three groups when the chemotherapy lasted for three cycles was low than that when the chemotherapy lasted for six cycles（P＜0.05）.ConclusionCalcium and magnesium mixture or gangliosides have certain preventive effect on oxaliplatin-induced neurotoxicity，and the preventive effect was related with the sustained the chemotherapy time.

oxaliplatin；calcium and magnesium mixture；gangliosides；neurotoxicity；prevention

R 735.2/979.1

A

1004-0188（2016）08-0887-03

10.3969/j.issn.1004-0188.2016.08.022

101100北京，解放軍263醫(yī)院消化腫瘤科

表13組一般臨床資料

項(xiàng)目 A組（n=32） B組（n=36） C組（n=34）年齡（歲） 53.06±4.45 55.27±5.14 51.88±4.53男/女（例） 21/11 22/14 21/13 ECOG評(píng)分（0分/1分，例） 13/19 12/24 14/20初治（例） 28 32 25

1.2治療方法均給予標(biāo)準(zhǔn)FOLFOX4化療方案，2 w為1個(gè)周期，OXL劑量85 mg/m2，靜脈滴注2 h，1次/2 w；亞葉酸鈣200 mg/m2，靜脈滴注2 h，d1；氟尿嘧啶400 mg/m2，靜脈滴注，隨后600 mg/m2持續(xù)靜脈滴注22 h，d1、d2。A組化療同時(shí)給予生理鹽水（化療當(dāng)天與第2 d，100 ml/d，靜脈滴注，＞15 min）；B組化療同時(shí)給予鈣鎂合劑（化療當(dāng)天與第2 d，葡萄糖酸鈣與硫酸鎂各1 g，加入100 ml生理鹽水靜脈滴注，＞15 min）；C組化療同時(shí)給予神經(jīng)節(jié)苷脂（齊魯制藥有限公司，20 mg/d，加入5%葡萄糖注射液250 ml靜脈滴注，化療前1 d開(kāi)始靜脈滴注，1次/d，共4 d）。治療期間根據(jù)患者神經(jīng)毒性評(píng)價(jià)結(jié)果調(diào)整OXL用量，均完成FOLFOX化療方案≥6個(gè)周期。

1.3觀察指標(biāo)治療前及化療后3、6個(gè)周期進(jìn)行各項(xiàng)檢查（包括心、肝、腎及神經(jīng)系統(tǒng)功能）及療效評(píng)價(jià)，化療期間觀察患者神經(jīng)毒性發(fā)生情況及嚴(yán)重程度，記錄不良反應(yīng)（按照Levi毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［5］）。

1.4神經(jīng)毒性評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)神經(jīng)毒性分級(jí)評(píng)定按照Levi毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［5］：無(wú)毒性反應(yīng)為0級(jí)；感覺(jué)異?；蚋杏X(jué)遲鈍，癥狀在1 w內(nèi)可完全消退為1級(jí)；感覺(jué)異?；蚋杏X(jué)遲鈍，癥狀在3 w內(nèi)可完全消退為2級(jí)；感覺(jué)異?；蚋杏X(jué)遲鈍，癥狀在3 w內(nèi)不能完全消退為3級(jí)；感覺(jué)異?；蚋杏X(jué)遲鈍，伴有功能障礙為4級(jí)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，率的比較采用χ2檢驗(yàn)或校正χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用x±s表示，多組間均數(shù)比較采用單因素方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

（2016-04-08）