陳　玥，馬　亮，朱　曼，郭代紅（解放軍總醫(yī)院藥品保障中心臨床藥學(xué)室，北京 100853）

氯氮平致腸梗阻造成患者死亡的文獻(xiàn)分析

陳玥，馬亮，朱曼，郭代紅（解放軍總醫(yī)院藥品保障中心臨床藥學(xué)室，北京 100853）

目的：探討抗精神病藥物氯氮平引發(fā)腸梗阻造成患者死亡的臨床特征、發(fā)生原因及預(yù)防治療措施。方法：以“氯氮平”、“腸梗阻”、“clozapine AND intestinal obstruction”為主題詞檢索CNKI、PubMed及Cochrane Library數(shù)據(jù)庫，選擇患者死亡前出現(xiàn)過腸梗阻，或死因懷疑與腸梗阻直接有關(guān)的病例，對患者的用藥情況、腸梗阻的臨床表現(xiàn)、用藥關(guān)聯(lián)性、死亡原因等進(jìn)行分析。結(jié)果：共篩選有效文獻(xiàn)11篇，有效病例19例。氯氮平引起的腸梗阻常見于高劑量長期給藥的患者，具有劑量依賴性。79%的死亡患者均為較高劑量甚至超劑量給藥。結(jié)論：在臨床應(yīng)用氯氮平過程中應(yīng)密切監(jiān)測患者的體征，有腸梗阻、便秘等癥狀的患者，氯氮平應(yīng)減量，給予替換藥物、對癥治療，甚至采取腸切除術(shù)等措施以降低患者的死亡率。

氯氮平；腸梗阻；死亡；藥品不良反應(yīng)

氯氮平為苯二氮?類抗精神病藥物，對腦內(nèi)5-HT2A受體和DA1受體的阻滯作用較強(qiáng)，對DA4受體也有阻滯作用，對多巴胺DA2受體的阻滯作用較弱，此外還有抗膽堿（M1）、抗組胺（H1）、抗α-腎上腺素受體作用[1]。氯氮平不僅對精神病陽性癥狀有效，對陰性癥狀也有一定效果。適用于急性與慢性精神分裂癥的各個(gè)亞型，在臨床上應(yīng)用廣泛。但其不良反應(yīng)也相對明顯，除神經(jīng)精神方面的副作用之外，還有中性粒細(xì)胞減少、便秘、腸梗阻等副作用。胃腸運(yùn)動(dòng)減弱也是氯氮平危及生命的副作用之一[2]。本文對近年相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道中氯氮平引起患者腸梗阻造成死亡的病例進(jìn)行了研究，結(jié)合Hibbard等[3]和Flanagan等[4]做出的報(bào)道，探討抗精神病藥物氯氮平引發(fā)腸梗阻造成患者死亡的臨床特征、發(fā)生原因及預(yù)防治療措施。

1　資料與方法

以“氯氮平”、“腸梗阻”為主題詞檢索CNKI數(shù)據(jù)庫，以“clozapine AND intestinal obstruction”為主題詞檢索PubMed及Cochrane Library數(shù)據(jù)庫，時(shí)間范圍為從建庫至2015年5月，共得出文獻(xiàn)91篇，其中有效文獻(xiàn)11篇。病例入選標(biāo)準(zhǔn)為：患者采用氯氮平治療，死亡前出現(xiàn)過嚴(yán)重腸梗阻，或死因懷疑與腸梗阻直接相關(guān)。對患者的一般情況、氯氮平用量和時(shí)間、并用藥物情況及死因進(jìn)行匯總分析。

2　結(jié)果

共檢索到有效病例19例，具體情況詳見表1。

表1　氯氮平致腸梗阻造成患者死亡的病例情況Tab 1　Case of death in patients with intestinal obstruction caused by clozapine

2.1患者死亡原因與氯氮平造成腸梗阻的關(guān)聯(lián)性

19例報(bào)道中，有11例死因?yàn)閲?yán)重便秘、糞便嵌塞、腸出血、腸穿孔、腸梗阻及其并發(fā)癥（58%），涉及吸入嘔吐物造成肺水腫的有5例（26%），在Flanagan等[4]報(bào)道的6例死亡病例中，患者死因最終判斷為藥物中毒、高血壓、心臟驟停等，但在患者死亡前，均有不同程度的腸梗阻及吸入嘔吐物造成的肺水腫，作者認(rèn)為患者死亡與氯氮平造成的腸梗阻有一定程度的關(guān)聯(lián)。

2.2氯氮平致腸梗阻造成患者死亡的時(shí)間劑量關(guān)聯(lián)性

氯氮平的常用方法[1]為口服，從小劑量開始，首次劑量為一次25 mg，一日2 ～ 3次，逐漸緩慢增加至常用治療量一日200 ～ 400 mg，高量可達(dá)一日600 mg。維持量為一日100 ～ 200 mg。國外有少數(shù)使用氯氮平注射劑的患者，對于有腸梗阻風(fēng)險(xiǎn)者，氯氮平推薦的給藥劑量為：不超過25 mg·d-1，每周不超過100 mg，滴注速度應(yīng)緩慢。本文納入的案例中，患者用藥劑量超過200 mg的占79%（15/19），即大多數(shù)死亡患者均為較高劑量甚至超劑量給藥。

氯氮平引起的腸梗阻常見于高劑量長期給藥的患者，具有劑量依賴性，當(dāng)使用注射劑時(shí)，受到滴注速度的影響。多見于數(shù)月甚至數(shù)年給藥的患者，但也有使用較短時(shí)間即造成患者死亡的報(bào)道[3,12-13]。在本文納入的病例中，除持續(xù)用藥時(shí)間不詳?shù)陌咐?，有詳?xì)用藥時(shí)間的13例患者中，用藥1年以上的患者有5例（38%），用藥到發(fā)病致死最少時(shí)間僅8 d，最長可達(dá)7年，長期用藥和短期用藥在導(dǎo)致患者腸梗阻致死方面未見明顯差異。但查閱患者病例發(fā)現(xiàn)，短期用藥出現(xiàn)死亡的病例為如下情況：6例患者為在短期內(nèi)即以高劑量給藥（50%）；1例患者為患有精神疾病多年，使用奧氮平效果不顯著，換用氯氮平之后，短期內(nèi)即發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)（8%）[12]；1例患者為在4 d內(nèi)從25 mg·d-1增量到200 mg·d-1，即在使用氯氮平治療初始就采用了快速增量的方法[13]。

2.3并用藥物的影響

使用其他抗精神病藥物也有引起便秘的風(fēng)險(xiǎn)，通常是在高劑量給藥下出現(xiàn)，但沒有氯氮平這么普遍且嚴(yán)重。精神病患者通常同時(shí)并用抗抑郁藥物，如阿米替林、舍曲林、帕羅西汀、舒必利、甲硫達(dá)嗪等，具有抗膽堿作用的藥品會(huì)導(dǎo)致便秘等不良反應(yīng)[14]，加重氯氮平帶來的腸梗阻風(fēng)險(xiǎn)，因此患者并用其他抗精神病藥物或有抗膽堿作用的藥物（如抗抑郁藥）帶來的影響則無法完全排除。

3　討論

3.1氯氮平致腸梗阻的機(jī)理

此機(jī)理尚不完全清楚，通常認(rèn)為與氯氮平抗膽堿副作用造成的胃腸蠕動(dòng)減少有關(guān)[15]。此外，氯氮平抗5-HT作用也會(huì)導(dǎo)致蠕動(dòng)減少。5-HT受體包括5-HT3受體，胃腸道含有大約95%的5-HT3受體，對受體拮抗劑高度敏感，已證實(shí)5-HT3受體拮抗劑會(huì)導(dǎo)致便秘。氯氮平為5-羥色胺受體拮抗劑，會(huì)影響外周5-HT4和5-HT3受體，因此導(dǎo)致便秘[5,16]。此外患者在精神病房臥床的時(shí)間較多，食欲增強(qiáng)，由于氯氮平的抗膽堿能作用，導(dǎo)致胃腸蠕動(dòng)減慢，使腸收縮無力，糞便的水分丟失干硬。且氯氮平對5-HT的拮抗導(dǎo)致了鎮(zhèn)靜作用，患者服藥后疲倦、嗜睡、肥胖，均會(huì)對正常腸蠕動(dòng)造成影響，因此造成便秘。便秘是患者應(yīng)用抗精神病藥物后常見的不良反應(yīng)，也是引發(fā)腸梗阻的主要原因之一。由于病情較隱秘，患者缺乏主訴，很難及時(shí)發(fā)現(xiàn)，容易出現(xiàn)嚴(yán)重的后果。

3.2氯氮平致腸梗阻的預(yù)防和治療

文獻(xiàn)[16]指出該藥引起便秘的概率約為14%，在本身腸道功能減弱及并用其他影響腸道功能藥物的患者身上概率會(huì)更高。使用抗精神病藥物者比未使用者發(fā)生便秘的概率高1.9倍。與安慰劑相比，使用氯氮平的患者發(fā)生便秘的概率高1.5% ～ 25%。便秘是氯氮平常見的不良反應(yīng)之一，發(fā)生的概率為22.8% ～60%[17]。De Hert M等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，使用氯氮平的患者約有1/3曾因便秘住院治療。氯氮平會(huì)造成不同程度的腸道蠕動(dòng)障礙，導(dǎo)致從便秘到腸梗阻、糞便嵌塞、麻痹性腸梗阻、壞死性腸炎、腸道穿孔等癥狀，在少數(shù)情況下會(huì)危及患者生命。Palmer等[19]觀察的102例患者中，28例造成患者死亡。因氯氮平引起腸梗阻造成患者死亡的概率可能還要高于粒細(xì)胞缺乏癥。

澳大利亞醫(yī)療產(chǎn)品局（TGA）在《藥物安全簡報(bào)》2011年第1期中已經(jīng)指出氯氮平引起的便秘可導(dǎo)致腸梗阻、腸缺血和腸穿孔等嚴(yán)重甚至致命的并發(fā)癥[20]。一項(xiàng)對處方數(shù)據(jù)庫進(jìn)行的前瞻性研究顯示，應(yīng)用氯氮平可增加腸梗阻風(fēng)險(xiǎn)，尤其是致命性腸梗阻。

預(yù)防氯氮平所致腸梗阻副作用的措施包括：高纖維飲食，足量液體攝入，避免攝入過多的鈣，適當(dāng)鍛煉[21]。氯氮平引起的腸梗阻可通過減少氯氮平的劑量、停藥及對癥治療緩解。治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測患者的體征：便秘、嘔吐、腹痛等，有相關(guān)癥狀的患者，氯氮平劑量要減量，可使用喹硫平部分替代氯氮平。乳果糖和聚乙二醇可用于治療便秘，鎂乳和辛丁酯磺酸鈉亦有緩解作用，系統(tǒng)評價(jià)發(fā)現(xiàn)，車前草等膨脹劑在治療慢性便秘方面與安慰劑沒有明顯差異，因此不推薦使用車前草或其他膨脹劑[22]。若一般治療后，病情持續(xù)進(jìn)展，應(yīng)實(shí)施腸切除腸吻合術(shù)或腸粘連松解術(shù)。

4　小結(jié)

精神病患者在住院期間合并腸梗阻的概率很高，特別是高劑量給藥者，氯氮平引起的腸梗阻常見于長期給藥的患者，但短期給予高劑量患者也可能出現(xiàn)致死性腸梗阻，特別是首次采用氯氮平治療的患者。如果醫(yī)護(hù)人員觀察不仔細(xì)，未能及時(shí)給予必要的干預(yù)，很可能會(huì)出現(xiàn)麻痹性腸梗阻而造成患者死亡。因此，建議臨床上在使用氯氮平時(shí)應(yīng)進(jìn)行常規(guī)物理檢測，適時(shí)使用瀉藥，對便秘患者進(jìn)行早期干預(yù)可減少副作用危及生命的可能性。

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Literature review on the death of patients with intestinal obstruction induced by clozapine

CHEN Yue,MA Liang,ZHU Man,GUO Dai-hong(Department of Pharmaceutical Care,PLA General Hospital,Beijing 100853,China)

Objective: To investigate the clinical features,causes,preventive measures and treatments of intestinal obstruction induced by clozapine which results in death. Methods: CNKI,PubMed and Cochrane Library data base were retrieved by using the key words of clozapine and intestinal obstruction. Death cases directly related to intestinal obstruction or had the syndrome before death were included. The situation of drug applications,the clinical manifestations,the drug-related analysis and the causes of death were analyzed. Results: A total of 11 articles were included with 19 valid cases. Clozapine-induced intestinal obstruction was common in patients with long-term and high-dose administration,which showed dose dependent characteristic. About 79% patients who died

higher doses or over doses. Conclusion: Vital signs should be paid more attention to during clozapine treatment. Once intestinal obstruction or constipation symptoms occurred,in order to reduce the mortality rate,dosage of clozapine should be decreased immediately,replacement drugs should be given,symptomatic treatment even enterectomy surgery should be applied.

Clozapine; Intestinal obstruction; Death; Adverse drug reaction

R971

A

1672 - 8157(2016)01 - 0036 - 04

朱曼，女，副主任藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：zhucindy301@189.cn

陳玥，女，主管藥師，主要從事醫(yī)院藥學(xué)工作。E-mail：metwen@163.com

（2015-06-26

2015-09-10）