李冬梅，尹曉飛，李文杰，李小云（解放軍第二五一醫(yī)院，河北 張家口 075000）

PK/PD優(yōu)化抗菌藥物給藥方案在顱內(nèi)泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染患者的應(yīng)用探討

李冬梅，尹曉飛，李文杰，李小云（解放軍第二五一醫(yī)院，河北 張家口 075000）

1例60歲老年男性患者，行腦室穿刺外引流及顱內(nèi)壓監(jiān)測(cè)傳感器植入術(shù)，術(shù)后顱內(nèi)感染泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌。筆者對(duì)該例顱內(nèi)泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染患者運(yùn)用藥代動(dòng)力學(xué)（PK）與藥效學(xué)（PD）理論，從藥物選擇、給藥劑量、給藥間隔等方面優(yōu)化抗菌藥物治療方案，實(shí)施全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)，以期為臨床藥師如何針對(duì)特殊感染人群進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)提供新思路。

PK/PD；泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌；抗菌藥物；顱內(nèi)感染

鮑曼不動(dòng)桿菌（Acinetobacter baumannii，AB）是一種在自然環(huán)境、醫(yī)院環(huán)境廣泛存在，在住院患者多部位定植的非發(fā)酵性革蘭陰性桿菌，是院內(nèi)感染的重要致病菌。AB具有強(qiáng)大的獲得耐藥性和克隆傳播的能力，多重耐藥、廣泛耐藥、全耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌呈世界性流行[1]，已成為我國院內(nèi)感染最重要的病原菌之一，臨床治療非常困難。而顱內(nèi)感染廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（extensively drug-resistant Acinetobacter baumannii，XDRAB）病情更加復(fù)雜，治療難度大，是神經(jīng)外科治療的難題之一。筆者對(duì)1例顱內(nèi)XDRAB感染患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，運(yùn)用藥代動(dòng)力學(xué)（PK）與藥效學(xué)（PD）理論優(yōu)化抗菌藥物給藥方案，并對(duì)實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)的策略和效果進(jìn)行討論分析，以期為臨床藥師如何針對(duì)特殊感染人群進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)提供新思路。

1　病例概況

患者，男性，60歲，主因突發(fā)右側(cè)肢體無力伴昏迷5 h余入院，查頭部CT示“左側(cè)丘腦出血破入腦室”，急診行腦室穿刺外引流及顱內(nèi)壓監(jiān)測(cè)傳感器植入術(shù)，術(shù)后放置引流管持續(xù)引流腦脊液，術(shù)前0.5 h給予頭孢曲松2 g，1次，術(shù)后繼續(xù)給予頭孢曲松每次2 g，bid，用至第5天患者出現(xiàn)發(fā)熱，T 39 ℃，血常規(guī)示：白細(xì)胞8.73×109·L-1，中性粒細(xì)胞7.4×109·L-1；腦脊液常規(guī)示：腦脊液血色并渾濁，腦脊液紅細(xì)胞250 000（H），白細(xì)胞3650（H），中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞均正常；腦脊液生化示：腦脊液蛋白定性+++（N），腦脊液氯化物120.2 mmol·L-1，腦脊液總蛋白5.6 g·L-1（H），腦脊液葡萄糖1.12 mmol·L-1。疑出現(xiàn)顱內(nèi)感染，行腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)，同時(shí)經(jīng)驗(yàn)性給予美羅培南1 g，tid。用藥3 d后，患者體溫控制不佳、血常規(guī)、腦脊液常規(guī)、腦脊液生化感染相關(guān)指標(biāo)值上升，超敏CRP 286 mg·L-1，降鈣素原值＞ 10，連續(xù)兩次腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)回報(bào)AB感染，藥敏試驗(yàn)示對(duì)常用的抗假單孢菌屬青霉素類、頭孢菌素類、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、喹諾酮類、碳青霉烯類、氯霉素類、利福平、米諾環(huán)素均耐藥，對(duì)注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉中介，僅對(duì)多粘菌素敏感，并請(qǐng)臨床藥師會(huì)診。

2　主要治療經(jīng)過及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.1判斷患者培養(yǎng)出的AB是否為致病菌

中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染AB最重要的高危因素為外傷、手術(shù)及術(shù)后留置引流管，該患者為老年男性，行腦室穿刺外引流及顱內(nèi)壓監(jiān)測(cè)傳感器植入術(shù)，術(shù)后放置引流管持續(xù)引流腦脊液，具有不動(dòng)桿菌感染的多種危險(xiǎn)因素，了解連續(xù)兩次腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)標(biāo)本采集過程規(guī)范，排除污染菌的可能，因此可基本判斷培養(yǎng)出的AB為致病菌。

2.2分析藥敏試驗(yàn)結(jié)果

患者兩次藥敏試驗(yàn)結(jié)果均顯示該菌對(duì)常用的抗假單孢菌屬青霉素類、頭孢菌素類、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、喹諾酮類、碳青霉烯類、氯霉素類、利福平、米諾環(huán)素均耐藥，對(duì)頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉為中介，僅對(duì)多粘菌素敏感，考慮該患者感染XDRAB。

2.3治療方案確定

2012年《中國鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)》推薦：對(duì)于XDRAB采用兩藥聯(lián)合方案，甚至三藥聯(lián)合方案[1]。另外還有通過聯(lián)合藥敏試驗(yàn)篩選有效的抗菌藥物聯(lián)合治療方案，也可結(jié)合抗菌藥物PK/ PD參數(shù)要求，通過增加給藥劑量、給藥次數(shù)、延長給藥時(shí)間等方法設(shè)計(jì)給藥方案。同時(shí)，對(duì)于顱內(nèi)感染，應(yīng)盡可能去除引流管及分流裝置，靜脈給藥療效欠佳時(shí)，有研究[2]表明鞘內(nèi)注射抗菌藥物治療顱內(nèi)感染效果顯著。

結(jié)合臨床實(shí)際情況，多粘菌素、多西環(huán)素、替加環(huán)素在我院未開展使用，利福平、米諾環(huán)素僅有口服制劑，應(yīng)用受限，結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道，可行方案如下：①靜脈給予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉+氨基糖苷類或碳青霉烯類抗生素。②根據(jù)頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉PK/PD特性，采用加大頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉靜脈給藥劑量、延長滴注時(shí)間，增加給藥次數(shù)，延長PK/PD指數(shù)%f T ＞MIC，即血藥濃度大于MIC的時(shí)間，從而維持足夠長時(shí)間的有效殺菌濃度，達(dá)到有效的治療效果。③根據(jù)碳青霉烯類PK/PD特性，加大碳青霉烯類藥物的靜脈給藥劑量、延長滴注時(shí)間、增加給藥次數(shù)等。④鞘內(nèi)注射抗菌藥物。

分析本患者情況：該患者對(duì)碳青霉烯類、氨基糖苷類耐藥，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉中介，前期已使用碳青霉烯類藥物美羅培南治療3 d效果不理想，說明方案①、③均不夠理想；方案④鞘內(nèi)注射對(duì)藥物要求高，副作用較大，暫不考慮。該患者對(duì)頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉藥敏試驗(yàn)顯示中介，說明該菌對(duì)頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉敏感性不高，而頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉為時(shí)間依賴性抗菌藥物，根據(jù)其PK/PD特性，常規(guī)給藥方案不能延長%f T ＞ MIC，故采用方案②進(jìn)行治療。因此，對(duì)本病例在積極進(jìn)行沖洗和引流的同時(shí)，給予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3 g，q 6 h（未超過說明書規(guī)定的該藥最高日劑量12 g，即頭孢哌酮鈉8 g，舒巴坦鈉4 g），且每組給藥時(shí)間持續(xù)2 ～ 3 h，用藥期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者腎功能。

2.4治療效果

患者按方案②用藥3 d后體溫明顯下降，血常規(guī)、CRP、降鈣素原、腦脊液常規(guī)及生化指標(biāo)均顯著改善，5 d后，上述各項(xiàng)指標(biāo)均顯示正常，腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)陰性，鞏固用藥3 d后患者感染得到控制并予以停藥。

3　討論

3.1顱內(nèi)感染的原因及特點(diǎn)

顱內(nèi)感染是神經(jīng)系統(tǒng)的常見病和多發(fā)病，據(jù)統(tǒng)計(jì)，顱腦手術(shù)后感染的發(fā)生率為2.00% ～ 27.59%，顱內(nèi)感染通常發(fā)生在手術(shù)后3 ～ 7 d[2-3]。腦脊液是一種營養(yǎng)豐富的培養(yǎng)基及顱內(nèi)特殊的生理結(jié)構(gòu)，顱內(nèi)感染發(fā)病急、病情進(jìn)展快、感染不易局限[4]，因此顱內(nèi)感染應(yīng)著力于早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。早治療，預(yù)后好，反之預(yù)后極差甚至危及生命，顱內(nèi)感染病死率為27.4% ～ 39.2%[5]。本病例行腦室穿刺外引流及顱內(nèi)壓監(jiān)測(cè)傳感器植入術(shù)，術(shù)后放置引流管持續(xù)引流腦脊液，術(shù)后出現(xiàn)感染。臨床上行腦室外引流術(shù)后出現(xiàn)顱內(nèi)感染并不鮮見，由于外引流管溝通了顱內(nèi)腦脊液系統(tǒng)和體表，細(xì)菌易沿著引流管壁逆行進(jìn)入腦脊液系統(tǒng)，而腦脊液中缺乏免疫球蛋白和補(bǔ)體，無吞噬細(xì)胞，使細(xì)菌容易繁殖，引起顱內(nèi)感染[6]； 此外，正常情況下，由于血腦屏障的存在，細(xì)菌難以到達(dá)腦脊液系統(tǒng)，但是病理狀態(tài)下，血腦屏障受到破壞后，能有一定程度的開放，細(xì)菌便能通過血腦屏障進(jìn)入顱內(nèi)，也是導(dǎo)致顱內(nèi)感染的原因之一。

3.2頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的PK/PD特性

中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染病原菌的構(gòu)成及耐藥率分析對(duì)臨床醫(yī)生的診斷、用藥、療效判斷有著重要的作用[7]，因此，在對(duì)患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)過程中，應(yīng)重視病原學(xué)檢查。該患者多次細(xì)菌培養(yǎng)均顯示為XDRAB顱內(nèi)感染，病情危重，受多藥耐藥及血腦屏障的局限，藥物治療極其困難，需要突破常規(guī)為患者制定有效抗菌藥物治療方案。PK/PD理論是多數(shù)學(xué)者倡導(dǎo)抗菌藥物安全有效應(yīng)用的一種方法，已成為優(yōu)化抗菌藥物治療的重要依據(jù)，越來越多的臨床數(shù)據(jù)也支持該理論的可行性[8-9]。PK/PD參數(shù)優(yōu)化臨床抗菌藥物給藥方案是基于藥物在感染部位對(duì)病原菌的清除作用有足夠的濃度和足夠的作用時(shí)間，依據(jù)抗菌藥物對(duì)細(xì)菌作用的方式和PK/PD特性，將抗菌藥物分為濃度依賴性抗菌藥物和時(shí)間依賴性抗菌藥物兩種。研究認(rèn)為[10]，時(shí)間依賴性抗菌藥物給藥方案的制定和優(yōu)化往往根據(jù)其PK/ PD指數(shù)%f T ＞ MIC進(jìn)行確定，并指出該值達(dá)到40% ～50%時(shí)即可使得細(xì)菌清除率達(dá)到85%以上。PK/PD指數(shù)%f T ＞ MIC可根據(jù)下列公式計(jì)算[10]：

其中，Dose為給藥劑量，f為游離藥物分?jǐn)?shù)，f = 1 –PBs，Vd為表觀分布容積，CLT是血漿清除率（L·h-1），DI為給藥間隔。根據(jù)公式，增加給藥劑量，縮短給藥間隔均有利于增加%f T ＞ MIC[10-11]。本病例選用抗菌藥物頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉是時(shí)間依賴性抗菌藥物，時(shí)間依賴性抗菌藥物的殺菌效應(yīng)取決于血藥濃度大于MIC的時(shí)間（即%f T ＞ MIC），對(duì)于時(shí)間依賴性抗菌藥物，本例感染病原菌對(duì)頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉中介，病原菌MIC比較高，常規(guī)劑量很難達(dá)到MIC，要讓T ＞MIC值大于50%就更加困難，必須在安全范圍內(nèi)盡可能增加給藥劑量，故本方案達(dá)到最高日劑量12 g。同時(shí)，縮短給藥間隔也是增加%f T ＞ MIC的有效途徑，本方案采取將常規(guī)的q 12 h調(diào)整為q 6 h，且每組給藥時(shí)間最好能達(dá)到2 ～ 3 h，以達(dá)到縮短給藥間隔，延長%f T ＞MIC，從而達(dá)到最佳殺菌效果。

綜上，本病例基于PK/PD理論確定治療方案，在臨床實(shí)踐中取得了較好的療效，為同行提供了一種治療思路。但具體本方案的%f T ＞ MIC能達(dá)到多少，需要進(jìn)一步進(jìn)行數(shù)據(jù)測(cè)算，同時(shí)對(duì)于不同的MIC，應(yīng)用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療%f T ＞ MIC的達(dá)標(biāo)值及達(dá)標(biāo)方案也不同，需要進(jìn)一步詳細(xì)研究。

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Discussion on the application of administration regimen optimization based on the PK/PD theory in the patient with intracranial XDRAB infection

LI Dong-mei,YIN Xiao-fei,LI Wen-jie,LI Xiao-yun(The 251st of PLA Hospital,Zhangjiakou 075000,China)

One 60-year-old male patient with ventricular puncture drainage and intracranial pressure monitoring implantation,after surgery,the patient infected extensively drug-resistant Acinetobacter baumannii (XDRAB). The text introduced the ways to make effective antibiotic therapeutic scheme in respect of the choice of drugs,drug dosage,dosing interval according to the PK/PD theory. It could provide the effective pharmaceutical care suggestion for special infection people.

PK/PD; XDRAB; Antibacterials; Intracranial infection

R969.4

A

1672 - 8157(2016)01 - 0027 - 03

李冬梅，女，副主任藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：lcyxs8785289@163.com

（2015-08-16

2015-11-19）