劉旭波　李宇歐　王　磊

1.150000　哈爾濱市傳染病院　2.150076　哈爾濱市醫(yī)學會

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替比夫定阻斷慢性乙肝母嬰傳播的臨床應用

劉旭波1李宇歐1王磊2

1.150000哈爾濱市傳染病院2.150076哈爾濱市醫(yī)學會

目的觀察替比夫定阻斷HBV DNA高載量孕婦宮內(nèi)傳播的效果及安全性。 方法收集慢性HBV攜帶者且孕周24～30周孕婦資料共40 例，中晚期妊娠合并乙肝孕婦患者隨機分為實驗組和對照組，每組20 例，年齡20～40歲。實驗組孕婦患者在孕 28 孕周開始，每天服用替比夫定片600 mg，產(chǎn)后繼續(xù)治療1個月停用，對照組孕婦患者不服用抗病毒藥物，對比孕婦患者首診時與分娩前 HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率及 ALT 復常率；新生兒產(chǎn)后均接受主、被動聯(lián)合免疫，出生后12 h內(nèi)注射乙型肝炎免疫球蛋白200 IU及0、1、6 個月注射重組乙肝疫苗20 u g。給予乙肝免疫球蛋白及乙肝疫苗注射治療，對新生兒 HBsAg 進行檢測并采用 Apgar 評分了解新生兒的發(fā)育情況。結(jié)果替比夫定治療組20例孕婦HBV DNA在產(chǎn)前下降均>2log．。有效率為100%，至分娩前替比夫定治療組有 12例HBV DNA轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)陰率為20%(4/20)，而對照組無轉(zhuǎn)陰，兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義 (p<0．05)，替比夫定治療組嬰兒HBsAg、HBV DNA陽性率為0%，替比夫定治療組與對照組HBV母嬰傳播的阻斷率分別為100%和95%，兩組比較，差異均有統(tǒng)計學意義，兩組新生兒及隨訪嬰兒至12個月，替比夫定治療組停藥后隨訪至產(chǎn)后12個月，HBV DNA：均陰性，轉(zhuǎn)氨酶正常。兩組均未發(fā)現(xiàn)有不良反應或先天畸形。結(jié)論HBV DNA高滴度孕婦妊娠中晚期應用替比夫定抗病毒治療能明顯降低孕婦外周血HBV DNA載量，阻斷HBV宮內(nèi)傳播，所生新生兒乙型肝炎感染率為0%，且近期療效、耐受性和安全性良好。

替比夫定；阻斷；慢性乙肝；母嬰傳播，

慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)感染所致的臨床常見的傳染性疾病，在我國具有較高的發(fā)病率。HBV 的感染方式包括接觸傳染與母嬰傳染等，據(jù)文獻報道，我國現(xiàn)有的乙肝患者中有 50% 以上為母嬰傳染所致。在沒有使用乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG)進行母嬰阻斷的情況下，產(chǎn)時感染占絕大多數(shù)，感染率約為80%～85%，產(chǎn)后感染率約為 10%～15%，宮內(nèi)感染率約為5%～lO%。新生兒出生后立即注射(HBIG)并聯(lián)合0、l、6個月的方案接種乙型肝炎疫苗后，仍有5%左右的乙型肝炎孕婦所生新生兒免疫預防失敗。這些新生兒阻斷失敗的原因主要是宮內(nèi)感染。宮內(nèi)感染主要因為細胞中HBV通過胎盤屏障感染給胎兒，最重要的影響因素是母血中HBV DNA高載量，本研究應用替比夫定阻斷慢性 HBV感染高載量孕婦宮內(nèi)傳播，就其療效和安全性進行總結(jié)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年4月至2015年6月在哈爾濱市傳染病院九病區(qū)就診的孕婦資料，根據(jù)患者意愿將其分為替比夫定治療組和對照組，入選標準為(1)慢性HBV感染的孕婦20～40歲，慢性乙型肝炎診斷均符合《慢性乙型肝炎防治指南》規(guī)定的標準； (2)孕24～30周；(3) HBsAg 和 HBeAg 陽性，HBV DNA≥1×106 IU/ ml，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)在正常上限2倍以上。服用替比夫定者告知相關(guān)風險，簽署知情同意書。并排除其他肝炎和病毒感染者，無心臟病、糖尿病、腎病等基礎(chǔ)疾病史、無先兆流產(chǎn)、先兆早產(chǎn)、妊娠高血壓綜合征等并發(fā)癥，未使用其他全身性抗病毒、細胞毒性及類固醇類激素或免疫調(diào)節(jié)等藥物。

1.2 治療方法 (1)替比夫定治療組：孕 28～36周的孕婦在知情同意的情況下口服替比夫定600 mg，1次/d，(北京諾華制藥有限公司， 20070028)，分娩后1個月后停藥，新生兒出生時注射HBIG 200 IU和基因重組乙型肝炎疫苗20 ug，第1、第6個月再次注射基因重組乙型肝炎疫苗20ug。(2)對照組：新生兒出生時注射 HBIG 200IU和基因重組乙型肝炎疫苗20 ug，第1、第6個月再次注射基因重組乙型肝炎疫苗20 ug。

1.3 主要療效觀察指標 新生兒臍帶血、6個月、12個月齡的嬰兒外周靜脈血、HBV DNA及HBsAg陰性的百分率。宮內(nèi)感染診斷標準：出生時臍帶血 HBsAg和HBV DNA陽性并且隨訪6個月再次檢測外周血HBsAg和HBV DNA陽性。

1.4 其他療效指標 (1)替比夫定治療組孕婦分娩前后HBV DNA載量下降>2log.的比例及陰轉(zhuǎn)率，肝臟生物化學指標的異常率；(2)替比夫定治療組孕婦的肝功能及停藥后的反跳情況及不良反應。

2 結(jié)果

2.1 替比夫定治療組與對照組孕婦血清學指標 其中替比夫定治療組20例，對照組20例兩組血清學指標差異無統(tǒng)計學意義p>0.05。見表1

表1 兩組患者血清學指標

2.2 替比夫定治療組孕婦治療前后比較 全程觀察病例的肝臟生物化學指標均無明顯異常，替比夫定治療組產(chǎn)前HBV DNA下降均>2log.，有效率100%。其中陰轉(zhuǎn)率為20%(4/20)，與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義(p<0.05)。

2.3 嬰兒HBV感染情況 實驗組新生兒在出生時、出生后 6、12 個月的 HBV-DNA 陽性率均為0；對照組分別為 25%、20%、 15%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。實驗組新生兒在出生時、出生后 6、12 個月的 HBsAg 陽性率均為0%；對照組分別為 30%、25%、 20%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.4 其他情況 替比夫定治療組孕婦治療期間隨訪均無異常，兩組嬰兒出生時體質(zhì)量和Apgar評分差異無統(tǒng)計學意義(p>0.05)，均未發(fā)現(xiàn)發(fā)育不良或先天畸形。見表2

表2 兩組新生兒出生狀態(tài)情況

3 討論

我國HBV傳播的主要途徑是母嬰傳播，母嬰傳播有3條途徑：宮內(nèi)感染，產(chǎn)時感染，產(chǎn)后感染。產(chǎn)時感染是指母親在分娩的時候，新生兒接觸了含有HBV的母血、羊水、陰道分泌物，或在分娩過程中因子宮收縮促使了少量母血滲漏人胎兒血循環(huán)引起的嬰兒感染；產(chǎn)后感染主要是通過嬰兒與HBV 攜帶母親密切接觸傳播。在沒有使用乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白進行母嬰阻斷的情況下，產(chǎn)時感染占絕大多數(shù)，約為80%～85%，產(chǎn)后感染約 10%～15%，宮內(nèi)感染約5%～10%。本臨床應用中盡量避免產(chǎn)時感染和產(chǎn)后感染，對照組新生兒出生時注射HBIG 200 IU和基因重組乙型肝炎疫苗20 ug， 1、6個月再次注射基因重組乙型肝炎疫苗20 ug，對照組孕婦產(chǎn)前盡管病毒載量高，但是最后阻斷率仍然高達95%，可見綜合以上方法能有效阻斷大多數(shù) HBV母嬰傳播。然而對照組仍然有1例(5%)乙 型肝炎孕婦所生新生兒免疫預防失敗，這些新生兒阻斷失敗的原因應該主要考慮為宮內(nèi)感染，宮內(nèi)感染的具體機制目前尚不清楚，可能與胎盤因素、病 毒變異、外周血單個核細胞感染等多種因素相關(guān)，但是更多的因素指向HBV DNA高載量，本研究替比夫定治療組孕婦分娩前HBV DNA陰轉(zhuǎn)率20%，最終母嬰阻斷率達到 100%，說明抗病毒治療，降低HBV DNA高病毒載量可以進一步降低嬰兒感染HBV的風險。 替比夫定已被美國食品和藥物管理局列為妊娠B 類藥物，也是目前中國批準上市治療慢性乙型肝炎的妊娠B級藥物。與拉米夫定相比，替比夫定具有更強的病毒抑制作用、更低的原始治療不應答率，本研究治療至分娩前HBV DNA下降均>2log.有效率100%，其中陰轉(zhuǎn)率20%較高，隨訪至6、12 個月齡，替比夫定治療組嬰兒無一例發(fā)生HBV宮內(nèi)感染，與對照組嬰兒HBV感染的阻斷有明顯的提高。同時替比夫定治療組與對照組嬰兒在出生時的 Apgar評分和體重質(zhì)量方面無顯著差異，隨訪12個月齡未發(fā)現(xiàn)先天畸形，可以說明替比夫定的近期安全性。同時由于病例數(shù)有限，還需用藥時進一步謹慎觀察記錄。

10.3969/j.issn.2095-9559.2016.06.037

2095—9559(2016)06—2649—02

2016-02-24