劉旭波　李宇歐　王　磊

1.150000　哈爾濱市傳染病院　2.150076　哈爾濱市醫(yī)學(xué)會(huì)

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替比夫定阻斷慢性乙肝母嬰傳播的臨床應(yīng)用

劉旭波1李宇歐1王磊2

1.150000哈爾濱市傳染病院2.150076哈爾濱市醫(yī)學(xué)會(huì)

目的觀察替比夫定阻斷HBV DNA高載量孕婦宮內(nèi)傳播的效果及安全性。 方法收集慢性HBV攜帶者且孕周24～30周孕婦資料共40 例，中晚期妊娠合并乙肝孕婦患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，每組20 例，年齡20～40歲。實(shí)驗(yàn)組孕婦患者在孕 28 孕周開始，每天服用替比夫定片600 mg，產(chǎn)后繼續(xù)治療1個(gè)月停用，對(duì)照組孕婦患者不服用抗病毒藥物，對(duì)比孕婦患者首診時(shí)與分娩前 HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率及 ALT 復(fù)常率；新生兒產(chǎn)后均接受主、被動(dòng)聯(lián)合免疫，出生后12 h內(nèi)注射乙型肝炎免疫球蛋白200 IU及0、1、6 個(gè)月注射重組乙肝疫苗20 u g。給予乙肝免疫球蛋白及乙肝疫苗注射治療，對(duì)新生兒 HBsAg 進(jìn)行檢測(cè)并采用 Apgar 評(píng)分了解新生兒的發(fā)育情況。結(jié)果替比夫定治療組20例孕婦HBV DNA在產(chǎn)前下降均>2log．。有效率為100%，至分娩前替比夫定治療組有 12例HBV DNA轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)陰率為20%(4/20)，而對(duì)照組無(wú)轉(zhuǎn)陰，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (p<0．05)，替比夫定治療組嬰兒HBsAg、HBV DNA陽(yáng)性率為0%，替比夫定治療組與對(duì)照組HBV母嬰傳播的阻斷率分別為100%和95%，兩組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組新生兒及隨訪嬰兒至12個(gè)月，替比夫定治療組停藥后隨訪至產(chǎn)后12個(gè)月，HBV DNA：均陰性，轉(zhuǎn)氨酶正常。兩組均未發(fā)現(xiàn)有不良反應(yīng)或先天畸形。結(jié)論HBV DNA高滴度孕婦妊娠中晚期應(yīng)用替比夫定抗病毒治療能明顯降低孕婦外周血HBV DNA載量，阻斷HBV宮內(nèi)傳播，所生新生兒乙型肝炎感染率為0%，且近期療效、耐受性和安全性良好。

替比夫定；阻斷；慢性乙肝；母嬰傳播，

慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)感染所致的臨床常見的傳染性疾病，在我國(guó)具有較高的發(fā)病率。HBV 的感染方式包括接觸傳染與母嬰傳染等，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，我國(guó)現(xiàn)有的乙肝患者中有 50% 以上為母嬰傳染所致。在沒(méi)有使用乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG)進(jìn)行母嬰阻斷的情況下，產(chǎn)時(shí)感染占絕大多數(shù)，感染率約為80%～85%，產(chǎn)后感染率約為 10%～15%，宮內(nèi)感染率約為5%～lO%。新生兒出生后立即注射(HBIG)并聯(lián)合0、l、6個(gè)月的方案接種乙型肝炎疫苗后，仍有5%左右的乙型肝炎孕婦所生新生兒免疫預(yù)防失敗。這些新生兒阻斷失敗的原因主要是宮內(nèi)感染。宮內(nèi)感染主要因?yàn)榧?xì)胞中HBV通過(guò)胎盤屏障感染給胎兒，最重要的影響因素是母血中HBV DNA高載量，本研究應(yīng)用替比夫定阻斷慢性 HBV感染高載量孕婦宮內(nèi)傳播，就其療效和安全性進(jìn)行總結(jié)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年4月至2015年6月在哈爾濱市傳染病院九病區(qū)就診的孕婦資料，根據(jù)患者意愿將其分為替比夫定治療組和對(duì)照組，入選標(biāo)準(zhǔn)為(1)慢性HBV感染的孕婦20～40歲，慢性乙型肝炎診斷均符合《慢性乙型肝炎防治指南》規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)； (2)孕24～30周；(3) HBsAg 和 HBeAg 陽(yáng)性，HBV DNA≥1×106 IU/ ml，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)在正常上限2倍以上。服用替比夫定者告知相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，簽署知情同意書。并排除其他肝炎和病毒感染者，無(wú)心臟病、糖尿病、腎病等基礎(chǔ)疾病史、無(wú)先兆流產(chǎn)、先兆早產(chǎn)、妊娠高血壓綜合征等并發(fā)癥，未使用其他全身性抗病毒、細(xì)胞毒性及類固醇類激素或免疫調(diào)節(jié)等藥物。

1.2 治療方法 (1)替比夫定治療組：孕 28～36周的孕婦在知情同意的情況下口服替比夫定600 mg，1次/d，(北京諾華制藥有限公司， 20070028)，分娩后1個(gè)月后停藥，新生兒出生時(shí)注射HBIG 200 IU和基因重組乙型肝炎疫苗20 ug，第1、第6個(gè)月再次注射基因重組乙型肝炎疫苗20ug。(2)對(duì)照組：新生兒出生時(shí)注射 HBIG 200IU和基因重組乙型肝炎疫苗20 ug，第1、第6個(gè)月再次注射基因重組乙型肝炎疫苗20 ug。

1.3 主要療效觀察指標(biāo) 新生兒臍帶血、6個(gè)月、12個(gè)月齡的嬰兒外周靜脈血、HBV DNA及HBsAg陰性的百分率。宮內(nèi)感染診斷標(biāo)準(zhǔn)：出生時(shí)臍帶血 HBsAg和HBV DNA陽(yáng)性并且隨訪6個(gè)月再次檢測(cè)外周血HBsAg和HBV DNA陽(yáng)性。

1.4 其他療效指標(biāo) (1)替比夫定治療組孕婦分娩前后HBV DNA載量下降>2log.的比例及陰轉(zhuǎn)率，肝臟生物化學(xué)指標(biāo)的異常率；(2)替比夫定治療組孕婦的肝功能及停藥后的反跳情況及不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 替比夫定治療組與對(duì)照組孕婦血清學(xué)指標(biāo) 其中替比夫定治療組20例，對(duì)照組20例兩組血清學(xué)指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義p>0.05。見表1

表1 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)

2.2 替比夫定治療組孕婦治療前后比較 全程觀察病例的肝臟生物化學(xué)指標(biāo)均無(wú)明顯異常，替比夫定治療組產(chǎn)前HBV DNA下降均>2log.，有效率100%。其中陰轉(zhuǎn)率為20%(4/20)，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.05)。

2.3 嬰兒HBV感染情況 實(shí)驗(yàn)組新生兒在出生時(shí)、出生后 6、12 個(gè)月的 HBV-DNA 陽(yáng)性率均為0；對(duì)照組分別為 25%、20%、 15%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。實(shí)驗(yàn)組新生兒在出生時(shí)、出生后 6、12 個(gè)月的 HBsAg 陽(yáng)性率均為0%；對(duì)照組分別為 30%、25%、 20%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 其他情況 替比夫定治療組孕婦治療期間隨訪均無(wú)異常，兩組嬰兒出生時(shí)體質(zhì)量和Apgar評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)，均未發(fā)現(xiàn)發(fā)育不良或先天畸形。見表2

表2 兩組新生兒出生狀態(tài)情況

3 討論

我國(guó)HBV傳播的主要途徑是母嬰傳播，母嬰傳播有3條途徑：宮內(nèi)感染，產(chǎn)時(shí)感染，產(chǎn)后感染。產(chǎn)時(shí)感染是指母親在分娩的時(shí)候，新生兒接觸了含有HBV的母血、羊水、陰道分泌物，或在分娩過(guò)程中因子宮收縮促使了少量母血滲漏人胎兒血循環(huán)引起的嬰兒感染；產(chǎn)后感染主要是通過(guò)嬰兒與HBV 攜帶母親密切接觸傳播。在沒(méi)有使用乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白進(jìn)行母嬰阻斷的情況下，產(chǎn)時(shí)感染占絕大多數(shù)，約為80%～85%，產(chǎn)后感染約 10%～15%，宮內(nèi)感染約5%～10%。本臨床應(yīng)用中盡量避免產(chǎn)時(shí)感染和產(chǎn)后感染，對(duì)照組新生兒出生時(shí)注射HBIG 200 IU和基因重組乙型肝炎疫苗20 ug， 1、6個(gè)月再次注射基因重組乙型肝炎疫苗20 ug，對(duì)照組孕婦產(chǎn)前盡管病毒載量高，但是最后阻斷率仍然高達(dá)95%，可見綜合以上方法能有效阻斷大多數(shù) HBV母嬰傳播。然而對(duì)照組仍然有1例(5%)乙 型肝炎孕婦所生新生兒免疫預(yù)防失敗，這些新生兒阻斷失敗的原因應(yīng)該主要考慮為宮內(nèi)感染，宮內(nèi)感染的具體機(jī)制目前尚不清楚，可能與胎盤因素、病 毒變異、外周血單個(gè)核細(xì)胞感染等多種因素相關(guān)，但是更多的因素指向HBV DNA高載量，本研究替比夫定治療組孕婦分娩前HBV DNA陰轉(zhuǎn)率20%，最終母嬰阻斷率達(dá)到 100%，說(shuō)明抗病毒治療，降低HBV DNA高病毒載量可以進(jìn)一步降低嬰兒感染HBV的風(fēng)險(xiǎn)。 替比夫定已被美國(guó)食品和藥物管理局列為妊娠B 類藥物，也是目前中國(guó)批準(zhǔn)上市治療慢性乙型肝炎的妊娠B級(jí)藥物。與拉米夫定相比，替比夫定具有更強(qiáng)的病毒抑制作用、更低的原始治療不應(yīng)答率，本研究治療至分娩前HBV DNA下降均>2log.有效率100%，其中陰轉(zhuǎn)率20%較高，隨訪至6、12 個(gè)月齡，替比夫定治療組嬰兒無(wú)一例發(fā)生HBV宮內(nèi)感染，與對(duì)照組嬰兒HBV感染的阻斷有明顯的提高。同時(shí)替比夫定治療組與對(duì)照組嬰兒在出生時(shí)的 Apgar評(píng)分和體重質(zhì)量方面無(wú)顯著差異，隨訪12個(gè)月齡未發(fā)現(xiàn)先天畸形，可以說(shuō)明替比夫定的近期安全性。同時(shí)由于病例數(shù)有限，還需用藥時(shí)進(jìn)一步謹(jǐn)慎觀察記錄。

10.3969/j.issn.2095-9559.2016.06.037

2095—9559(2016)06—2649—02

2016-02-24