羅榮榮　周維華

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高劑量布地奈德治療AECOPD合并慢性乙型肝炎患者的療效和安全性

羅榮榮周維華

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種以不可逆的氣流受限為主要特征、常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病；慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)是指在疾病過程中，短期內(nèi)咳嗽咳痰或氣急喘息等臨床癥狀加重，痰量增加或者咳黃膿痰[1]。COPD反復急性加重發(fā)作后，逐漸出現(xiàn)呼吸困難、咳嗽咳痰，致使病情呈進行性發(fā)展，最終導致呼吸功能嚴重受損。慢性乙型肝炎(CHB)是常見的傳染病之一，臨床上與COPD合并較常見。近年來，布地奈德霧化吸入治療AECOPD已成為經(jīng)典療法。但CHB患者的肝功能常受到慢性損害，對藥物清除能力降低，提高了藥物利用率，可能對肝功能有一定影響。近年來我們針對治療開展臨床試驗的相關(guān)總結(jié)，研究不同劑量布地奈德霧化吸入治療AECOPD合并CHB患者，觀察其臨床療效和對肝功能的影響，總結(jié)分析并報道如下。

資料和方法

一、一般資料

選擇我院呼吸內(nèi)科收治的2014年1月至2015年12月共收治的AECOPD合并CHB患者70例，作為研究對象。男性45例，女25例；年齡58～76歲，平均67.4±5.3歲；病程5～16年，平均(8.6±3.2)年；慢性遷延性肝炎58例，慢性活動性肝炎12例。按照入院日期單雙數(shù)的數(shù)字表示法，經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準，將患者分為觀察組和對照組，每組各35例；將兩組患者的年齡、性別、體質(zhì)量、肺功能和肝功能指標等一般資料進行比較，無顯著差異(P>0.05)，數(shù)據(jù)具有可比性。

二、病例選擇

納入標準：所有病例均經(jīng)危險因素接觸史、臨床表現(xiàn)、體征和實驗室檢查結(jié)果，符合中華醫(yī)學會2013年制定的“慢性阻塞性肺疾病診治指南”的中重度COPD的診斷標準[2]；符合短期內(nèi)咳嗽、咳痰、氣短或喘息加重，痰量增多，呈膿性或黏液膿性，可伴有發(fā)熱癥狀，符合AECOPD診斷標準；均符合中華醫(yī)學會肝病學分會頒布的《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》中的診斷標準，肝功能指標基本正常[3]。排除標準：支氣管哮喘，半個月內(nèi)使用過糖皮質(zhì)激素，合并嚴重糖尿病、高血壓等使用激素禁忌證，合并呼吸衰竭需要機械通氣者，痰液較多不能接受霧化治療者，合并肝功能明顯損害者，合并其他重要器官功能衰竭者。

三、研究方法

兩組患者均予預防感染、低流量持續(xù)吸氧、濕化氣道祛痰，噻托溴銨粉吸入劑吸入(正大天晴藥業(yè)，18 μg/粒，每天2次)等治療。在此基礎(chǔ)上，觀察組患者加用布地奈德氣霧劑(阿斯利康公司)4 mg/次，用空氣壓縮泵霧化器霧化吸入治療，20 min/次，8 h 1次，吸后漱口，1周為1個療程；對照組的布地奈德為2 mg/次，1周為1個療程。治療期間注意觀察患者的呼吸功能變化和血糖、血壓等指標。

四、觀察指標

治療1周后，觀察兩組患者的臨床癥狀(無咳嗽、咯痰、氣急、胸悶為0分，輕度咳嗽、行走時稍喘息、氣急和胸悶為1分，陣發(fā)性咳嗽咳痰、日常活動時喘息、氣急和胸悶、影響睡眠為2分，頻繁咳嗽、咯痰較多、休息時喘息、氣急和胸悶、影響睡眠為3分)，F(xiàn)EV1% 和FEV1/FVC等肺功能指標、白細胞介素-8(IL-8)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)等炎性指標、住院天數(shù)等指標。檢查丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、總膽紅素(TBil)、白蛋白(Alb)、膽堿酯酶活力(Che)等肝功能指標和空腹血糖(GLU)，統(tǒng)計肝功能異常率。

五、統(tǒng)計學方法

結(jié)　　果

一、治療效果的比較

兩組在臨床癥狀評分、FEV1% 和FEV1/FVC等肺功能指標、IL-8和TNF-α等炎性指標等炎性指標、住院天數(shù)等方面比較，差異顯著(P<0.05)，具有統(tǒng)計學意義，觀察組優(yōu)于對照組，見表1。

二、肝功能影響的比較

兩組在肝功能異常率，ALT、TBil、Alb、Che等肝功能指標以及Glu等方面比較，無顯著差異(P>0.05)，無統(tǒng)計學意義。見表2。

表1　兩組治療效果的比較

表2　兩組肝功能影響的比較

討　　論

COPD是由于多種炎癥細胞和細胞因子參與氣道慢性炎癥的發(fā)病過程，調(diào)節(jié)T淋巴細胞等抗原特異性免疫抑制細胞激活促炎癥T細胞，引起不完全可逆的氣流受限。AECOPD是由于并發(fā)呼吸道感染或吸入致敏因子等，病情出現(xiàn)的急性加重，需要更改平日治療方案。反復急性發(fā)作后，肺通氣和換氣功能逐漸嚴重，最終發(fā)展成呼吸衰竭。慢性乙型肝炎是較常見的傳染性疾病之一，我國屬于高發(fā)地區(qū)，尤其在沿海地區(qū)的發(fā)病率較高，近10年來一直位居各種肝病住院患者的首位，已經(jīng)成為我國突出的社會公共衛(wèi)生問題[5]。臨床上COPD合并CHB患者較常見，因為大多患者存在慢性肝損害，在藥物代謝動力學方面有一定影響，肝功能下降可影響皮質(zhì)激素清除率，全身利用率有所增加，用藥劑量難以掌握。布地奈德經(jīng)肝臟首過代謝的程度高達90%左右，大劑量可及時抑制T細胞表面的皮質(zhì)醇受體基因表達，不利于CHB恢復，難免對本已受損的肝功能產(chǎn)生一定負面影響[6]。

布地奈德作為一種吸入型的糖皮質(zhì)激素，對糖皮質(zhì)激素受體的親和力較高，約是潑尼松龍的15倍，通過細胞漿激素受體和細胞膜激素受體發(fā)揮作用[7]。經(jīng)氣道吸入肺內(nèi)吸收迅速和完全，數(shù)秒鐘內(nèi)對細胞膜產(chǎn)生理化作用，可抑制支氣管壁毛細血管擴張，減輕局部炎癥滲出和水腫；抑制毛細血管和纖維母細胞的增生，延緩肉芽組織生成。通過增強肥大細胞和溶酸體膜的穩(wěn)定性，減少前列腺素和白三烯的合成，抑制免疫反應(yīng)所致炎癥。能有效延緩氣道的重構(gòu)，提高肺的順應(yīng)性，增加有效通氣量，提升通氣與血流比例，改善肺通氣和肺換氣功能。其抗炎和抗過敏的作用，能緩解速發(fā)性和遲發(fā)性過敏反應(yīng)引起的支氣管阻塞，有效延緩和阻止COPD患者的FEV1% 和FEV1/FVC等肺功能下降速度。

本研究發(fā)現(xiàn)，每次4 mg，8 h 1次的高劑量布地奈德吸入治療AECOPD，起效較快，能很快控制氣道炎癥、緩解和解除細支氣管的痙攣，改善肺通氣和換氣功能，提高臨床癥狀評分，縮短治療所需時間。這表明布地奈德治療AECOPD引發(fā)快速效應(yīng)需要激素濃度較高，與吸入的劑量呈正相關(guān)，無需經(jīng)過血液循環(huán)即可作用于靶器官，可以取代全身使用皮質(zhì)激素的方法，有學者研究使用劑量達8 mg/次時的療效與靜脈使用40 mg的潑尼松龍相當，且未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)[8]。本研究中的觀察組患者在使用1周后的臨床癥狀評分、肺功能指標和炎癥指標等數(shù)據(jù)均明顯高于治療前，且明顯高于使用2 mg/次的觀察組，住院時間明顯縮短，降低了住院成本。

在本研究中，兩組患者的ALT、GGT、TBil、Alb、Che等肝功能指標，肝功能異常率以及血糖水平與治療前均無顯著的變化，組間比較也無明顯差異。布地奈德霧化給藥后，成人的肺部分布容積為300 L左右，具有較高的組織親和力。在血漿蛋白結(jié)合率為88.3%，半衰期約為2 h，肺部和血清中極少有生物轉(zhuǎn)化現(xiàn)象。霧化吸入后布地奈德標定量的25%～35%沉積到肺部，其半衰期較血藥濃度的半衰期延長。有研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者靜脈使用布地奈德的藥代動力學與健康人相似，當肝功能受損時表現(xiàn)為全身利用率增加，但采用吸入方式給藥，經(jīng)口吸收部分對全身利用率的影響非常小，在有效改善氣道炎癥的同時，減少了全身糖皮質(zhì)激素的負荷[9]。糖皮質(zhì)激素抑制T淋巴細胞功能，可以使肝細胞損害減少，肝組織炎癥和壞死病變程度相對減輕，因此一般不會發(fā)生全身使用糖皮質(zhì)激素帶來的對肝腎功能、血糖和誘發(fā)感染等副作用。

臨床上對AECOPD合并CHB患者使用布地奈德吸入治療時應(yīng)采用階梯方案，注意患者的用藥個體化，通過觀察臨床癥狀、監(jiān)測肺功能和肝功能等來尋找最適合患者的使用劑量。長期使用時應(yīng)注意出現(xiàn)低敏感效應(yīng)和對肝功能的影響，特別是已有明顯肝損害的患者。AECOPD急性期使用較高劑量沖擊治療后，在監(jiān)測下進行減量治療，不可突然中斷使用，以免出現(xiàn)呼吸困難等急性加重發(fā)作。同時應(yīng)掌握好適應(yīng)證和禁忌證，注意防治各種繼發(fā)性感染和出血等并發(fā)癥[10]。綜上所述，使用高劑量布地奈德霧化吸入治療AECOPD合并CHB，可加快恢復進程，明顯改善肺功能，降低炎癥指標，提高治療效果，但對肝臟功能無明顯影響，未增加血糖升高和繼發(fā)性感染等并發(fā)癥，安全性較高，值得臨床使用和推廣。

[1]陳再英，鐘南山.內(nèi)科學(第7版).北京；人民衛(wèi)生出版社，2011：69-78.

[2]中華醫(yī)學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組. 慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版). 中華結(jié)核和呼吸雜志,2013,36:255-264.

[3]中華醫(yī)學會肝病學分會，感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).肝臟，2011，16：2-16.

[4]高俊霞，周秀梅.不同劑量布地奈德聯(lián)合異丙托溴銨霧化吸入治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期療效觀察.心肺血管病雜志，2013，32：573-575.

[5]俞海英，郭銀燕，潘劍，等.10年肝病住院患者疾病變化趨勢分析.肝臟，2014，19：200-203.

[6]Gao L, Wang JF, Xiang M,et al.Expression of human glucocorticoid receptor in T lymphocytes in acute-on-chronic hepatitis B liver failure. Dig Dis Sci, 2011,56:2605-2612.

[7]和玉仙.布地奈德吸入治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期療效觀察.山東醫(yī)藥,2012,12:57-58.

[8]丁震，劉驊，陳潔，等.不同霧化方法吸入布地奈德在慢阻肺急性加重期療效及血藥濃度對比研究.臨床肺科雜志,2015,20:2027-2030.

[9]Yilmazel Ucar E,Araz O,Meral M,et al.Two different dosages of nebulized steroid versus parenteral steroid in the management of COPD exacerbations: A randomized control trial.Med Sci Monit,2014, 28:513-520.

[10]吳錦瑜，黎明，張華.糖皮質(zhì)激素治療對早期肝衰竭患者轉(zhuǎn)歸的影響.南方醫(yī)科大學學報,2011, 31:554-556.

(本文編輯：茹素娟)

226600江蘇南通海安縣人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科

2016-02-18)