郎翠鳳，唐海沁，蔣品，何偉，張亞文

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年心內(nèi)科，合肥 230022)

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·Meta分析·

美托洛爾及阿替洛爾治療高血壓有效性及安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

郎翠鳳，唐海沁，蔣品，何偉，張亞文

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年心內(nèi)科，合肥 230022)

目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)美托洛爾及阿替洛爾治療高血壓的有效性及安全性。方法 計(jì)算機(jī)檢索自建庫(kù)至2015年8月Cochrane圖書館臨床對(duì)照試驗(yàn)資料庫(kù)(CCRCT)、Embase、PubMed、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBMdisc)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)VIP)，收集美托洛爾及阿替洛爾降血壓的對(duì)比試驗(yàn)，按納入和排除標(biāo)準(zhǔn)共納入8項(xiàng)研究，共543例患者，使用RevMan5.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 美托洛爾組降低收縮壓的療效優(yōu)于阿替洛爾組(WMD=-1.30，95%CI：-2.11～-0.48，P=0.002)；美托洛爾組降低舒張壓的療效優(yōu)于阿替洛爾組(WMD=-0.75，95%CI:-1.32～-0.18，P=0.010)；而兩組實(shí)驗(yàn)對(duì)降低心率的差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-0.28，95%CI：-0.97～0.41，P=0.43)。結(jié)論 美托洛爾的總體降壓療效優(yōu)于阿替洛爾，降低心率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

高血壓；美托洛爾；阿替洛爾；Meta分析

高血壓是常見的慢性疾病之一，也是我國(guó)心腦血管疾病的主要危險(xiǎn)因素，高血壓的治療主要依靠生活方式的調(diào)整及藥物治療。自從上世紀(jì)60年代以來，β受體阻滯劑開始廣泛用于臨床，現(xiàn)已成為一線物降壓藥物，特別是對(duì)于交感神經(jīng)興奮及心率偏快的患者[1]。本研究采用規(guī)范的循證醫(yī)學(xué)Meta分析方法，依據(jù)國(guó)內(nèi)外現(xiàn)有高血壓患者采用美托洛爾及阿替洛爾治療報(bào)道文獻(xiàn)，對(duì)高血壓患者使用阿替洛爾或美托洛爾治療的療效及安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 納入研究的患者符合高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并完善相關(guān)檢查，如血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血糖、血脂、心臟超聲、血管及腎臟超聲等檢查，評(píng)估患者的一般情況及有無靶器官的損害，并排除繼發(fā)性高血壓。對(duì)于合并有糖尿病、蛋白尿陽(yáng)性的慢性腎臟病、冠心病等特殊人群要求血壓≥130/80 mm Hg，同樣完善上述檢查。如患者血壓在正常高值階段[(120～139)/(80～89)mm Hg，特殊人群(120～129)/(70～79)mm Hg)]，應(yīng)在3～6個(gè)月內(nèi)行24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)(ABPM)或自我家庭血壓監(jiān)測(cè)(HBPM)以除外隱性高血壓的可能。

1.1.2 干預(yù)措施 兩組分別給予不同劑量阿替洛爾(緩釋片)或美托洛爾(緩釋片),1次/天,口服，必要時(shí)根據(jù)患者病情調(diào)整藥物劑量。

1.1.3 療效評(píng)價(jià) 觀察治療后的收縮壓、舒張壓、心率，不同體位狀態(tài)下的收縮壓、舒張壓及心率，臨床療效(用藥后患者的舒張壓下降≤10 mm Hg,但恢復(fù)至正常范圍，或下降值≥20 mm Hg，視為顯效；舒張壓下降<10 mm Hg，但未恢復(fù)至正常水平，或下降值在10～19 mm Hg之間，視為有效；上述指標(biāo)均未達(dá)到，視為無效)及不良反應(yīng)為觀察指標(biāo)。

1.1.4 研究類型 隨機(jī)或半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無論是否用盲法，不受發(fā)表限制，語種限于中、英文。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)文獻(xiàn)研究設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)；(2)樣本基線情況未闡述；(3)兩組同時(shí)也使用的其他降壓藥物或降壓方案；(4)文獻(xiàn)未設(shè)計(jì)對(duì)照組或研究例數(shù)偏少；(5)患有嚴(yán)重高血壓或嚴(yán)重心腦血管疾病；(6)重復(fù)發(fā)表或有數(shù)據(jù)重復(fù)的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館臨床對(duì)照試驗(yàn)資料庫(kù)(CCRCT)、Embase、Pubmed、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBMdisc)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)。篩選中英文文獻(xiàn)及其參考文獻(xiàn),檢索日期截至2015年8月。中文檢索詞：“高血壓”“降壓”“血壓”“阿替洛爾”“美托洛爾”“β受體阻滯劑”“隨機(jī)”“對(duì)照”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”“雙盲”，英文檢索詞：“Metoprolol”、“Atenolol”、 “Beta blockers”、“blood pressure”、“depressurization”、“decompression”、“hypertension”、“random controlled trials”、“random”、“control”。

1.3 資料提取 由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立評(píng)價(jià)和提取資料，應(yīng)用事先設(shè)計(jì)的表格從原始文獻(xiàn)中提取資料，如遇分歧，通過討論及第3位評(píng)價(jià)員協(xié)助解決。資料提取包括：受試者臨床特征(平均年齡、性別、基礎(chǔ)血壓情況、有無合并心血管疾病及其他疾病)，干預(yù)措施的特點(diǎn)(口服阿替洛爾及美托洛爾的劑量、療程、觀察時(shí)間及不同體位狀態(tài))，療效評(píng)價(jià)指標(biāo)及研究結(jié)果等。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量采用Cochrane Reviewer`s Handbook隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)：(1)隨機(jī)方法是否正確；(2)是否做到分配隱藏；(3)是否采用盲法(對(duì)患者及研究結(jié)果評(píng)價(jià)者實(shí)施盲法)；(4)失訪或退出的報(bào)道(包括失訪人數(shù)和原因)，是否采用意向治療(ITT)分析；(5)基線可比性。完全滿足以上5條質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生各種偏倚的可能性最小，為A級(jí)；部分滿足以上質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生偏倚的可能性為中度，為B級(jí)；完全不滿足以上質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生各種偏倚的可能性為高度，為C級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 以加權(quán)標(biāo)準(zhǔn)差(WMD)、優(yōu)勢(shì)比(OR)及其95%置信區(qū)間(CI)為效應(yīng)量采用Rev-Man5.0軟件對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。首先使用I2值來評(píng)價(jià)各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性，如果I2<50%時(shí)可認(rèn)為多個(gè)同類研究間具有同質(zhì)性；若I2≥50%時(shí)，說明存在異質(zhì)性。同質(zhì)則采用固定效應(yīng)模型分析，若存在異質(zhì)性，需分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，并使用隨即效應(yīng)模型分析。采用漏斗圖檢查納入文獻(xiàn)是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出29篇中文文獻(xiàn)和278篇英文文獻(xiàn)，通過閱讀文題和摘要后初篩出28篇文獻(xiàn)，進(jìn)行全文閱讀和質(zhì)量評(píng)價(jià)后，按統(tǒng)一納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入8項(xiàng)研究。共543例患者，其中阿替洛爾組264患者，美托洛爾組279患者，觀察時(shí)間為1周到12個(gè)月不等，納入研究的基線情況，見表1。

2.2 結(jié)局指標(biāo)

2.2.1 總體收縮壓、舒張壓、心率 治療后美托洛爾組患者的收縮壓低于阿替洛爾組(WMD=-1.30，95%CI：-2.11～-0.48，P=0.002)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖1；美托洛爾組患者的舒張壓低于阿替洛爾組(WMD=-0.75，95%CI：-1.32～-0.18，P=0.010)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖2；而兩組實(shí)驗(yàn)對(duì)降低心率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-0.28，95%CI：-0.97～0.41，P=0.43)，見圖3。

2.2.2 臥位狀態(tài)下收縮壓、舒張壓、心率 臥位狀態(tài)下兩組患者的收縮壓差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-0.02，95%CI：-2.16～2.12，P=0.98)，見圖4；阿替洛爾組患者的舒張壓低于美托洛爾組(WMD=-1.02，95%CI：-1.88～-0.16，P=0.02)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖5；阿替洛爾組患者的心率低于美托洛爾組(WMD=36.99，95%CI：35.92～38.08，P<0.01)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖6。

2.2.3 臨床療效 阿替洛爾組用藥后的收縮壓、舒張壓、心率明顯降低(WMD=13.86，95%CI：13.04～14.69，P<0.01)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，美托洛爾組用藥后患者收縮壓、舒張壓、心率明顯降低(WMD=11.94，95%CI：11.13～12.76，P<0.01)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析結(jié)果顯示美托洛爾組的臨床療效優(yōu)于阿替洛爾組。

2.2.4 不良反應(yīng) 兩組實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示藥物不良反應(yīng)主要包括，頭暈乏力、頭痛、頭頸部肌肉僵硬感、胸悶、咳嗽、氣喘、心悸、竇性心動(dòng)過緩、心功能惡化、腹部不適、尿血、便血、尿頻、發(fā)熱等，其中阿替洛爾組共有7例不良反應(yīng)報(bào)道，美托洛爾組共有12例不良反應(yīng)報(bào)道。

表1 納入研究的基線情況

注： Y代表是，N 代表未描述

圖1 兩組收縮壓情況比較

圖2 兩組舒張壓情況比較

圖3 兩組心率情況比較

圖4 臥位狀態(tài)下兩組的收縮情況比較

圖5 臥位狀態(tài)下兩組的舒張壓情況比較

圖6 臥位狀態(tài)下兩組的心率情況比較

2.3 發(fā)表偏倚評(píng)估 對(duì)臨床療效做漏斗圖，分析發(fā)表偏倚情況。結(jié)果顯示各研究結(jié)果呈不對(duì)稱倒漏斗分布，但基本分布在總體效應(yīng)周圍，說明可能存在一定的發(fā)表偏倚，但對(duì)最終結(jié)論無明顯影響，因此納入的文獻(xiàn)可進(jìn)行Meta分析。

3 討論

3.1 納入文章的特征和質(zhì)量 本研究按統(tǒng)一納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入8項(xiàng)研究，共543例患者。采用Cochrane Reviewer′s Handbook隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示共有6篇文章的質(zhì)量等級(jí)為B級(jí)，2篇文章的質(zhì)量等級(jí)為C級(jí)，研究者根據(jù)研究對(duì)象是否分別采用阿替洛爾或美托洛爾治療高血壓進(jìn)行分組分析。

3.2 臨床意義 亞洲地區(qū)的高血壓患病率增長(zhǎng)速度高于其他地區(qū)，而中國(guó)又是卒中高發(fā)國(guó)家，因此，血壓的良好控制對(duì)降低心腦血管事件尤為重要[10]。目前，高血壓的治療主要依靠健康的生活方式及口服降壓藥物，有研究表明生活方式調(diào)整的降壓效果相當(dāng)于單藥治療。而藥物治療中β受體阻滯劑是否可以成為一線降壓藥物最具有爭(zhēng)議[11]。但新指南建議可將除阿替洛爾以外的β受體阻滯劑作為臨床降壓的一線用藥，特別對(duì)于合并有冠心病、心肌梗死病史及心率偏快(≥80次/min)的患者，其療效尤為明顯。

β受體阻滯劑的藥理機(jī)制主要是通過抑制中樞和周圍的RAAS系統(tǒng)，以及血流動(dòng)力學(xué)自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制從而達(dá)到降壓效果。β受體阻滯劑不僅可以降低靜息血壓，而且能抑制體內(nèi)應(yīng)激和運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下血壓急劇升高[12]。雖然β受體阻滯劑的降壓地位飽受爭(zhēng)議，但近年的指南均表明其臨床降壓地位應(yīng)予以強(qiáng)調(diào)。目前臨床上常用的β受體阻滯劑包括普萘洛爾、美托洛爾、阿替洛爾、比索洛爾、拉貝洛爾、卡維地洛等[13]。另外，新指南提出因阿替洛爾降低中心動(dòng)脈壓及脈壓的作用較其他β受體阻滯劑較弱，且作用時(shí)間持續(xù)較短(僅6～9 h)，所以阿替洛爾不推薦作為高血壓患者β受體阻滯劑降壓的首選藥物[14]。本研究表明不同的β受體阻滯劑要區(qū)別對(duì)待，阿替洛爾不能代表所有β受體阻滯劑，以美托洛爾為代表的高選擇性β受體阻滯劑可以作為高血壓患者的一線用藥。

本研究根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)原則，納入543例患者，并采用Meta分析對(duì)阿替洛爾和美托洛爾治療高血壓的有效性及安全性進(jìn)行分析。結(jié)果顯示兩種β受體阻滯劑均有良好的降壓作用[15]。而新指南提出，所有的β受體阻滯劑，對(duì)<60歲的患者的降壓效果大致相同，而對(duì)于≥60歲的患者而言，阿替洛爾的心腦血管保護(hù)作用則相對(duì)較弱[16]。因其常常會(huì)導(dǎo)致患者心動(dòng)過緩、房室傳導(dǎo)阻滯、支氣管痙攣和糖脂代謝異常[17]。雖然美托洛爾對(duì)心臟β受體具有選擇性阻滯，但對(duì)于支氣管哮喘的患者β受體阻滯劑都有禁忌，基層或社區(qū)多為全科醫(yī)生，有時(shí)難以準(zhǔn)確判斷心電圖中的傳導(dǎo)阻滯和遺漏支氣管哮喘病史的詢問[18]。所以在基層實(shí)際工作中全科醫(yī)生應(yīng)盡量選擇對(duì)患者安全性更好的其他幾大類的降壓藥物，如鈣離子拮抗劑、利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)或是單片復(fù)方制劑，避免選用β受體阻滯劑[19]。

3.3 研究的局限及未來研究方向 由于本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的臨床研究RCT文獻(xiàn)數(shù)量及樣本量均偏少，且總體質(zhì)量等級(jí)較低，有2篇文章為C級(jí)，納入研究的基線情況、藥物劑量、療程長(zhǎng)短及觀察指標(biāo)不盡相同，使結(jié)論的論證強(qiáng)度受到一定程度的限制。因此，需要進(jìn)一步開展嚴(yán)格設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，特別是大樣本多中心長(zhǎng)期的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證其降壓療效與安全性，以獲取最佳證據(jù)，從而能更好地指導(dǎo)實(shí)際臨床工作。

綜上所述，美托洛爾的降壓效果優(yōu)于阿替洛爾，但臨床選用本類藥物降壓時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，另因兩組不良反應(yīng)未做詳細(xì)闡述，且受文章納入質(zhì)量的限制，本研究結(jié)果僅供臨床醫(yī)生參考，阿替洛爾與美托洛爾的更多降壓療效及安全性期待更多高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照雙盲研究，以做進(jìn)一步的評(píng)價(jià)。

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Effectiveness and safety of metoprolol and atenolol on treating hypertension：a systematic review

LangCuifeng,TangHaiqin,JiangPin，HeWei,ZhangYawen

(DepartmentofCardiovascularMedicineforGeriatrics,FirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230022,China)

TangHaiqin,Email:tanghq898@sina.com

Objective To assess the antihypertensive efficacy and safety of metoprolol and atenolol on treating hypertension. Methods The databases of CCRCT, Embase, PubMed, CNKI, CBM, WanFang Database and VIP Database were retrieved with computers for gathering randomized controlled trials (RCT) about the antihypertensive effects of metoprolol and atenolol from the database established to August 2015. All datas were processed and given a Meta-analysis by using RevMan 5.0 software. Results The effect of metoprolol on lowering systolic pressure was superior to atenolol(WMD=-1.30,95%CI: -2.11--0.48,P=0.002); and the effects of atenolol on lowering diastolic pressure was superior to metoprolol(WMD=-0.75,95%CI:-1.32--0.18,P=0.010). There was no obvious difference between the two groups in heart rate(WMD=-0.28,95%CI: -0.97--0.41,P=0.43). Conclusion The antihypertensive efficacy of metoprolol was better than atenolol and had no obvious difference in the reduction of heart rate.

Hypertension; Metoprolol;Atenolol; Meta-analysis

安徽省衛(wèi)生廳科技項(xiàng)目(13FRO28)

郎翠鳳，碩士在讀，Email:986235093@qq.com

唐海沁，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，Email:tanghq898@sina.com

R544.1

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2016.05.018

2016-01-04)