黃喆慜，葛璟潔，張慧瑋，任樹華，管一暉

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院PET中心，上海 200235

基于11C-蛋氨酸PET顯像的腫瘤代謝體積參數(shù)在腦膠質(zhì)瘤診斷中的應(yīng)用價值研究

黃喆慜，葛璟潔，張慧瑋，任樹華，管一暉

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院PET中心，上海 200235

目的：初步探索基于體積參數(shù)的蛋氨酸（methionine，MET）PET顯像在膠質(zhì)瘤診斷中的應(yīng)用價值。方法：回顧性分析經(jīng)術(shù)后病理證實的36例膠質(zhì)瘤患者的MET PET圖像并以此圖像數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)計算相應(yīng)的體積參數(shù)。結(jié)果：基于MET PET圖像的體積參數(shù)在不同世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）分級的膠質(zhì)瘤之間存在顯著差異，但當(dāng)包括少突膠質(zhì)細胞瘤時，WHO Ⅱ級與Ⅲ級膠質(zhì)瘤之間體積參數(shù)差異不顯著。結(jié)論：基于MET PET的代謝體積參數(shù)對膠質(zhì)瘤診斷具有較好的應(yīng)用價值，但實際應(yīng)用時應(yīng)注意考慮少突膠質(zhì)細胞瘤等特殊攝取情況。

蛋氨酸；正電子發(fā)射斷層成像；膠質(zhì)瘤

黃喆慜，碩士，主治醫(yī)師，在職博士研究生。2007年畢業(yè)于復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)七年制碩士，專業(yè)為影像醫(yī)學(xué)與核醫(yī)學(xué)，碩士研究階段主要研究方向為11C標(biāo)記的顯像劑在腦腫瘤診斷及治療中的應(yīng)用價值。畢業(yè)后在復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院PET中心工作至今，并以PET/CT顯像技術(shù)在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的臨床應(yīng)用作為主要研究方向，對11C標(biāo)記顯像劑在腦腫瘤診斷方面積累了豐富的臨床經(jīng)驗。2011年考取復(fù)旦大學(xué)影像醫(yī)學(xué)與核醫(yī)學(xué)專業(yè)博士研究生。

腦膠質(zhì)瘤是最常見的腦腫瘤類型，占所有腦腫瘤的50%［1］。影像學(xué)手段在腦腫瘤的診斷中占有極其重要的地位。在各種傳統(tǒng)影像學(xué)檢測方法中，MRI是對顱內(nèi)占位性病變進行性質(zhì)判斷的最有效手段。由于膠質(zhì)瘤具有高度的腫瘤異質(zhì)性，傳統(tǒng)影像學(xué)手段所提供的結(jié)構(gòu)性信息無法充分反映腫瘤真正的浸潤范圍及其惡性潛能。越來越多的研究開始集中于以PET顯像為代表的能提供腫瘤生物學(xué)信息的功能影像學(xué)手段。由于自身過高的本底攝取，臨床最常用的18F-脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG） PET顯像在腦腫瘤顯像中的應(yīng)用受到了較大限制。最近，一系列研究發(fā)現(xiàn)11C-蛋氨酸（methionine，11C-MET） PET顯像在腦腫瘤的診斷中逐漸體現(xiàn)出自身獨到的優(yōu)勢［2］。MET PET顯像已證明對膠質(zhì)瘤的診斷具有高靈敏度和高特異度，能較有效地預(yù)測膠質(zhì)瘤病理分級［3］，并勾畫腫瘤的侵犯邊界，還能對腫瘤的復(fù)發(fā)與放射性壞死進行有效的鑒別診斷［4］。MET PET顯像在基于腫瘤對放射性示蹤劑攝取程度的基礎(chǔ)上可進一步提供患者的相關(guān)預(yù)后信息［5］。

在臨床應(yīng)用中，目前主要使用基于肉眼視覺判斷的定性診斷方法及基于標(biāo)準(zhǔn)攝取值（standardized uptake value，SUV）的半定量診斷方法來同時判斷腫瘤對MET的攝取程度。其他常用半定量方法還包括基于SUV最大值的靶/本底比值（tumor to normal ratio，TNR）診斷法等。上述方法最大的缺點在于，所關(guān)注的部位常?？赡苤话[瘤的一小部分（如達到SUV最大值所處的體素位置），不包括腫瘤體積相關(guān)信息；此外，圖像的本底攝取情況及不同的圖像重建方法也會對上述半定量診斷方法產(chǎn)生較大影響。近來，在對除腦腫瘤以外的其他惡性腫瘤研究中，一種被稱為基于體積參數(shù)的研究方法在部分FDG PET顯像研究中得到較多應(yīng)用。在FDG PET顯像研究中，最常用的體積參數(shù)有兩種，即腫瘤代謝體積（metabolic tumor volume，MTV）及病灶糖酵解總量（total lesion glycolysis，TLG），這些診斷參數(shù)在各種惡性腫瘤診斷及預(yù)后評估中均體現(xiàn)出一定的價值［6］。MTV是指在特定勾畫閾值內(nèi)的腫瘤體積，TLG即MTV乘以腫瘤邊界內(nèi)的SUV平均值。眾所周知，F(xiàn)DG顯像因其較高的正常腦組織攝取而不適用于腦腫瘤尤其是膠質(zhì)瘤的顯像診斷，而MET則憑借其較高的TNR而成為較好勾畫膠質(zhì)瘤MTV的顯像工具。已有研究發(fā)現(xiàn)，MTV值較大的患者其預(yù)后往往較差［7］。以往基于體積參數(shù)的研究多集中于FDG PET顯像方面，最新研究提出基于MET代謝的病灶蛋氨酸代謝量（total lesion methionine uptake，TLMU）的概念［8］，即對腫瘤邊界范圍內(nèi)基于MET SUV值的空間整合參數(shù)。由于每個體素單位內(nèi)MET SUV值代表了腫瘤細胞的密度和活性，TLMU值理論上能反映腫瘤的整體負荷［9］。

本研究主要針對術(shù)前膠質(zhì)瘤患者進行MTV及TLMU的勾畫及計算，研究上述參數(shù)與常規(guī)參數(shù)的關(guān)系，并基于體積參數(shù)與膠質(zhì)病理分級間的相關(guān)信息以探索此類基于體積參數(shù)的MET PET顯像在膠質(zhì)瘤診斷中的應(yīng)用價值。

1　資料和方法

1.1研究對象

本研究為回顧性研究，研究對象為2013年1月—2015年12月在復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院PET中心進行術(shù)前MET PET顯像的膠質(zhì)瘤患者共87例。所研究的對象須滿足下列標(biāo)準(zhǔn)：① MRI至少發(fā)現(xiàn)一處或多處腫瘤病灶；② 患者在術(shù)前進行全腦MET PET顯像；③ 患者經(jīng)術(shù)后病理確診為腦膠質(zhì)瘤。最終入組研究的患者總數(shù)為36例（表1）。其中，男性9例、女性27例；平均年齡（49.4±15.8）歲（11～75歲）。所有PET顯像均使用復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院PET中心的SIEMENS Biograph 64 PET/CT掃描儀完成。所有患者均在注射11C-MET （約10 mCi）后20 min進行圖像采集，使用3D模式，時間為10 min。圖像衰減矯正使用同機CT圖像數(shù)據(jù)，圖像重建采用濾波反投影（filtered back projection，F(xiàn)BP）模式，半高寬為4 mm。

1.2圖像分析

由兩名具有豐富臨床經(jīng)驗的核醫(yī)學(xué)醫(yī)師對患者的圖像進行感興趣區(qū)（region of interest，ROI）勾畫，勾畫時對患者的病理結(jié)果及預(yù)后情況均不知曉以排除主觀偏移。具體勾畫方法為：首先勾畫一個包括腫瘤活性最高部位的圓形區(qū)域作為靶區(qū)，直徑為10 mm。然后在病灶對側(cè)的相對應(yīng)正常腦區(qū)同樣勾畫10 mm直徑的區(qū)域作為本底區(qū)，計算TNR。當(dāng)患者有多個腫瘤病灶時，取SUV最大值區(qū)域作為靶區(qū)；而當(dāng)患者雙側(cè)顱內(nèi)均有腫瘤病灶時，取最大腫瘤所在側(cè)為靶區(qū)側(cè)。

表1　患者具體特征信息

MTV范圍的勾畫采用工作站自帶的TRUE-D軟件進行自動勾畫。根據(jù)以往文獻資料［7，10］，以本底區(qū)平均SUV值的1.3倍作為勾畫閾值，在此邊界范圍內(nèi)的總體積即定義為MTV。如果上述自動勾畫的范圍包括了明顯過多的正常腦組織，負責(zé)勾畫的臨床醫(yī)師可根據(jù)實際情況對ROI進行手動修正。當(dāng)患者有2個及以上腫瘤病灶時，所有腫瘤的體積總和即為MTV。TLMU可通過計算腫瘤邊界內(nèi)的MTV及SUV平均值后獲得（圖1）。

圖1　間變星形膠質(zhì)細胞瘤Ⅲ級MET PET顯像及MRI增強圖像

1.3MET引導(dǎo)下的膠質(zhì)瘤手術(shù)切除或活檢

以往有經(jīng)MET PET顯像引導(dǎo)外科手術(shù)治療膠質(zhì)瘤的報道［11］。通過將MET PET及增強MRI的圖像數(shù)據(jù)導(dǎo)入神經(jīng)外科手術(shù)導(dǎo)航系統(tǒng)，能準(zhǔn)確定位MET攝取最高的病灶部位。外科手術(shù)包括腫瘤切除或病理活檢，手術(shù)過程中均盡可能多地切除腫瘤組織。對于病灶位于大腦深部或累及丘腦等重要結(jié)構(gòu)的患者及無法施行根治性手術(shù)的患者，進行腫瘤活檢術(shù)以明確病理類型，活檢所取部位為MET SUV值最高部位。腫瘤的病理診斷由具有豐富經(jīng)驗的神經(jīng)病理學(xué)醫(yī)師所判斷，診斷標(biāo)準(zhǔn)基于2007年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）的分級標(biāo)準(zhǔn)［12］。

2　結(jié) 果

基于MET PET顯像的典型膠質(zhì)瘤患者MTV勾畫方法如圖2所示。所有36例患者的TNR、MTV及TLMU值分別為2.1±1.0、（10.6±8.7） mL及（27.3±22.5） mL。ANOVA分析發(fā)現(xiàn)，上述3類參數(shù)在膠質(zhì)瘤患者的不同WHO分級之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），即WHO級別較低患者其TNR、MTV及TLMU值均顯著低于WHO級別較高患者，但WHO Ⅱ級與WHO Ⅲ級患者之間上述體積參數(shù)無顯著差異（P＞0.05）。當(dāng)不考慮6例少突膠質(zhì)細胞瘤Ⅱ級患者時，WHO Ⅱ級與Ⅲ級患者之間體積參數(shù)存在顯著差異。此外，3類體積參數(shù)之間的相互比較研究顯示，MTV、TLMU與TNR均存在一定的相關(guān)性（P＜0.05），且MTV與TLMU之間的相關(guān)性較強（P＜0.01）。

3　討 論

本研究的主要目的是探討基于MET PET的體積參數(shù)在膠質(zhì)瘤診斷中的應(yīng)用價值。研究結(jié)果顯示，MTV及TLMU均有助于預(yù)測星形膠質(zhì)細胞瘤的病理分級，但當(dāng)研究對象同時包括少突膠質(zhì)細胞瘤和星形膠質(zhì)細胞瘤時，其應(yīng)用價值可能受限。

圖2　基于11C-MET PET圖像的腫瘤代謝靶區(qū)勾畫

較多研究顯示，腫瘤對MET的攝取程度能反映腫瘤的病理分級，并進一步判斷患者預(yù)后。既往研究多采用TNR作為MET攝取程度的量化標(biāo)準(zhǔn)［3，13］。MET主要是通過細胞膜的鈉離子依賴轉(zhuǎn)運系統(tǒng)進入細胞內(nèi)［14］，轉(zhuǎn)運過程受很多因素的影響，包括pH值、激素及氨基酸的儲備量等。細胞的增殖活性同樣能通過對轉(zhuǎn)運體分子的過度表達來增強氨基酸攝取。有研究通過比較MET攝取與腫瘤病理結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，包含腫瘤惡性組織的區(qū)域往往是MET攝取最高的區(qū)域，且治療前的TNR能反映病理分級及預(yù)后結(jié)果［3］。但由于TNR是通過計算SUV最大值所獲得，因此其對本底攝取的影響較敏感，有可能放大不同研究之間TNR的差異。

TNR反映腫瘤代謝的最高活性，基于體積參數(shù)的MTV能反映有活性的腫瘤組織的體積，而TLMU則能同時反映MTV及攝取程度，即所謂的腫瘤負荷。既往研究顯示，體積較大的腫瘤比較小的腫瘤預(yù)后更差［7］。首先，較大的腫瘤能從鄰近正常腦組織竊取氧氣及其他營養(yǎng)物質(zhì)；其次，腫瘤代謝的不良物質(zhì)如自由基、電解質(zhì)及細胞因子等可從腫瘤組織釋放至周圍正常組織中；第三，大體積腫瘤的占位效應(yīng)會引起顱壓增高并導(dǎo)致一系列神經(jīng)癥狀。

雖然常規(guī)MRI能反映腫瘤體積，但MET PET能更準(zhǔn)確地界定腫瘤的侵犯范圍。因為MET在腫瘤細胞內(nèi)濃聚，而MRI釓增強現(xiàn)象所反映的血腦屏障受破壞區(qū)域或液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）序列反映的組織水腫區(qū)域中并不一定存在腫瘤細胞［10］。TLMU作為腫瘤體積及評價代謝活性的綜合參數(shù)，應(yīng)可作為判斷腫瘤患者預(yù)后的因素。MTV與TLMU的區(qū)別在于，MTV無法區(qū)分?jǐn)z取輕度增高的病灶（如較參照升高1.4倍）及攝取明顯增高的病灶（如較參照升高3倍以上），而TLMU則能將這些病灶進行區(qū)分。因此，如果患者的病理分級及預(yù)后確實與MET攝取程度相關(guān)，則TLMU至少在理論上較MTV更適合作為判斷預(yù)后的參數(shù)。

本研究中，MTV及TLMU均能較好地預(yù)測星形膠質(zhì)細胞瘤患者的病理學(xué)分級，但對全體患者的預(yù)后評估尚需進一步研究證實。本研究顯示，少突膠質(zhì)細胞瘤對MET的高攝取能影響其判斷的準(zhǔn)確性，因為少突膠質(zhì)細胞瘤多表現(xiàn)為MET的高攝取，而腫瘤的少突膠質(zhì)成分則往往與較好的預(yù)后相關(guān)［15］，這類高代謝可能是由于腫瘤的某些特定代謝活性物質(zhì)物質(zhì)如磷脂合成引起，而其較好的預(yù)后則可能與某些特定基因變異相關(guān)［16］。有研究顯示，少突膠質(zhì)細胞瘤Ⅱ級對MET的攝取高于彌漫性星形細胞瘤Ⅱ級。而同樣的膠質(zhì)母細胞瘤、含有少突膠質(zhì)成分腫瘤的患者預(yù)后更佳［17］。因為此因素的存在，在MET PET顯像研究中，應(yīng)將星形細胞瘤與少突膠質(zhì)細胞瘤進行分別分析，以免影響最終結(jié)果。

目前，基于體積參數(shù)的MET PET顯像應(yīng)用于膠質(zhì)瘤的研究尚處于初步階段。對于高級別的膠質(zhì)瘤，有研究報道MTV比傳統(tǒng)的TNR方法或增強MRI具有更高的診斷價值［7］。有理論認為，相比于傳統(tǒng)的TNR方法，MTV及TLMU能提供不同的腫瘤生物學(xué)信息，如TNR值較低的腫瘤其MTV及TLMU值較小，而TNR值較高的腫瘤其MTV及TLMU值則可大可小。MTV及TLMU對預(yù)后判斷的價值，使其具有較為重要的臨床意義。

MET PET顯像已較多應(yīng)用于膠質(zhì)瘤的神經(jīng)外科導(dǎo)航及放療定位中，在實際應(yīng)用中，其多與傳統(tǒng)的CT或MRI圖像進行融合判斷。與傳統(tǒng)手術(shù)相比，MET PET引導(dǎo)的外科手術(shù)能顯著延長患者的生存期。由于MET PET顯像比傳統(tǒng)增強MRI具有更高的特異性，其在腫瘤放療計劃制定中有重要臨床價值［18］。目前，手術(shù)切除仍是指南推薦的膠質(zhì)瘤首選一線治療手段，鑒于MTV及TLMU對膠質(zhì)瘤病理分級診斷及預(yù)后的價值，包括MTV的腫瘤整體切除手術(shù)應(yīng)是較為理想的治療方案。

雖然MET PET被證明是評估膠質(zhì)瘤的有效方法，但其較大的不足之處在于11C標(biāo)記核素的物理半衰期相對較短（20 min），因此僅能在擁有回旋加速器及相應(yīng)自動化合成模塊的醫(yī)療中心開展。最近，18F標(biāo)記的氨基酸類顯像劑如18F-氟乙基酪氨酸（O-（2-［18F］fluoroethyl）-L-tyrosine，18F-FET）已逐漸用于相關(guān)的研究及臨床。已有研究報道，F(xiàn)ET PET所估測的腫瘤體積具有顯著的預(yù)后判斷價值。類似于MET PET顯像，鑒于較好的腫瘤靶/本底對比及其他相關(guān)優(yōu)勢，氨基酸示蹤劑將在臨床中得到更廣泛的應(yīng)用。

本研究也存在一定的不足之處：首先，入組患者數(shù)量不足，無法進行多變量分組分析；其次，在體積參數(shù)有重要應(yīng)用的患者預(yù)后評估方面，尚需進一步隨訪研究來證實其間的相關(guān)性；第三，本研究所納入的對象僅包括一般情況較好、能耐受手術(shù)操作（包括完整切除或活檢）的患者，其他膠質(zhì)瘤患者，特別是MTV過于巨大、無手術(shù)適應(yīng)證的患者未包括，可能對診斷價值判斷產(chǎn)生影響。

綜上所述，本研究探索了基于體積參數(shù)的MET PET顯像在膠質(zhì)瘤診斷中的應(yīng)用價值。對于星形膠質(zhì)細胞瘤患者，MTV及TLMU均能較好地與腫瘤病理分級相符合；但當(dāng)研究對象包括星形膠質(zhì)細胞瘤及少突膠質(zhì)細胞瘤患者時，其應(yīng)用需謹(jǐn)慎對待。

［1］ RIGAU V， ZOUAOUI S， MATHIEU-DAUDE H， et al. French brain tumor database: 5-year histological results on 25 756 cases ［J］. Brain Pathol， 2011， 21: 633-644.

［2］ GLAUDEMANS A W， ENTING R H， HEESTERS M A， et al. Value of11C-methionine PET in imaging brain tumours and metastases ［J］. Eur J Nucl Med Mol Imaging，2013， 40: 615-635.

［3］ NARIAI T， TANAKA Y， WAKIMOTO H， et al. Usefulness of L-［methyl-11C］ methionine-positron emission tomography as a biological monitoring tool in the treatment of glioma ［J］. J Neurosurg， 2005， 103: 498-507.

［4］ OKAMOTO S， SHIGA T， HATTORI N， et al. Semiquantitative analysis of C-11 methionine PET may distinguish brain tumor recurrence from radiation necrosis even in small lesions ［J］. Ann Nucl Med， 2011， 25: 213-220.

［5］ SINGHAL T， NARAYANAN T K， JACOBS M P， et al.11C-methionine PET for grading and prognostication in gliomas: a comparison study with18F-FDG PET and contrast enhancement on MRI ［J］. J Nucl Med， 2012， 53: 1709-1715.

［6］ RYU I S， KIM J S， ROH J L， et al. Prognostic value of preoperative metabolic tumor volume and total lesion glycolysis measured by18F-FDG PET/CT in salivary gland carcinomas ［J］. J Nucl Med， 2013， 54: 1032-1038.

［7］ GALLDIKS N， DUNKL V， KRACHT L W， et al. Volumetry of ［11C］-methionine positron emission tomographic uptake as a prognostic marker before treatment of patients with malignant glioma ［J］. Mol Imaging， 2012， 11: 516-527.

［8］ KOBAYASHI K， HIRATA K， YAMAGUCHI S， et al. Prognostic value of volume-based measurements on11C-methionine PET in glioma patients ［J］. Eur J Nucl Med Mol Imaging， 2015， 42: 1071-1080.

［9］ FONTI R， LAROBINA M， DEL VECCHIO S， et al. Metabolic tumor volume assessed by18F-FDG PET/CT for the prediction of outcome in patients with multiple myeloma ［J］. J Nucl Med， 2012， 53: 1829-1835.

［10］ GALLDIKS N， ULLRICH R， SCHROETER M， et al. Volumetry of ［11C］-methionine PET uptake and MRI contrast enhancement in patients with recurrent glioblastoma multiforme ［J］. Eur J Nucl Med Mol Imaging， 2010， 37: 84-92.

［11］ YAMAGUCHI S， KOBAYASHI H， HIRATA K， et al. Detection of histological anaplasia in gliomas with oligodendroglial components using positron emission tomography with18F-FDG and11C-methionine: report of two cases ［J］. J Neurooncol， 2011， 101: 335-341.

［12］ LOUIS D N， OHGAKI H， WIESTLER O D， et al. The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system ［J］. Acta Neuropathol， 2007， 114: 97-109.

［13］ RIBOM D， ERIKSSON A， HARTMAN M， et al. Positron emission tomography11C-methionine and survival in patients with low-grade gliomas ［J］. Cancer，2001， 92: 1541-1549.

［14］ SINGHAL T， NARAYANAN TK， JAIN V， et al.11C-L-methionine positron emission tomography in the clinical management of cerebral gliomas ［J］. Mol Imaging Biol， 2008， 10: 1-18.

［15］ KASCHTEN B， STEVENAERT A， SADZOT B， et al. Preoperative evaluation of 54 gliomas by PET with fluorine-18-fluorodeoxyglucose and/or carbon-11-methionine ［J］. J Nucl Med， 1998， 39: 778-785.

［16］ CAIRNCROSS J G， UEKI K， ZLATESCU M C， et al. Specific genetic predictors of chemotherapeutic response and survival in patients with anaplastic oligodendrogliomas［J］. J Natl Cancer Inst， 1998， 90: 1473-1479.

［17］ SALVATI M， FORMICHELLA A I， D’ELIA A，et al. Cerebral glioblastoma with oligodendrogliomal component: analysis of 36 cases ［J］. J Neurooncol， 2009，94: 129-134.

［18］ GROSU A L， WEBER W A， RIEDEL E， et al. L-（methyl-11C） methionine positron emission tomography for target delineation in resected high-grade gliomas before radiotherapy ［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2005， 63: 64-74.

Diagnostic value of volume-based parameters by11C-methionine PET imaging in glioma patients

HUANG Zhemin， GE Jingjie， ZHANG Huiwei， REN Shuhua， GUAN Yihui （PET Center of Huashan Hospital， Fudan University，Shanghai 200235， China）
Correspondence to: GUAN Yihui E-mail: guanyihui@hotmail.com

Objective: To explore the diagnostic value of volume-based parameters by11C-methionine （MET） PET imaging in glioma patients. Methods: A total of 36 patients who underwent surgical treatment and were confirmed of glioma were retrospectively analyzed. The volume-based parameters were calculated based on MET PET images. Results: The volumebased parameters showed significant differences among different grades of gliomas. When oligodendroglioma was considered， the difference between grade II and III was not significant. Conclusion: The volume-based parameters by MET PET are valuable in the diagnosis of glioma. The clinical application should be paid attention when certain type of tumor such as oligodendroglioma is considered.

Methionine； Positron emission tomography； Glioma

R445.5

A

1008-617X（2016）03-0252-06

國家自然科學(xué)基金（No：81271516、81571345）；上海市科委項目（No：13JC1401503、14DZ1930402）；復(fù)旦大學(xué)老年醫(yī)學(xué)專項支持計劃青年學(xué)者創(chuàng)新研究項目（No：IDF151006）

管一暉 E-mail：guanyihui@hotmail.com

（2016-09-03）