葛璟潔，張政偉，陸秀宏 綜述 管一暉 審校

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院PET中心，上海 200235

18F-FDOPA PET顯像在腦膠質(zhì)瘤中的臨床應(yīng)用價(jià)值

葛璟潔，張政偉，陸秀宏 綜述 管一暉 審校

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院PET中心，上海 200235

腦膠質(zhì)瘤是發(fā)病率最高的神經(jīng)系統(tǒng)來(lái)源腫瘤。目前臨床上診斷膠質(zhì)瘤的方法主要為MRI平掃及增強(qiáng)，但存在一定的局限性。近年來(lái)，隨著PET與核素顯像劑的不斷發(fā)展和改進(jìn)，其在膠質(zhì)瘤領(lǐng)域的研究越來(lái)越深入，尤其是18F-FDOPA PET顯像在原發(fā)性及復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤的診斷、鑒別、分級(jí)、定位、治療和預(yù)后評(píng)估中具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。本文就此進(jìn)行綜述。

膠質(zhì)瘤；正電子發(fā)射斷層成像；L-6-18F-氟代多巴；磁共振成像

葛璟潔，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像及核醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)博士研究生，期間多次獲國(guó)家獎(jiǎng)學(xué)金。研究方向?yàn)樯窠?jīng)系統(tǒng)的多模態(tài)影像學(xué)診斷，包括神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、帕金森綜合征、自身免疫性腦炎的多示蹤劑PET和多參數(shù)MRI診斷研究。曾多次赴國(guó)際會(huì)議進(jìn)行學(xué)術(shù)交流及展示，以第一作者發(fā)表國(guó)內(nèi)外論文8篇。

膠質(zhì)瘤起源于神經(jīng)上皮組織，是顱內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)的原發(fā)性腫瘤。臨床上，膠質(zhì)瘤的治療方案和預(yù)后特點(diǎn)常常由于腫瘤定位和惡性程度的異質(zhì)性而有較大的差異［1］。因此，神經(jīng)影像學(xué)對(duì)膠質(zhì)瘤的評(píng)估可為疾病的診治提供至關(guān)重要的信息。目前，MRI常規(guī)掃描及增強(qiáng)有效提高了膠質(zhì)瘤發(fā)現(xiàn)與定性的準(zhǔn)確率，但對(duì)低級(jí)別腫瘤的診斷及腫瘤范圍界定仍有很大的局限性［2］。前者是因?yàn)榈图?jí)別膠質(zhì)瘤還未對(duì)血-腦屏障造成嚴(yán)重破壞，典型的增強(qiáng)表現(xiàn)并不明顯；而后者主要是因?yàn)槟z質(zhì)瘤強(qiáng)化邊緣往往小于腫瘤實(shí)際浸潤(rùn)范圍，易導(dǎo)致病灶范圍低估。另外，MRI難以鑒別膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與原發(fā)性腫瘤治療后的放射性腦損傷。研究表明放射性腦損傷的非特異性影像學(xué)表現(xiàn)如放射性壞死、假性進(jìn)展等，在臨床上被誤診為復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤的比例高達(dá)50%［3-4］。

與此同時(shí)，PET這一新型功能影像學(xué)技術(shù)通過(guò)反映大腦細(xì)胞生化代謝過(guò)程，能有效彌補(bǔ)MRI等傳統(tǒng)結(jié)構(gòu)影像學(xué)在膠質(zhì)瘤臨床評(píng)估中的上述不足。目前已報(bào)道的PET相關(guān)示蹤劑包括反映腫瘤氨基酸代謝的11C-蛋氨酸（11C-methionine，11CMET）和11C-酪氨酸、反映葡萄糖攝取的18F-脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）及反映腫瘤乏氧狀態(tài)的18F-硝基咪唑 （18F-fluoromisonidazole，18F-FMISO）［5-8］。此外，L-6-18F-多巴（6-［18F］fluoro-L-3，4-dihydroxyphenylalanine，18FFDOPA）作為經(jīng)典的多巴胺遞質(zhì)顯像劑，在氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的作用下能快速通過(guò)血-腦屏障，并在脫羧酶作用下生成18F-多巴胺，被膠質(zhì)瘤細(xì)胞攝?。?］。自1996年Heiss等［10］首次提出18F-FDOPA PET在膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用價(jià)值，大量研究證實(shí)18FFDOPA在膠質(zhì)瘤病灶范圍界定、腫瘤惡性程度分級(jí)、治療反應(yīng)評(píng)估、疾病預(yù)后預(yù)測(cè)及腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移與放射性腦損傷鑒別診斷中均有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1　18F-FDOPA PET與膠質(zhì)瘤病灶范圍的精確界定

臨床上膠質(zhì)瘤的治療方案主要分為手術(shù)切除和放療兩大類(lèi)，腫瘤邊界的精確界定無(wú)論是對(duì)手術(shù)術(shù)式的確認(rèn)還是放療范圍的制訂均有舉足輕重的作用。雖然MRI尤其是T1WI和T2 FLAIR目前仍是評(píng)估膠質(zhì)瘤浸潤(rùn)范圍的主要標(biāo)準(zhǔn)，但鑒于其局限性，如腫瘤實(shí)際累及范圍往往大于增強(qiáng)的腦組織、T2 FLAIR影像難以鑒別腫瘤組織與繼發(fā)性腦水腫等，聯(lián)合應(yīng)用18F-FDOPA PET等多模態(tài)功能影像學(xué)技術(shù)能提供更加精確的臨床信息。Pafundi等［11］對(duì)10例膠質(zhì)瘤患者行MRI和18FFDOPA PET聯(lián)合顯像，比較MRI增強(qiáng)與18F-多巴胺攝取腦區(qū)的范圍。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在病理證實(shí)的23份腦膠質(zhì)瘤組織中，22份為惡性膠質(zhì)瘤。其中16份高級(jí)別膠質(zhì)瘤中18F-多巴胺攝取顯著增高13份，而有強(qiáng)化表現(xiàn)者僅6份；6份低級(jí)別膠質(zhì)瘤中18F-多巴胺攝取顯著增高3份，但均沒(méi)有強(qiáng)化表現(xiàn)。這一研究結(jié)果提示，18F-FDOPA PET反映的腦膠質(zhì)瘤病灶范圍比MRI更廣、靈敏度更高。值得注意的是，即使18F-多巴胺攝取及MRI增強(qiáng)均陰性的膠質(zhì)瘤病灶邊緣腦區(qū)也不能完全排除膠質(zhì)瘤浸潤(rùn)的可能。類(lèi)似研究結(jié)果在19例高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者隊(duì)列中獲得證實(shí)，Kosztyla等［12］發(fā)現(xiàn)應(yīng)用18F-FDOPA PET感興趣區(qū)勾畫(huà)出的腫瘤總體積［（58.6±52.4） cm3］顯著高于MRI增強(qiáng)獲得的腫瘤體積［（30.8±26.0） cm3，P=0.003］。

2　18F-FDOPA PET與膠質(zhì)瘤惡性程度分級(jí)

病理穿刺或手術(shù)病理是膠質(zhì)瘤分級(jí)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但臨床上常因腫瘤生長(zhǎng)位置過(guò)深或患者一般情況較差難以實(shí)行。部分病例的病理結(jié)果也可能由于穿刺部位的偏差導(dǎo)致腫瘤惡性程度分級(jí)低估。作為有創(chuàng)性操作，顱內(nèi)腫瘤穿刺還需患者承擔(dān)局部腦組織或腦功能損傷，甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)。因此，18F-FDOPA PET在腦膠質(zhì)瘤分級(jí)評(píng)估中的較高臨床價(jià)值尤為重要。Fueger等［13］對(duì)59例原發(fā)性膠質(zhì)瘤患者的18F-FDOPA PET顯像進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤多巴胺最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）與膠質(zhì)瘤分級(jí)密切相關(guān)，其中膠質(zhì)瘤Ⅱ級(jí)與Ⅲ級(jí)、Ⅱ級(jí)與Ⅳ級(jí)、Ⅲ級(jí)與Ⅳ級(jí)之間的差異顯著（分別P=0.044、P=0.007、P=0.010）。但在膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)患者的18FFDOPA PET研究中并未發(fā)現(xiàn)多巴胺SUVmax與膠質(zhì)瘤分級(jí)的顯著相關(guān)性［13］。這一結(jié)果提示，18FFDOPA在原發(fā)性膠質(zhì)瘤惡性程度分級(jí)中的作用可能高于復(fù)發(fā)性腫瘤。類(lèi)似發(fā)現(xiàn)在另一獨(dú)立樣本的腦膠質(zhì)瘤隊(duì)列中（n=10）獲得驗(yàn)證［11］。Nioche等［14］研究靜態(tài)與動(dòng)態(tài)18F-FDOPA PET掃描數(shù)據(jù)對(duì)膠質(zhì)瘤患者病理分級(jí)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種掃描方式?jīng)]有顯著性差異。值得注意的是，18FFDOPA PET動(dòng)態(tài)掃描可有效提高復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤患者多巴胺SUVmax與膠質(zhì)瘤病理分級(jí)的相關(guān)性，提示動(dòng)態(tài)掃描在復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤患者惡性程度分級(jí)中的臨床應(yīng)用價(jià)值。

3　18F-FDOPA PET與膠質(zhì)瘤藥物治療反應(yīng)的評(píng)估

雖然單純藥物治療并不是目前腦膠質(zhì)瘤的常規(guī)治療方法，但放療后聯(lián)合應(yīng)用新型靶向藥物如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）進(jìn)行膠質(zhì)瘤鞏固治療被認(rèn)為是較有前景的發(fā)展方向。研究發(fā)現(xiàn)，VEGF在惡性膠質(zhì)瘤內(nèi)部血管生成及腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中起重要作用，且VEGF的分泌還可能由于膠質(zhì)瘤的缺氧狀態(tài)，在腫瘤內(nèi)部低氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible factor，HIF）的激活下不斷增加。因此，放療后聯(lián)合應(yīng)用VEGF靶向抑制劑如貝伐珠單抗可更有效殺傷腫瘤細(xì)胞并抑制腫瘤復(fù)發(fā)。Harris等［15］對(duì)24例應(yīng)用VEGF靶向抑制劑治療的膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)患者行治療前后18F-FDOPA PET、18F胸苷（3’-deoxy-3’-18F-fluorothymidine，18F-FLT） PET及MRI檢查，比較每例患者的影像學(xué)改變。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，VEGF靶向抑制劑治療后病灶多巴胺攝取的減低提示患者3個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存期（progressionfree survival，PFS）及6個(gè)月總生存率（overall survival，OS）增加，而多巴胺攝取的增高則相反。研究還發(fā)現(xiàn)，18F-FLT PET和MRI未表現(xiàn)出治療前后的顯著差異。這一結(jié)果表明，18F-FDOPA PET在評(píng)估膠質(zhì)瘤新型靶向藥物治療效果方面的潛在價(jià)值。

4　18F-FDOPA PET與膠質(zhì)瘤預(yù)后的評(píng)估

研究表明，膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后受多種因素的影響，包括卡氏功能狀態(tài)量表 （Karnovsky performance status，KPS）、患者年齡、腫瘤體積、手術(shù)范圍、腫瘤分級(jí)及病理等。18F-FDG是最早用于評(píng)估膠質(zhì)瘤預(yù)后的PET示蹤劑，但由于其對(duì)腦膠質(zhì)瘤的低特異性及在大腦較高的本底，應(yīng)用價(jià)值非常有限。Karunanithi等［16］首次應(yīng)用18F-FDOPA PET對(duì)33例膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)患者的預(yù)后進(jìn)行評(píng)估，分別計(jì)算患者個(gè)體的病灶SUVmax值、腫瘤病灶/對(duì)側(cè)相同腦區(qū)SUVmax比值（T/N）、腫瘤病灶/紋狀體SUVmax比值（T/S）、腫瘤病灶/白質(zhì)SUVmax比值（T/W）及腫瘤病灶/小腦SUVmax比值（T/C）。雖然單變量分析發(fā)現(xiàn)上述指標(biāo)對(duì)預(yù)后良好或較差的預(yù)測(cè)均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［SUV-max （P=0.001）、T/N （P=0.001）、T/S （P=0.005）、T/W （P=0.000 4）和T/C （P=0.003）］，但通過(guò)多變量校正后發(fā)現(xiàn)僅T/N （P=0.005）才是能評(píng)估膠質(zhì)瘤預(yù)后的獨(dú)立指標(biāo)。受試者工作操作特性（receiveroperating characteristic，ROC）曲線分析還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)T/N＞1.51時(shí)提示膠質(zhì)瘤預(yù)后不良。這一研究表明，18F-FDOPA PET對(duì)預(yù)測(cè)膠質(zhì)瘤預(yù)后有較高的臨床意義。

5　18F-FDOPA PET與腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和放射性腦損傷的鑒別診斷

鑒于MRI難以區(qū)別腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移與放射性腦損傷，有兩項(xiàng)研究分別報(bào)道了18F-FDOPA在上述兩者鑒別診斷中的可行性。Lizarraga等［17］對(duì)32例膠質(zhì)瘤放療后患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)通過(guò)單純目測(cè)18F-FDOPA PET圖像鑒別腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移與放射性腦損傷的靈敏度和特異度分別為81.3%和84.3%。Cicone等［18］在42例膠質(zhì)瘤患者中進(jìn)行了類(lèi)似研究，通過(guò)計(jì)算腫瘤病灶/全腦平均值發(fā)現(xiàn)，當(dāng)該半定量值的閾值定義為1.59時(shí)最有利于18F-FDOPA PET對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移與放射性腦損傷的鑒別診斷，靈敏度和特異度高達(dá)90.0%和92.3%。

綜上所述，18F-FDOPA PET是一項(xiàng)無(wú)創(chuàng)性研究腦膠質(zhì)瘤多巴胺代謝的影像學(xué)及半定量分析方法，能對(duì)多巴胺在該疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的分布特征和變化進(jìn)行特異性觀察，從而有助于原發(fā)性和復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤的診斷、鑒別、分級(jí)、定位、治療和預(yù)后評(píng)估，并對(duì)研究膠質(zhì)瘤的機(jī)制具有重要的臨床和科研意義。隨著18F-FDOPA在各PET中心的普及和廣泛應(yīng)用，18F-FDOPA PET將越來(lái)越多地應(yīng)用于腦膠質(zhì)瘤。傳統(tǒng)的結(jié)構(gòu)影像學(xué)（如MRI、CT）與新型功能分子影像學(xué)（如18F-FDOPA PET、11C-MET PET、18F-FDG PET、18F-FMISO PET）的聯(lián)合應(yīng)用將有助于進(jìn)一步認(rèn)識(shí)膠質(zhì)瘤，并使患者個(gè)體的精準(zhǔn)治療更具科學(xué)性。

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Application of18F-FDOPA PET imaging in gliomas

GE Jingjie， ZHANG Zhengwei， LU Xiuhong， GUAN Yihui （PETCenter， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200235， China）
Correspondence to: GUAN Yihui E-mail: guanyihui@hotmail.com

Glioma is one of the most common neurologically originated tumor. Although MRI scanning is the major approach to make diagnosis of glioma at present， it still has some limitations. With the development and improvement of positron emission tomography imaging techniques and radionuclide agents， PET imaging such as18F-FDOPA PET imaging has played a more and more important role in the diagnosis， discrimination， grading， localization and prognosis evaluation of primary and recurrent gliomas. The present paper summarizes the research progress in this field.

Glioma； Positron emission tomography； 6-［18F］fluoro-L-3，4-dihydroxyphenylalanine； Magnetic resonance imaging

R445.5

A

1008-617X（2016）03-0213-04

國(guó)家自然科學(xué)基金（No：81271516、81571345）；上海市科委科研計(jì)劃項(xiàng)目（No：16411968700）

管一暉 E-mail：guanyihui@hotmail.com

（2016-09-03）