羅樹玲 鄭春艷 曹錦慧

【摘要】目的：對于經(jīng)常性疼痛和經(jīng)醋酸炔諾酮治療6個月后效果不佳的子宮內(nèi)膜異位癥患者，再經(jīng)地諾孕素治療6個月后患者的治療效果滿意度評價。方法：納入65名患者進(jìn)行兩年的前瞻性研究；患者在經(jīng)地諾孕素治療期間與醋酸炔諾酮治療期間效果的比較，主要觀測指標(biāo)采用李克特量表（Likert scale）進(jìn)行測定，次要觀測指標(biāo)評價疼痛度、生活質(zhì)量、性功能變化和囊腫體積的變化。結(jié)果：地諾孕素治療3個月和6個月與醋酸炔諾酮治療時基線值相比患者的滿意度明顯改善（P<0.001）；EHP-30 和FSFI對生活質(zhì)量和性生活質(zhì)量的評價表明，患者在治療6個月后明顯改善；在治療期間子宮內(nèi)膜異位的結(jié)節(jié)體積未發(fā)生明顯變化。結(jié)論：本研究結(jié)果表明地諾孕素可以用于子宮內(nèi)膜異位癥患者有效的治療手段，尤其是對于經(jīng)醋酸炔諾酮治療效果不佳的患者。對于地諾孕素和醋酸炔諾酮作為一線和二線治療藥物尚需進(jìn)一步的臨床對比性實(shí)驗(yàn)研究。

【關(guān)鍵詞】子宮內(nèi)膜異位癥；地諾孕素；醋酸炔諾酮

Analysis of dienogest in patients with endometriosis-related pain after poor treatment of norethisterone acetateLUO Shuling， ZHENG Chunyan， CAO Jinhui. Department of Obstetrics and Gynecology， Yulin Xingyuan Hospital， Yulin 719000， Shaanxi， China

【Abstract】Objectives： To evaluate patients satisfaction at 6-months dienogest （DNG） treatment in women with symptomatic rectovaginal endometriosis that had pain persistence and were unsatisfied after 6-month norethisterone acetate （NETA） therapy. Methods： The prospective study enrolled 65 women. The main outcome was measured by using a Likert scale. Secondary outcomes were to evaluate the differences in endometriosis-related pain， quality of life， sexual function changes and volumetric nodules changes during DNG compared to NETA treatment. Results： Patient satisfaction improved at 3- and 6-month （P<0.001， respectively） treatment with DNG compared with baseline treatment with NETA months. Changes in self-assessment of quality of life and quality of sexual life wre evaluated with the EHP-30 and FSFI， and improvement was found after 6 months treatment. There was no significant change in the volume of the endometriotic nodules during treatment. Conclusion： DNG is effective in treating symptomatic women with endometriosis even in a particular endometriotic subpopulation after poor NETA treatment. Further randomized clinical trials comparing these two progestins both in first and second line are warranted.

【Key words】Endometriosis； Dienogest （DNG）； Norethisterone acetate

【中圖分類號】R711.74【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

子宮內(nèi)膜異位癥（Endometriosis， EMS）是內(nèi)膜組織異位于子宮腔內(nèi)的育齡婦女常見性疾病，具有明顯的雌激素依賴性，其常見臨床癥狀為痛經(jīng)、盆腔疼痛、月經(jīng)過多，并且嚴(yán)重者會造成生育能力受損，已成為嚴(yán)重影響女性的正常健康生活的重要疾病[1-3]。目前藥物治療（包括孕酮類）不能根除子宮內(nèi)膜異位損傷，但是可以安全有效的緩解子宮內(nèi)膜異位癥的疼痛癥狀狀[4，5]。許多孕酮類藥物已證明在控制子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)性疼痛方面既安全又有效，因此可以作為一線治療藥物[1，4]。本研究主要是針對性研究對醋酸炔諾酮治療效果不滿意的患者，再更改為地諾孕素后的效果評價。現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料和方法

1.1研究對象

2011年3月至2013年5月在我科接受診斷和治療的子宮內(nèi)膜異位癥患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者出現(xiàn)持續(xù)性疼痛（根據(jù)視覺模擬評分法至少一種癥狀程度>8）；（2）服用醋酸炔諾酮（2.5～5mg/d）治療6個月；（3）對于目前治療方案不滿意或者非常不滿意（根據(jù)李克特量表評估）。排除短期內(nèi)欲懷孕或者電子數(shù)據(jù)信息不全，無法進(jìn)行隨訪跟蹤的患者。所有被納入的患者均簽訂知情同意書并且經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過。

1.2藥物治療

對被納入的研究對象給予醋酸炔諾酮治療：口服2.5～5 mg/d，療程6個月；醋酸炔諾酮治療6個月后，給予地諾孕素治療：口服2mg/d，療程6個月。

1.3療效評價

患者的滿意度是主要的評價標(biāo)準(zhǔn)；次要評價標(biāo)準(zhǔn)為：疼痛癥狀的改變，結(jié)節(jié)體積，生活質(zhì)量和性生活質(zhì)量變化等；患者的疼痛程度通過視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）進(jìn)行評估；患者結(jié)節(jié)體積通過采用虛擬器官計(jì)算機(jī)輔助分析軟件（virtual organ computer-aided analysis，VOCAL， 美國GE醫(yī)療）進(jìn)行測定；通過子宮內(nèi)膜異位癥健康量表（Endometriosis Health Profile-30，EHP-30）和女性性功能量表（female sexual function index，F(xiàn)SFI）對生活質(zhì)量和性生活質(zhì)量變化的評價和不良事件影響的記錄。

1.4統(tǒng)計(jì)分析

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用（±s）表示；兩治療組間比較采用配對t檢驗(yàn)和Mann-Whitney U檢驗(yàn)，多重比較采用Dunnett單因素方差分析；分類變量比較采用χ2 檢驗(yàn)；以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1研究對象基本信息

根據(jù)意向處理分析，65例患者均進(jìn)入結(jié)果分析。在治療6個月按照意向處理分析，地諾孕素治療組9例（13.8%）對治療效果非常滿意，33例（50.8%）對治療效果滿意，20例（30.8%）對治療效果不確定，2例（3.1%）對治療效果不滿意，1例（1.6%）對治療效果非常不滿意?？傮w來說，在地諾孕素治療6個月64.6%（42例）患者對治療效果滿意或者非常滿意，與治療3個月（16.9%，P<0.001）和基線值（P<0.001）相比差異顯著。見表1。

2.2子宮內(nèi)膜癥相關(guān)性疼痛治療后比較

地諾孕素可以有效的控制子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)性疼痛。與基線值相比慢性盆腔疼痛和性交困難在治療后3個月和6個月顯著性降低（P<0.05），而排泄困難只在治療6個月后顯著性降低（P<0.05）。見圖1。

2.3子宮內(nèi)膜異位癥患者生活質(zhì)量和性生活質(zhì)量比較

子宮內(nèi)膜異位癥患者生活質(zhì)量和性生活質(zhì)量評估如圖2所示。地諾孕素治療6個月后EHP-30各項(xiàng)評分降低，導(dǎo)致總體評分低于基線水平（醋酸炔諾酮治療6個月）[（60.11±5.86） vs. （54.34±6.65），P<0.05]，患者的生活質(zhì)量明顯改善（圖2A）；地諾孕素治療6個月后FSFI值與醋酸炔諾酮治療6個月相比較顯著性增加[（23.89±1.34） vs. （21.64±1.68），P<0.05]（圖2B）。

2.4子宮內(nèi)膜異位癥患者結(jié)節(jié)體積的變化

基線值（醋酸炔諾酮治療6個月）和地諾孕素治療6個月相比較子宮內(nèi)內(nèi)膜異位癥患者的結(jié)節(jié)體積未發(fā)生顯著性變化[（2.96±1.12）cm3，（2.77±0.95）cm3，P=0.306]。見圖3。

2.5不同的治療方式患者血脂的變化

醋酸炔諾酮治療6個月與地諾孕素治療6個月的生化指標(biāo)基本一致，無明顯差異。見表2。

3討論

本研究表明地諾孕素可以明顯改善子宮內(nèi)膜異位癥患者相關(guān)性疼痛癥狀，并且有良好的安全性和耐受性，在臨床表現(xiàn)和生化指標(biāo)上也與之前的研究結(jié)果相一致[6-10]。近年來一些研究也表明，地諾孕素可以有效的控制子宮內(nèi)膜異位癥患者的疼痛癥狀，同時在出血模式和血脂分析方面也顯示出很好的耐受性[11]。地諾孕素的作用機(jī)制與其它孕酮如醋酸炔諾酮略有不同，高選擇性的與雌激素受體相結(jié)合，直接降低子宮內(nèi)膜異位細(xì)胞的增殖和細(xì)胞因子的產(chǎn)生[12]。通過上述的分子機(jī)制可以從藥理學(xué)上解釋對于服用類似的孕酮類醋酸炔諾酮更改為地諾孕素后具有更好的臨床結(jié)果。

一些研究表明，孕激素和地諾孕素具有抗炎作用，可以影響子宮內(nèi)膜異位癥患者的盆腔環(huán)境[12]，我們假設(shè)地諾孕素可能通過其它機(jī)制直接影響外部神經(jīng)炎癥反應(yīng)[13，14]，進(jìn)而達(dá)到對中樞敏感機(jī)制，這在引起和調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜異位癥患者相關(guān)性疼痛感覺具有重要意義[15，16]。

本研究進(jìn)一步確定地諾孕素對血脂水平影響甚小，這也與之前的研究結(jié)果相一致[6-10]，醋酸炔諾酮治療6個月與地諾孕素治療6個月相比脂質(zhì)水平基本上保持穩(wěn)定（表2）；在臨床是維持脂質(zhì)水平成基本穩(wěn)定的狀態(tài)，在藥品管理方面很重要，尤其是對于需要長期服用的藥物[17]。

先前的研究結(jié)果表明地諾孕素可以促進(jìn)前期臨床模型人子宮內(nèi)膜異位細(xì)胞的凋亡，主要通過抑制細(xì)胞增殖和芳香酶的生成[18]，但是本研究中并未從臨床上證實(shí)地諾孕素可以導(dǎo)致陰道結(jié)節(jié)體積的變化。然而，這可能與研究對象對醋酸炔諾酮治療未受益相關(guān)，研究對象可以看成臨床上孕酮抵抗的人群，因此對孕酮誘導(dǎo)的凋亡產(chǎn)生耐藥性[19]。

此項(xiàng)研究存在著一些不足之處，首先本研究非隨機(jī)性研究，另一個不足之處在于對于子宮內(nèi)膜異位癥的診斷主要基于陰道超聲檢查而不是采用腹腔鏡檢查和組織學(xué)檢查，地諾孕素的實(shí)際治療效果高于研究中所能檢測到的效果。

綜上所述，本研究對于前期經(jīng)醋酸炔諾酮治療效果不佳的患者再次給予地諾孕素治療的效果進(jìn)行評價，結(jié)果顯示根據(jù)處方的用藥量地諾孕素（2mg/d）可以明顯的改善患者的滿意度、子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)性疼痛癥狀、生活質(zhì)量和性生活質(zhì)量?；诘刂Z孕素和醋酸炔諾酮作為一線和二線治療藥物尚需進(jìn)一步的臨床對比性實(shí)驗(yàn)研究。

參考文獻(xiàn)

[1]Dunselman GA， Vermeulen N， Becker C， et al. ESHRE guideline： Management of women with endometriosis. Hum Reprod， 2014（29）：400-412.

[2]Dai Y，Leng JH， Lang JH， et al. Anatomical distribution of pelvic deep infiltrating endometriosis and its relationship with pain symptoms. Chin Med J， 2012（125）：209-213.

[3]Lin XN， Wei ML， Tong XM， et al. Outcome of in vitro fertilization in endometriosis-associated infertility： A 5-year database cohort study. Chin Med J， 2012（125）：2688-2693.

[4]Brown J，Kives S， Akhtar M. Progestagens and anti-progestagens for pain associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev， 2012（3）：CD002122.

[5]Ferrero S， Remorgida V， Venturini PL， et al. Norethisterone acetate versus norethisterone acetate combined with letrozole for the treatment of ovarian endometriotic cysts： a patient preference study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol， 2014（174）：117-122.

[6]Kitawaki J， Kusuki I， Yamanaka K， et al. Maintenance therapy with dienogest following gonadotropin-releasing hormone agonist treatment for endometriosis-associated pelvic pain. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol， 2011（157）：212-216.

[7]Petraglia F， Hornung D， Seitz C， et al. Reduced pelvic pain in women with endometriosis： efficacy of long-term dienogest treatment. Arch Gynecol Obstet，2012（285）：167-173.

[8]Strowitzki T， Marr J， Gerlinger C， et al. Detailed analysis of a randomized， multicenter， comparative trial of dienogest versus leuprolide acetate in endometriosis. Int J Gynaecol Obstet， 2012（117）：228-233.

[9]Harada M，Osuga Y， Izumi G， et al. Dienogest， a new conservative strategy for extragenital endometriosis： a pilot study. Gynecol Endocrino， 2011（27）：717-720.

[10]Hirata T， Izumi G，Takamura M， et al. Efficacy of dienogest in the treatment of symptomatic adenomyosis： a pilot study. Gynecol Endocrinol， 2014（30）：726-729.

[11]Bizzarri N， Remorgida V， Leone Roberti Maggiore U， et al. Dienogest in the treatment of endometriosis. Expert Opin Pharmacother， 2014（15）：1889-1902.

[12]Yamanaka K，Xu B， Suganuma I， et al. Dienogest inhibits aromatase and cyclooxygenase-2 expression and prostaglandin E（2） production in human endometriotic stromal cells in spheroid culture. Fertil Steril， 2012（97）：477-482.

[13]Mita S， Shimizu Y， Sato A，et al. Dienogest inhibits nerve growth factor expression induced by tumor necrosis factor-a or interleukin-1b. Fertil Steril， 2014（101）：595-601.

[14]Maeda N， Izumiya C， Taniguchi K， et al.Dienogest improves human leucocyte antigen-DR underexpression and reduces tumour necrosis factor-a production in peritoneal fluid cells from women with endometriosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2014（177）：48-51.

[15]Morotti M， Vincent K， Brawn J， et al. Peripheral changes in endometriosis-associated pain. Hum Reprod Update，2014（20）：717-736.

[16]Brawn J，Morotti M， Zondervan KT， et al. Central changes associated with chronic pelvic pain and endometriosis. HumReprod Update，2014（20）：737-747.

[17]Strowitzki T， Marr J， Gerlinger C， et al. Detailed analysis of a randomized， multicenter， comparative trial of dienogest versus leuprolide acetate in endometriosis. Int J Gynaecol Obstet，2012（117）：228-233.

[18]Miyashita M， Koga K，Takamura M， et al. Dienogest reduces proliferation， aromatase expression and angiogenesis， and increases apoptosis in humanendometriosis. Gynecol Endocrinol， 2014，64（30）：644-648.

[19]Reis FM，Petraglia F， Taylor RN. Endometriosis： hormone regulation and clinical consequences of chemotaxis and apoptosis. Hum Reprod Update， 2013（19）：406-418.