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        恩替卡韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a治療難治性慢性乙型肝炎HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換療效觀察

        2016-10-26 06:32:19蔣兆榮張金榮余亞新顧生旺劉歡
        肝臟 2016年8期
        關(guān)鍵詞:轉(zhuǎn)換率卡韋干擾素

        蔣兆榮 張金榮 余亞新 顧生旺 劉歡

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        恩替卡韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a治療難治性慢性乙型肝炎HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換療效觀察

        蔣兆榮張金榮余亞新顧生旺劉歡

        目的臨床觀察經(jīng)恩替卡韋治療1年至4年后e抗原仍為陽(yáng)性的難治性慢性乙型肝炎的患者,應(yīng)用恩替卡韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素(PegIFN)α-2a治療的療效和安全性。方法將60例患者分為試驗(yàn)組和對(duì)照組,試驗(yàn)組在恩替卡韋治療的基礎(chǔ)上加用PegIFN α-2a抗病毒治療,對(duì)照組繼續(xù)恩替卡韋抗病毒治療,分別在12周、24周、48周定量檢測(cè)兩組患者肝功能、HBsAg、HBeAg及HBeAb等變化。結(jié)果(PegIFN)α-2a聯(lián)合恩替卡韋治療24周時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為26.7%,48周上升至36.7%,明顯高于對(duì)照組(P<0.05),且HBsAg水平持續(xù)下降,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論恩替卡韋抗病毒治療后e抗原仍為陽(yáng)性的慢性乙型肝炎患者,加用聚乙二醇干擾素繼續(xù)抗病毒治療,可提高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率,縮短療程,為最終停藥可能提供相關(guān)依據(jù)。

        慢性乙型肝炎;干擾素;恩替卡韋;血清學(xué)轉(zhuǎn)換

        我國(guó)乙型肝炎病毒感染率居世界首位,嚴(yán)重威脅人民的健康。核苷類似物是直接作用于乙型肝炎病毒從而抑制病毒的復(fù)制,是抗乙型肝炎病毒的有效藥物,療效佳,服用方便,但核苷類藥物治療慢性乙型肝炎e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低,加之療程還不確定,且停藥困難,長(zhǎng)期治療增加患者負(fù)擔(dān)。干擾素是最早用于抗乙型肝炎病毒的生物制劑,是通過激活人體免疫系統(tǒng)來達(dá)到抑制病毒的作用,其具有抗乙型肝炎病毒和免疫調(diào)節(jié)雙重作用,兩種藥物聯(lián)合抗病毒治療具有較高的HBeAg轉(zhuǎn)換率,核苷類藥物應(yīng)用臨床抑制病毒已成共識(shí),乙型病毒性肝炎的初治患者逐漸減少,大部分患者已開始抗病毒治療,面臨停藥困難的問題。近年來很多臨床研究均證實(shí)應(yīng)用核苷類藥物聯(lián)合長(zhǎng)效干擾素治療在提高應(yīng)答率方面取得了很好的療效。研究者選擇恩替卡韋抗病毒治療e抗原未能陰轉(zhuǎn)的患者,加用干擾素繼續(xù)抗病毒治療,以觀察乙型肝炎病毒表面抗原及HBeAg的變化。可通過有限的療程使患者長(zhǎng)期獲益,避免長(zhǎng)期甚至終身治療,實(shí)現(xiàn)HBeAg陰轉(zhuǎn),HBsAg滴度下降,降低肝硬化與肝癌的發(fā)生。

        資料和方法

        一、研究對(duì)象

        選取2010年6月-2015年4月在我科經(jīng)恩替卡韋抗病毒治療1~4年e抗原仍為陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者60例,男性54例,女性6例,年齡18~62歲,平均年齡(37.2±10.23)歲。隨機(jī)分為2組,試驗(yàn)組30例,對(duì)照組30例。入選標(biāo)準(zhǔn)如下:(1)HBeAg陽(yáng)性慢性乙型病毒性肝炎患者,診斷符合中國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南》[1];(2)口服恩替卡韋抗病毒治療1年以上,HBV DNA定量檢測(cè)<500拷貝/mL以下;(3)乙型肝炎基因分型均C型;(4)排除其他病毒性肝炎及酒精、藥物、自身免疫性肝病等因素,無甲狀腺疾病及精神病,無嚴(yán)重的心腦血管疾病、糖尿病、惡性腫瘤和腎功能不全患者。

        二、研究方法

        試驗(yàn)組繼續(xù)使用恩替卡韋0.5 mg/d口服抗病毒治療,在此基礎(chǔ)上加用PegIFNα-2a(購(gòu)自上海羅氏公司)135 μg,每周1次,皮下注射;對(duì)照組繼續(xù)恩替卡韋片0.5 mg口服,每日1次??共《局委熤?2、24、48周評(píng)價(jià)應(yīng)答狀況。

        三、觀察指標(biāo)

        治療過程中觀察并記錄患者臨床癥狀變化和不良反應(yīng),如發(fā)熱、全身不適、情緒變化等,并于治療開始前及治療后1周、2周及以后每4周檢測(cè)血常規(guī)。所有患者于治療開始前及治療后12周、24周、48周分別檢測(cè)肝功能、甲狀腺功能、HBV DNA、HBsAg、HBeAg、HBeAb定量等;試驗(yàn)過程中,如出現(xiàn)HBV DNA反彈的患者,進(jìn)行DNA變異位點(diǎn)檢測(cè)。肝功能檢測(cè)采用ISE900型全自動(dòng)生化分析儀,ALT和AST均<40 U/L。HBV DNA的檢測(cè)采用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)法,HBsAg和HBeAg定量檢測(cè)采用熒光磁微粒酶免疫分析法。參考標(biāo)準(zhǔn):HBsAg<0.2 IU/mL為陰性,HBeAg<1 CI,判為陰性。根據(jù)試劑盒提供的標(biāo)準(zhǔn)判斷結(jié)果。HBV DNA變異檢測(cè)采用深圳亞能生物技術(shù)有限公司提供的乙型肝炎病毒耐藥突變檢測(cè)試劑盒。

        四、療效評(píng)判指標(biāo)

        主要評(píng)估指標(biāo):HBeAg轉(zhuǎn)換率;次要評(píng)估指標(biāo):ALT水平變化,HBeAg水平下降情況,HBsAg轉(zhuǎn)換率。

        五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

        結(jié)  果

        一、HBeAg轉(zhuǎn)換率

        試驗(yàn)組患者接受聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合恩替卡韋治療后,其HBeAg轉(zhuǎn)換率隨著療程延長(zhǎng)逐步升高,在治療12周、24周、48周均高于對(duì)照組,且48周時(shí)兩組HBeAg轉(zhuǎn)化率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05),見表1。

        表1 試驗(yàn)組與對(duì)照組HBeAg轉(zhuǎn)換率比較

        二、兩組患者治療前后ALT變化

        試驗(yàn)組在治療12周時(shí)與治療前比較,ALT較前明顯上升(P<0.05)。治療24周、48周時(shí)ALT逐漸下降,與基線時(shí)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05);對(duì)照組治療12周、24周、48周時(shí)與治療前比較,ALT較前下降,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05);試驗(yàn)組12周、24周、48周ALT水平均明顯高于對(duì)照組(P均<0.05),見表2。

        三、試驗(yàn)組與對(duì)照組基線資料的比較

        試驗(yàn)組與對(duì)照組在年齡,基線水平ALT、AST和HBsAg水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05),具體見表3。

        四、HBsAg水平下降情況

        與基線相比,治療過程中試驗(yàn)組HBsAg水平持續(xù)下降,在24周、48周下降明顯,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05); 對(duì)照組HBsAg隨著療程延長(zhǎng)有所下降,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表4。

        表2 兩組患者治療各時(shí)間點(diǎn)血清ALT情況比較(IU/mL)

        表3 60例CHB患者年齡、ALT、HBsAg定量基線水平(±s)

        表4 兩組患者治療各時(shí)間點(diǎn)血清HBsAg情況比較

        五、安全性分析

        兩組患者在治療的不同時(shí)間外周血白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞絕對(duì)值下降,依照白細(xì)胞下降程度,分別給予粒細(xì)胞集落刺激因子皮下注射或利可君口服等對(duì)癥處理,部分患者出現(xiàn)血小板不同程度下降,均能繼續(xù)治療,無脫失病例。PegIFNα-2a聯(lián)合恩替卡韋治療不良反應(yīng)發(fā)生情況與單用干擾素相同,無嚴(yán)重不良反應(yīng)。

        討  論

        恩替卡韋是一種鳥嘌呤核苷類似物,在體內(nèi)可磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽,三磷酸化的恩替卡韋又通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競(jìng)爭(zhēng),抑制乙型肝炎病毒多聚酶的所有活性,從而高選擇性地抑制病毒復(fù)制[2];而且恩替卡韋的三磷酸鹽形式對(duì)HBV DNA多聚酶的抑制能力遠(yuǎn)高于其對(duì)正常細(xì)胞DNA的抑制能力,因此安全性好;再者,恩替卡韋主要從腎臟以原型形式排出而從體內(nèi)清除,通過肝臟生物轉(zhuǎn)化清除的比例很少,所以恩替卡韋對(duì)肝功能的影響較小[3]。恩替卡韋抗乙型肝炎病毒作用強(qiáng),不良反應(yīng)小,耐藥率低,改善慢性乙型肝炎患者的免疫調(diào)節(jié)功能,減輕肝纖維化。對(duì)于HBeAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎患者的抗病毒治療,如果達(dá)到免疫控制,即出現(xiàn)HBeAg到HBeAb血清學(xué)轉(zhuǎn)換,才有可能停藥,而可靠的停藥則是出現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn),否則停藥后復(fù)發(fā)問題不可避免。恩替卡韋抗病毒治療患者大部分只能達(dá)到HBV DNA低于檢測(cè)下限,而很難達(dá)到HBeAg到HBeAb血清學(xué)轉(zhuǎn)換。干擾素是治療慢性乙型肝炎較為有效的藥物,但近期療效僅為50%左右,且復(fù)發(fā)率較高。干擾素與細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合,觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)復(fù)雜的信號(hào)傳遞途徑并迅速激活基因轉(zhuǎn)錄,調(diào)節(jié)多種生物效應(yīng),包括抑制細(xì)胞內(nèi)的病毒復(fù)制,抑制細(xì)胞增殖,并具有免疫調(diào)節(jié)作用[4]。α-干擾素與恩替卡韋兩種藥物的作用機(jī)制和作用特點(diǎn)不同,從理論上推測(cè),兩種藥物的聯(lián)合使用能發(fā)揮更好的療效,極大地抑制乙型肝炎的病程進(jìn)展,減少相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生,同時(shí)也有助于減少耐藥和不良反應(yīng)的發(fā)生,因此聯(lián)合用藥是抗HBV感染治療最佳選擇[5]。從理論上講,干擾素與核苷類似物聯(lián)合更為合理,因?yàn)閮煞N藥物的作用靶位不同,不存在競(jìng)爭(zhēng)抑制,且作用機(jī)制不同,有互補(bǔ)或相加作用,同時(shí)此理論也得到了臨床試驗(yàn)的證實(shí),并提出聯(lián)合治療HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率更高[7]。根據(jù)國(guó)內(nèi)有關(guān)研究已經(jīng)證實(shí),恩替卡韋聯(lián)合干擾素治療HBeAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎既有恩替卡韋抗病毒作用強(qiáng)、起效快的優(yōu)點(diǎn),又保持了干擾素的免疫調(diào)節(jié)作用及持久的病毒學(xué)反應(yīng),選擇恩替卡韋抗病毒治療后乙型肝炎e抗原陽(yáng)性、HBV DNA陰性且肝功能異常的患者為研究對(duì)象,以探討此類患者加用干擾素抗病毒治療后,是否有望得到免疫控制。

        本研究中,HBeAg陽(yáng)性難治性CHB患者接受PegIFNα-2a聯(lián)合恩替卡韋抗病毒治療后,其HBeAg轉(zhuǎn)換率明顯高于單用恩替卡韋組,且可以顯著降低HBsAg水平。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn),試驗(yàn)組患者在治療12周時(shí)ALT水平高于對(duì)照組,且較基線水平有明顯升高,可能與使用干擾素早期出現(xiàn)免疫激活有關(guān),治療過程中尤其基線肝功能ALT較正常值高5~10倍時(shí),正規(guī)抗乙型肝炎病毒治療,HBV DNA下降速度及e抗原陰轉(zhuǎn)率較肝功能正常時(shí)明顯增高;干擾素抗病毒療效與患者治療時(shí)肝功能和病毒載量有關(guān),對(duì)轉(zhuǎn)氨酶輕度到中度異常并HBV DNA高復(fù)制者,療效相對(duì)較好;試驗(yàn)組中兩例為母嬰傳播患者;經(jīng)長(zhǎng)效干擾素治療1年后,HBeAg均陰轉(zhuǎn),其中1例患者HBsAg陰轉(zhuǎn),HBsAb產(chǎn)生。結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)和臨床經(jīng)驗(yàn),母嬰傳播慢性乙型肝炎患者難治。從試驗(yàn)組中得到啟發(fā),只要正規(guī)抗乙型肝炎病毒治療,實(shí)現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)是有可能的。試驗(yàn)組中還有3例早期肝硬化患者,經(jīng)長(zhǎng)效干擾素聯(lián)合恩替卡韋抗乙型肝炎病毒治療,經(jīng)治療后檢查肝纖維化4項(xiàng)及腹部彩超有明顯改善。本研究結(jié)果提示,長(zhǎng)期接受ETV治療的難治性HBeAg陽(yáng)性CHB患者,序貫聯(lián)合應(yīng)用ETV+PegIFN α-2a較繼續(xù)ETV單一治療者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率明顯升高,是值得探討的優(yōu)化治療策略之一,為最終停藥提供相關(guān)依據(jù)[8-10]。

        [1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南.實(shí)用肝臟病雜志,2006,9:8 -18.

        [2]李晶.α-干擾素聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎早期療效.肝臟,2012,17:714-716.

        [3]曹振環(huán),馬麗娜,柳雅立,等.聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合阿德福韋酯治療HBeAg陰性慢性乙型肝炎的臨床研究.中華肝臟病雜志,2013,21:498-501.

        [4]陳炎生,費(fèi)新應(yīng),劉文濤,等.干擾素α-1b聯(lián)合恩替卡韋治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎33例48周療效觀察.臨床內(nèi)科雜志,2013,30:42-43.

        [5]賈妮娜,林蘭意,郭斯敏,等.長(zhǎng)效干擾素α-2a治療慢性乙型肝炎過程中外周血漿樣樹突狀細(xì)胞的變化及其與療效的關(guān)系.中華肝臟病雜志,2015,23:34-39.

        [6]胡沛,趙鋼德,李海,等.乙型肝炎肝硬化失代償患者核苷類抗病毒治療的長(zhǎng)期療效.中華肝臟病雜志,2014,22:806-811.

        [7]鄧珍珍,王春江,李佐軍,等.聚乙二醇干擾素α和其他抗乙型肝炎病毒藥物對(duì)中國(guó)HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者的療效對(duì)比.中南大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2013,38:1193-1207.

        [8]湯偉殼,謝青.慢性乙型肝炎的干擾素治療.中華肝臟病雜志,2009:14:726-727.

        [9]李國(guó)軍,喻一奇,范平,等.乙型肝炎表面抗原水平對(duì)核苷(酸)類似物序貫聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a治療慢性乙型肝炎患者的療效預(yù)測(cè).中華傳染病雜志,2014,32:100-106.

        [10]萬謨彬,翁心華.干擾素治療慢性乙型肝炎專家建議的若干補(bǔ)充.中華傳染病雜志,2012,30:705-710.

        (本文編輯:易玲)

        223001淮安中國(guó)人民解放軍第八二醫(yī)院感染內(nèi)科

        2015-12-07)

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