馮世兵　王　宇　宋素貞　林　森　王洪波

(北京市和平里醫(yī)院消化內(nèi)科，北京　100013)

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·消化、呼吸系統(tǒng)疾病·

偽膜性腸炎45例臨床診治分析

馮世兵王宇宋素貞1林森2王洪波2

(北京市和平里醫(yī)院消化內(nèi)科，北京100013)

目的通過對偽膜性腸炎(PMC)患者臨床特點進行回顧性分析，總結(jié)經(jīng)驗及教訓，提高診治水平。方法對該院2005～2015年確診為PMC的45例住院患者一般資料、臨床表現(xiàn)、實驗室及內(nèi)鏡檢查、治療方法、預后等進行回顧性總結(jié)及分析。 結(jié)果PMC易發(fā)于住院期間應用廣譜抗生素的老年患者，尤其是手術后、應用質(zhì)子泵抑制劑、免疫抑制劑患者。結(jié)論抗生素應用不規(guī)范是引發(fā)PMC的主要原因。對長期使用廣譜抗生素的老年患者出現(xiàn)常規(guī)方法難控性腹瀉時應考慮本病可能，結(jié)腸鏡檢查是快速、安全及特異性高診斷方法。甲硝唑是治療老年PMC患者有效藥物。

偽膜性腸炎；結(jié)腸鏡；難辨梭狀芽孢桿菌；甲硝唑

偽膜性腸炎(PMC) 是一種急性纖維素滲出性炎癥，主要累及結(jié)腸，嚴重者累及小腸。難辨梭狀芽孢桿菌(CD) 感染是引起PMC主要原因，占抗生素相關性腹瀉的15%～30%〔1〕。輕癥者停用抗生素后可自愈，而重者甚至表現(xiàn)為暴發(fā)性PMC，有一定的死亡率。近年來，由于廣譜抗生素的濫用，PMC的發(fā)病率呈明顯上升趨勢〔2〕。 本文回顧性分析45例PMC住院患者的臨床資料，總結(jié)其臨床特點。

1　臨床資料

所有PMC病例均來自山大二院病案科2005～2015年住院資料。病例入選標準：病人臨床有腹瀉癥狀，3次/d以上；大便CD毒素檢測陽性或結(jié)腸鏡檢查符合偽膜性腸炎表現(xiàn)。二者均滿足方可入選。

1.1一般資料本組45例中男27例、女18例；年齡21～86歲，平均67歲，其中老年病人(≥60歲)32例(71.9%)，< 60歲13例(28.1%)；有手術史31例(68.9%)，無手術史14例(31.1%)；發(fā)病前應用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)病人33例(73.3%)，未應用PPI病人12例(26.7%)。應用類固醇激素及免疫抑制劑6例(13.3%)。

所有病人在發(fā)病前7 d內(nèi)有抗生素使用史(包括院外使用)。應用抗生素時間為7～47 d，平均13.7 d；病程中單用1種抗生素5例，2種24例，3種或以上16例.其中排在前5位抗菌素分別是：頭孢菌素類37例，喹諾酮類29例，耐酶青霉素類17例，亞胺培腩15例，克林霉素11例。使用抗生素期間發(fā)生腹瀉者42例，停用抗生素1 w后發(fā)病者3例。

1.2臨床表現(xiàn)腹瀉：大便性狀在病程中會有所變化。主要表現(xiàn)為水樣或稀糊狀大便，每日3～30余次；大便呈黃綠色23例，湖藍色15例，膠凍狀或生蛋清樣6例，黏液膿血便5例，大便中可見膜狀或帶狀漂浮物僅11例。腹痛： 21例病人僅有臍周及中下腹隱痛， 15例發(fā)生便前或餐后陣發(fā)性絞痛，多數(shù)便后或排氣緩解，少數(shù)需應用解痙藥物。6例病人無明顯腹痛，2例意識不清病人無法判斷，1例病人因劇烈腹痛誤診為“彌漫性腹膜炎”。腹脹。37例病人有不同程度腹脹，其中11例病人伴有間斷惡心及嘔吐，5例病人曾疑診“腸梗阻”。 大多數(shù)病人在病變早期腸鳴音活躍，隨著中毒性腸麻痹出現(xiàn)，腸鳴音減弱甚至消失。發(fā)熱：體溫≥39.1℃4例，38.1～39℃13例，37.5～38℃19例，不發(fā)熱9例。

1.3實驗室檢查血常規(guī)檢查：血白細胞總數(shù)及中性粒細胞數(shù)增高者35例(77.8%)，其中1例出現(xiàn)類白血病反應，WBC 42.1×109/L， Neu 87.5%。正常者6例(15.6%)，減少者4例(6.6%)。糞常規(guī)檢查：初期可正常或有少量紅細胞及白細胞，有時有較多膿細胞，后期糞便潛血多為陽性。涂片檢查發(fā)現(xiàn)球菌及桿菌比例失調(diào)，桿菌明顯減少。肝功化驗：所有病例均出現(xiàn)不同程度低白蛋白血癥，30～35 g 8例(17.8%)，25～29 g 13例(28.9%)，20～24 g 15例(33.3%)，19 g及以下9例(20.0%)。酶聯(lián)免疫熒光法(EIA) 檢測大便CD毒素45例，陽性者27例(60.2%)。大便厭氧菌培養(yǎng)16例，陽性僅5例(31.3%)。

1.4結(jié)腸鏡表現(xiàn)38例患者接受腸鏡檢查，老年病人28例。限于病人病情及腸道準備情況，僅有18例到達回盲部。病變部位多數(shù)以低位乙狀結(jié)腸、直腸為重，可累及全結(jié)腸甚至回腸末端，典型表現(xiàn)為結(jié)腸黏膜散在分布大小不等類圓形略隆起黃白苔樣偽膜，邊界清晰，不易沖掉，沖洗后見黏膜糜爛、出血，病灶間黏膜尚正常。按照嚴重程度分級：輕者3例，僅表現(xiàn)為黏膜充血、水腫，散見口瘡樣糜爛或點狀偽膜，少數(shù)周圍可見紅暈。中度19例，表現(xiàn)為偽膜散在分布，病灶間黏膜尚正常；重度16例，黏膜高度水腫，偽膜密集分布，可隆起融合成地圖樣，甚至難以見到正常黏膜或呈黏膜剝脫性改變。所有病人中重度16/38例(42.1%)，老年病人中重度11/16例(68.8%)。老年病人重度比例明顯升高。

1.5病理結(jié)果并無特異性表現(xiàn)。早期輕度病變顯示黏膜灶性壞死，固有層中性粒細胞及嗜酸粒細胞浸潤和纖維素滲出。較重度病變示有腺體破壞，周圍中性多形核細胞浸潤伴有典型火山噴發(fā)樣外觀，偽膜形成。極重者黏膜結(jié)構(gòu)完全破壞，固有層廣泛波及，覆有厚的融合成片的偽膜。見圖1。

圖1　PMC病理表現(xiàn)

1.6治療與預后所有病例確診后均停用廣譜抗生素并給予微生態(tài)制劑，并視病情給予不同程度支持治療(營養(yǎng)及應用血制品等等)?？股刂委熅走x甲硝唑(0.4 g口服，3～4次/d或0.5 g靜脈點滴，2次/d)，治療終點為大便正常5 d后停藥，總療程10～22 d，平均13.2 d。5例重癥病人合用去甲氧萬古霉素(0.5 g靜脈點滴，2次/d，療程7～10 d)。1例病人因腎衰合并心衰死亡，治愈率44/45例(97.7%)。停藥1 w后復發(fā)3例，再次應用甲硝唑口服治療仍有效。

2　討　論

絕大多數(shù)PMC為CD感染所致。CD為革蘭氏陽性厭氧菌，有芽孢，能抵抗多數(shù)廣譜抗生素。本研究顯示廣譜抗生素使用仍是PMC患者主要發(fā)病原因。此外免疫抑制劑、PPI、抗腫瘤藥物也是CD感染重要危險因素。免疫抑制劑及化療藥物損傷消化道黏膜屏障，抑制免疫系統(tǒng)產(chǎn)生保護性免疫球蛋白(血漿IgG及腸黏膜分泌型IgA)從而導致CD感染易化有關〔3,4〕。本組資料顯示老年患者比例占71.9%，考慮與老年人肝腎功能減退導致藥物代謝減慢以及免疫功能減退有關。外科手術是罹患PMC高危因素，本組資料中有手術史占68.9%，推測原因與手術后禁食、胃腸減壓致消化液丟失損傷了腸黏膜屏障以及PPI應用有關。流行病學調(diào)查及動物實驗均證實PPI是導致CD感染危險因素〔5～7〕。胃酸是機體防御胃腸道感染的重要因素，限制PPI應用是減少和控制CD感染流行的附加方式〔8〕。本組資料中有PPI應用史者占73.3%，也間接反映PPI可促進CD感染發(fā)生。

國外文獻資料顯示克林霉素、頭孢菌素、氨芐青霉素類3大類抗生素最易導致抗生素相關性結(jié)腸炎及偽膜性腸炎〔8〕。本組資料顯示喹諾酮類藥物亦是最常見引發(fā)PMC抗生素之一，這與國內(nèi)研究資料相符合。分析原因考慮與國內(nèi)喹諾酮類藥物普遍濫用有關。聯(lián)合使用抗生素比單一使用抗生素發(fā)生PMC摡率更高，且程度更重。

CD主要產(chǎn)生2種致病因子：腸毒素A和細胞毒素B。EIA法檢測患者大便的難辨梭菌毒素A和B是常用的診斷方法，但敏感性不高，易產(chǎn)生假陰性結(jié)果，并且重復化驗價值不大〔2，9〕。細胞培養(yǎng)細胞毒性分析仍是金標準，有93%敏感度及89%特異性，時間需24～48 h，一般醫(yī)院難以開展。CD大便培養(yǎng)是敏感性較高方法，但周期長，需采用專性厭氧菌培養(yǎng)基，成本高。筆者研究證實結(jié)腸鏡檢查是最快速、可靠診斷PMC方法。結(jié)腸鏡目前已普及至縣級醫(yī)院，技術水平成熟，其檢查簡單、易行(絕大多數(shù)直接或灌腸1～2次后檢查低位結(jié)直腸即可)，具有直接確診意義(發(fā)現(xiàn)特征性偽膜)，尤其是需要排除其他容易混淆的疾病時更為重要，并且有助于PMC病情嚴重程度分級。

PMC治療有兩個目標：緩解病人病情；預防CD傳播。因此，必須應用抗生素治療以達到癥狀緩解及細菌學治愈。目前常用藥物為甲硝唑和萬古霉素，此外尚有夫西地酸、利福昔明等〔10〕。療效差別在大多數(shù)研究中都無統(tǒng)計學意義，個別研究認為萬古霉素療效略高。本研究患者均選用甲硝唑作為首選一線藥物，其中5例重癥病人合用去甲氧萬古霉素，均治愈。因例數(shù)較少，無法評估單藥有效率。有意思的是3例病人停用甲硝唑后出現(xiàn)癥狀反復，繼續(xù)應用仍然有效，出院隨訪癥狀均緩解。國外研究認為，復發(fā)好發(fā)生于住院病人，主要因素為住院期間CD再感染，而與甲硝唑?qū)е录毦退師o關。住院應用抗生素病人中CD感染率高達20%，這可能是PMC住院病人治療后復發(fā)的根源。因此，難治性復發(fā)PMC病人院外治療可減少復發(fā)。

關于PMC，筆者在實踐中體會：(1)一旦確診，必須停用廣譜抗生素，這是治療基礎。若病情不允許停藥，應盡量選用如氨基甙類、萬古霉素及替考拉寧等對CD有效抗生素。(2)外科術后病人最易并發(fā)PMC，抗生素分級合理使用、不濫用PPI、不用或盡早停用胃腸減壓、恢復腸內(nèi)營養(yǎng)可有效減少PMC發(fā)生。(3)視患者情況盡早、逐步恢復腸內(nèi)營養(yǎng)對結(jié)腸上皮修復與重建、免疫力提高是十分重要的，腹瀉次數(shù)多以及少量便血并非禁忌。(4)甲硝唑靜滴或口服均安全、有效，可作為首選一線藥物。(5)對危重患者，支持治療非常重要，如補充白蛋白、血漿及紅細胞等等。丙種球蛋白對危重患者應該是有益的。(6)避免應用易蒙停等強力止瀉藥物，保持大便通暢有助于縮短病程。但應注意補液，保持電解質(zhì)平衡。思密達(蒙脫石散)有助于保護腸道屏障，中和毒素，對嚴重腹瀉者有益。(7)部分患者治療5～7 d后因偽膜脫落出現(xiàn)少量便血，這是疾病好轉(zhuǎn)征象，多數(shù)無需特殊處理，但極個別病人出血量較大，可影響血流動力學，但多數(shù)為一過性或持續(xù)數(shù)天，應密切觀察和及時補紅細胞等血制品。

PMC重在預防，抗生素分級、合理應用有助于減少本病發(fā)生。住院病人應用抗生素后出現(xiàn)72 h以上的腹瀉，尤其是老年患者，應高度懷疑CD感染，若不及時調(diào)整，有可能發(fā)展至PMC。灌腸后低位結(jié)腸鏡檢查是診斷PMC安全、準確、快速方法〔11〕。

1Bartlett JG,Gerding DN.Clinical recognition and diagnosis of Clostridium difficile infection〔J〕.Clin Infect Dis,2008;46(Suppl 1):S12-8.

2Mohan SS,McDermott BP,Parchuri S，etal. Lack of value of repeat stool testing for Clostridium difficile toxin〔J〕. Am J Med,2006;119(4):356.e7-8.

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4Resnik E,Lefevre CA. Fulminant Clostridium difficile colitis associated with paclitaxel and carboplatin chemotherapy〔J〕. Int J Gynecol Cancer,2001;9:512-4.

5Yearsley KA,Gilby LJ,Ramadas AV,etal.Proton pump inhibitor therapy is a risk factor for Clostridium difficile -associated diarrhoea〔J〕. Aliment Pharmacol Ther,2006;24:613-9.

6Kaur S,Vaishnavi C,Prasad KK,etal.Comparative role of antibiotic and proton pump inhibitor in experimental Clostridium difficile infection in mice〔J〕. Microbiol Immunol,2007;51:1209-14.

7Nachnani JS,Bulchandani D,Allen MJ. Proton pump inhibitors are an independent risk factor for an increased length of hospital stay in patients with Clostridium difficile infection〔J〕. Indian J Gastroenterol,2008;27:171-2.

8Cunningham R,Dial S.Is ver-use of proton pump inhibitors fuelling the current epidemic of Clostridium difficile-associated diarrhoea〔J〕? J Hosp Infect,2008;70(1):1-6.

9Altindi MM,Usluer S,Ciftci H,etal.Investigation of the presence of Clostridium difficile in antibiotic associated diarrhea patients by culture and toxin detection methods Mikrobiyol Bul,2007;41(1):29-37.

10Nelson RL,Kelsey P,Leeman H,etal.Antibiotic treatment for Clostridium difficile-associated diarrhea in adults〔J〕. Cochrane Database Syst Rev,2011;9:CD004610.

11Pudhota SG,Loambiase LR,Vega KJ. Detection of Clostridium difficile pseudomembranous colitis in the absence of diarrhoea with an early use of endoscopy in elderly patients〔J〕. J Gen Intern Med,2006;31:196.

〔2016-06-30修回〕

(編輯曲莉)

王洪波(1974-)，男，醫(yī)學博士，副主任醫(yī)師，主要從事胃癌血管生成分子學機制研究。

馮世兵(1975-)，男，副主任醫(yī)師，主要從事消化道腫瘤早期診斷及發(fā)病機制研究。

R574.62

A

1005-9202(2016)15-3749-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.15.064

1山東中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院職業(yè)病科

2山東大學第二醫(yī)院消化科