方　靜　付　強　萬　勇

(江西省人民醫(yī)院老年科，江西　南昌　330006)

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老年Merkel細胞癌1例臨床病理特征

方靜付強萬勇1

(江西省人民醫(yī)院老年科，江西南昌330006)

目的探討Merkel 細胞癌的臨床與病理特點、病因?qū)W、診斷及鑒別診斷。方法觀察1例男性患者顳部Merkel細胞癌的組織病理特點和免疫組化染色結(jié)果，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻。結(jié)果鏡下見腫瘤主要位于真皮，由大小一致、形態(tài)相仿的藍色小圓形細胞構(gòu)成，排列緊密，黏附性差，呈彌漫片層狀或?qū)嵭猿矤罘植迹庖呓M化見CK20 和神經(jīng)內(nèi)分泌標記陽性，HMB45，Syn等陰性。PET-CT結(jié)果見病灶部位代謝增高。結(jié)論Merkel 細胞癌是一種發(fā)生于皮膚的少見的高度惡性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，易局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，其臨床病理及特征性的免疫組化表達有助于診斷及鑒別診斷。目前的治療方法主要有手術(shù)切除和輔助放療及化療。

Merkel細胞癌；免疫組化；PET-CT

Merkel 細胞癌(MCC) 又稱為皮膚神經(jīng)內(nèi)分泌癌，是一種高度惡性的上皮和神經(jīng)內(nèi)分泌分化的原發(fā)性皮膚腫瘤，臨床較為罕見。一般見于老年人，日光照射是其主要的危險因素，慢性免疫抑制對其發(fā)病也起一定作用〔1〕。本文報道1例老年MCC，并探討其臨床特點、病理形態(tài)特征、治療及預(yù)后，最后結(jié)合最近的病因?qū)W方面的研究進展進行文獻復(fù)習(xí)，以加強對該疾病的認識。

1　材料與方法

1.1臨床資料男，79歲，以“左側(cè)顳部無痛性腫物2個月，漸大并破潰3 d”入院。2個月前發(fā)現(xiàn)左側(cè)顳部腫物，逐步增大，無痛癢等感覺，未引起重視，由黃豆大小逐步增大至蠶豆大小，3 d前破潰、流血，查體：左側(cè)顳部有一1.5 cm×1.5 cm×1 cm大小腫物，表面破潰，有血痂覆蓋，質(zhì)中偏硬，輕度壓痛，淺表淋巴結(jié)未觸及。行顳部腫物摘除術(shù)+植皮術(shù)，患者拒絕化療。

1.2方法標本經(jīng)4%中性甲醛固定，常規(guī)制片，HE染色，光鏡下觀察。免疫組化采用EnVision 法。所用一抗CD56、CK20、突觸素(Syn)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、HMB45、Ki-67、S-100等均購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。Ki-67陽性著色定位于胞核，其余抗體定位于胞質(zhì)或胞膜。

2　結(jié)　果

2.1肉眼所見灰白組織1顆，約1.0 cm×1.0 cm×0.5 cm大小，界清，無包膜，質(zhì)中。

圖1　Merkel細胞癌病理(HE，×200)

2.2鏡檢患者腫瘤主要位于真皮，呈巢狀和彌漫片狀分布(圖1)。鏡下形態(tài)表現(xiàn)多樣：可以是密集性團、巢、索狀或梁狀排列呈類癌樣表現(xiàn)，由大小一致、形態(tài)相仿的藍色小圓形細胞構(gòu)成，排列緊密，黏附性差，呈彌漫片層狀或?qū)嵭猿矤罘植?，或排列成島狀、團片狀及梁索狀。細胞體積小，比淋巴細胞稍大，細胞呈圓形或卵圓形，裸核狀。胞質(zhì)很少，嗜酸性，核仁一般不明顯。核分裂象及核碎片很多，富含血管樣腔隙，內(nèi)皮細胞呈叢狀增生。

2.3免疫組化患者癌細胞CK20、Ki-67、NSE、CD56 呈彌漫陽性，S-100、HMB45、Syn均陰性。

2.4影像學(xué)患者正電子發(fā)射型計算機斷層顯像(PET-CT)結(jié)果顯示左顳部病灶部位代謝較周圍組織增高呈現(xiàn)紅色。

3　討　論

1972年Toker〔2〕首先描述并用“梁狀癌”命名這種具有特殊排列方式的皮膚低分化癌。1980年Sibley等〔3〕通過電鏡發(fā)現(xiàn)，在MCC腫瘤細胞胞質(zhì)中有神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒，因此認為MCC是一種神經(jīng)內(nèi)分泌癌。有些腫瘤可見明確的鱗狀上皮或汗腺分化，推測MCC可能起源于向神經(jīng)內(nèi)分泌分化的皮膚腫瘤干細胞〔4，5〕。臨床表現(xiàn)上MCC好發(fā)于日光損傷部位，最常累及頭頸部(50%)，尤其是眼瞼和眼眶區(qū)域及四肢(40%)，原發(fā)于軀干少見(10%) 。Heath等〔6〕在2008年提出MCC 的臨床癥狀可用“AEIOU”5元音法表示：A(asymptomatic)表示無癥狀性；E(expanding rapidly) 表示病情進展快；I(immune suppression) 表示MCC常伴有免疫抑制；O(old than age 50) 是指發(fā)病年齡多>50歲；U(UV-exposed)表示紫外線暴露處出現(xiàn)皮膚蒼白。當出現(xiàn)以上臨床表現(xiàn)時，應(yīng)立即做病理篩查。MCC臨床罕見，但預(yù)后差，極易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，超過1/3的MCC患者死于該病，死亡率是惡性黑素瘤的2倍，復(fù)發(fā)率約40%。近幾年來其發(fā)病率在快速增加。

病理特征確診MCC有賴于病理組織學(xué)檢查及免疫組化證實。鏡下腫瘤以真皮為中心，常累及皮下脂肪，10%患者腫瘤向表皮內(nèi)擴散，包括Pautrier 樣微膿腫形成，偶爾腫瘤細胞可完全局限于表皮，此種情況注意不要誤診為惡性黑色素瘤。Jaeger等〔7〕將MCC的組織學(xué)形態(tài)分為3 種類型：梁狀型、中間型和小細胞型，認為前兩者多見，后者預(yù)后差。特點大致如下：①梁狀型最不常見，由纖細帶狀一致細胞組成，常有核重疊(核膜平行排列)。②中間型最常見，由結(jié)節(jié)和彌漫片狀嗜堿性腫瘤細胞組成，伴空泡化、淡染核，含有小核仁，可觀察到淋巴上皮樣特征和神經(jīng)節(jié)細胞分化，常有灶狀壞死和廣泛凋亡。③小細胞型由深染的“燕麥細胞樣”浸潤，細胞破碎顯著，與肺小細胞癌十分相似。通常腫瘤在真皮內(nèi)呈彌漫片狀或?qū)嵭猿矤罘植?，緞帶或彩帶樣小梁狀結(jié)構(gòu)主要見于腫瘤周邊，有時癌細胞呈梭性，?；煊邪榈究张莼说闹虚g型細胞。MCC極少伴有淀粉樣物質(zhì)沉積以及以球形血管叢和長芽狀管腔為特征的血管增生，真皮偶爾表現(xiàn)為促纖維增生性反應(yīng)。淋巴和血管浸潤常見，且被認為是重要的預(yù)后指標。

免疫表型MCC 均顯示神經(jīng)內(nèi)分泌特征，神經(jīng)絲蛋白(NF)、嗜鉻素A(CgA)、Syn、NSE、CD56常陽性，而S-100 少見陽性。而CK20是MCC敏感而特異的標志物，一般呈逗點狀或帽狀位于核旁，也可胞質(zhì)彌漫性表達。部分腫瘤細胞表達CD117，近1/3表達CD99〔8〕。另外，Bcl-2 和P53 在MCC 部分病例中均有陽性表達。

超微結(jié)構(gòu)電鏡下MCC由兩種細胞構(gòu)成，一種較亮，一種較暗，瘤細胞胞質(zhì)內(nèi)除線粒體、高爾基體、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、核糖體豐富外，還可見層狀排列的絲狀體和較多集中分布的神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒，細胞間可見少數(shù)中間連接，偶見橋粒。這些層狀排列的絲狀體顯示MCC細胞特征性的核旁點狀CK20標記陽性〔9〕。

MCC與其他神經(jīng)來源腫瘤相似，染色體1p36 缺失很常見。但MCC中還有很多其他類型的染色體異常，其中最常見的是6號染色體三體，幾乎見于50%的腫瘤〔10〕。盡管已經(jīng)發(fā)現(xiàn)上述多種染色體異常，但迄今未發(fā)現(xiàn)MCC的相關(guān)原癌基因或腫瘤抑制基因〔11〕。2008年Feng等〔12〕首先在MCC中檢測到一種新的人類多瘤病毒T 抗原的表達，即Merkel細胞多瘤病毒(MCV 或MCPyV，為SV40 病毒的亞型)，并認為該病毒可能是MCC的重要致病因子。后許多研究證實MCC 患者體內(nèi)存在MCV 感染，檢出率43%～96%〔13〕。匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院鑒定了該種病毒，他們通過實驗證實，病毒致癌分為2個階段：①在病毒感染期間，該病毒整合到宿主的DNA 上，促使宿主細胞表達病毒蛋白，該蛋白具有致癌作用，是癌癥的啟動子。②在病毒復(fù)制的過程中，部分病毒蛋白發(fā)生突變，并進入其他的健康宿主細胞，腫瘤開始形成，病毒可以在癌細胞間傳遞〔14，15〕。MCV只感染正常細胞，對癌細胞無感染能力，因為進入癌細胞后病毒無法復(fù)制，提示MCV可導(dǎo)致MCC〔16，17〕，成為“炎-癌鏈”學(xué)說的又一典型代表。

需要與發(fā)生于皮膚的基底細胞癌、黑素瘤、淋巴瘤、汗腺癌、低分化癌、轉(zhuǎn)移性神經(jīng)母細胞瘤、原發(fā)外周原始神經(jīng)外胚層腫瘤以及轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌癌鑒別。淋巴瘤及惡性黑色素瘤可通過LCA 及S-100 蛋白表達排除，小細胞癌可用TTF-1 的表達來排除，PNET 則可通過CD99 的高表達鑒別〔18〕。

MCC首次治療后局部復(fù)發(fā)率達25%～60.7%〔19〕。故推薦初次手術(shù)行快速冷凍以確定安全切緣。眼瞼部位用顯微術(shù)可取得較好的效果。在四肢切除術(shù)要求腫瘤的陰性邊界至少達到2 cm〔20〕。盡管MCC對放療較為敏感，但目前研究表明放療并不能降低腫瘤的轉(zhuǎn)移率及死亡率，而僅僅能控制腫瘤局部復(fù)發(fā)。大多數(shù)MCC患者最終因腫瘤全身轉(zhuǎn)移而死亡。臨床上提示預(yù)后的因素包括年齡大，位于頭頸部，腫瘤>2 cm，免疫抑制狀態(tài)及進展期病變。組織病理學(xué)及免疫性上提示預(yù)后差的特點包括核分裂象>10個/HPF，細胞小，血管淋巴結(jié)浸潤及CD44 陽性等。

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〔2014-12-08修回〕

(編輯趙慧玲/曹夢園)

付強(1981-)，男，副主任醫(yī)師，碩士，主要從事老年病研究。

方靜(1979-)，男，主治醫(yī)師，碩士，主要從事老年病研究。

R739.4

A

1005-9202(2016)17-4240-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.17.051

1江西省人民醫(yī)院病理科