陳　淼　武　星　王國興

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院急診科，北京　100050)

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糖基化終末產(chǎn)物對冠心病患者支架術(shù)后再狹窄的影響

陳淼武星1王國興

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院急診科，北京100050)

目的探討糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)對經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)術(shù)后1年再狹窄率的影響。方法擇期PCI治療的患者依據(jù)AGEs水平的平均值分成低AGEs和高AGEs組，記錄介入血管支數(shù)，支架數(shù)目、再狹窄發(fā)生率。結(jié)果兩組基礎(chǔ)狀態(tài)包括性別、年齡、高血壓病史等均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，兩組間介入血管支數(shù)，支架數(shù)目無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。兩組間PCI術(shù)后再狹窄發(fā)生率存在明顯差異。結(jié)論AGEs增加冠心病患者PCI術(shù)后1年再狹窄發(fā)生率。

糖基化終末產(chǎn)物；再狹窄

糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)是一系列不同分子結(jié)構(gòu)的總稱。這些物質(zhì)都是通過蛋白、脂質(zhì)和核酸之間發(fā)生的無酶糖化及氧化反應(yīng)生成的〔1〕。它們通過細(xì)胞內(nèi)外基質(zhì)蛋白的交聯(lián)或與特異性受體結(jié)合〔如AGEs受體(RAGE)〕改變組織功能和機(jī)械特性〔2〕。在正常老年人、糖尿病患者、腎功能不全或慢性炎癥患者均發(fā)現(xiàn)有AGEs生成和沉積的增加〔3〕。研究表明血漿和組織AGEs水平與糖尿病的微血管及大血管并發(fā)癥相關(guān)〔4,5〕，冠心病合并糖尿病患者的AGEs水平明顯高于單純糖尿病患者〔6〕。另一項(xiàng)有關(guān)糖尿病腎病的研究發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈血管壁中的AGE含量明顯高于非糖尿病患者〔7〕。對于1型糖尿病患者升高的AGE水平是主要心血管事件的獨(dú)立預(yù)測因子(獨(dú)立于其他已公認(rèn)的危險(xiǎn)因素如年齡、體重指數(shù)、吸煙、高血壓和高脂血癥)〔8〕。目前AGEs對于冠脈支架術(shù)后再狹窄的影響尚不明確，本文旨在觀察AGEs水平與冠心病患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)術(shù)后再狹窄的關(guān)系。

1　材料與方法

1.1對象2012～2013年我院接受擇期PCI治療的患者。因AGEs的沉積與年齡相關(guān)，為排除年齡干擾，入組的患者年齡50～60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病，既往接受PCI或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)治療，慢性心力衰竭，風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病，嚴(yán)重肝腎功能不全，口服激素。以AGEs水平的平均值將患者分成低AGEs和高AGEs組。本研究獲得研究單位倫理委員會批準(zhǔn)，患者均知情同意。

1.2冠脈造影檢查運(yùn)用定量冠狀動(dòng)脈造影統(tǒng)一進(jìn)行定量術(shù)前冠狀動(dòng)脈造影分析，所有患者術(shù)前3 d開始服用阿司匹林300 mg，1次/d；氯吡格雷75 mg，1次/d。球囊預(yù)擴(kuò)張后置入支架治療。

1.3隨訪均在術(shù)后每月進(jìn)行隨訪。如出現(xiàn)心絞痛癥狀行冠狀動(dòng)脈造影，觀察支架植入術(shù)后再狹窄發(fā)生率，支架內(nèi)狹窄程度大于50%定義為再狹窄。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS13.0軟件進(jìn)行t、χ2檢驗(yàn)。以Kaplan-Meier法繪制支架內(nèi)再狹窄患者首發(fā)心絞痛時(shí)間圖表，并以Log-rank法比較。

2　結(jié)　果

兩組性別、年齡、高血壓吸煙飲酒史等無明顯差異，PCI血管及支架數(shù)目無顯著差異，見表1。隨訪期間無患者失訪及死亡，總計(jì)1年內(nèi)18例因疑似心絞痛癥狀復(fù)查造影(低AGEs組6例，高AGEs組12例)。AGEs明顯增加支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率(P=0.031，低AGEs組再狹窄4例，高AGEs組10例)。兩組確診支架內(nèi)再狹窄患者的術(shù)后首發(fā)心絞痛時(shí)間也存在明顯差異，見圖1。

表1　兩組一般情況比較±s)

TC:總膽固醇;TG:甘油三酯;LDL-C:低密度膽蛋白膽固醇;HDL:高密度脂蛋白膽固醇;LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)

圖1　首發(fā)心絞痛時(shí)間

3　討　論

蛋白、脂質(zhì)和核酸通過無酶糖化和氧化生成AGEs的過程稱為美拉德反應(yīng)〔9〕。由于人血清中醛基葡萄糖的含量較高，使其在蛋白質(zhì)的糖化中起主要作用〔10〕。機(jī)體中富含醛基的葡萄糖、果糖等與富含氨基的多種氨基酸、蛋白質(zhì)分子發(fā)生縮合反應(yīng)，生成薛夫堿，其結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，可發(fā)生分子內(nèi)重排而生成結(jié)構(gòu)較穩(wěn)定的阿馬多里重排產(chǎn)物。以上兩步反應(yīng)均屬可逆反應(yīng)，生成的產(chǎn)物稱為早期糖基化產(chǎn)物。之后該產(chǎn)物經(jīng)過一系列脫水、氧化和化學(xué)重排，產(chǎn)生高活性的羰基化合物，進(jìn)而與蛋白質(zhì)的自由氨基發(fā)生凝聚，生成不可逆的終末產(chǎn)物，稱為AGEs。

合并冠心病的糖尿病患者AGEs水平是明顯升高的。在糖尿病合并冠心病患者的粥樣硬化斑塊中發(fā)現(xiàn)了AGEs成分，提示AGEs參與糖尿病患者的動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。此外，AGE水平可作為糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化程度的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)〔11〕。阻塞性冠心病患者的AGE水平明顯高于非阻塞性冠心病患者，且與動(dòng)脈粥樣硬化程度相關(guān)〔12〕。AGE水平還能影響糖尿病合并冠心病患者的再血管化成功率〔13〕。

目前AGEs引起支架后再狹窄的機(jī)制尚不明確，考慮與以下兩條通路相關(guān)：①細(xì)胞外蛋白間交聯(lián)影響組織機(jī)械特性并改變低密度脂蛋白的結(jié)構(gòu)〔14〕；②與細(xì)胞表面的RAGE受體結(jié)合激活多個(gè)細(xì)胞內(nèi)信號通路〔15〕。AGEs合成是一個(gè)長期過程，因此往往影響的是生存期較長的蛋白。細(xì)胞外間質(zhì)蛋白由于更替時(shí)間較長，因此易受AGEs影響〔16〕。其他細(xì)胞外基質(zhì)蛋白如Ⅰ型膠原和彈性蛋白發(fā)生糖化交聯(lián)后僵硬度增加且不易被降解〔14〕，如此便會促進(jìn)血管僵硬。AGEs通過糖化反應(yīng)改變低密度脂蛋白的結(jié)構(gòu)，因此能阻止機(jī)體通過正常途徑清除LDL，從而使血單核細(xì)胞吸收LDL后轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞并促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展〔17〕。

血漿和組織中高水平AGEs激活RAGE后可誘導(dǎo)多個(gè)細(xì)胞內(nèi)信號通路，這些信號通路參與了多個(gè)糖尿病并發(fā)癥的病理生理過程，如動(dòng)脈粥樣硬化、心血管疾病、糖尿病腎病和慢性炎癥〔18〕。有研究發(fā)現(xiàn)循環(huán)中的AGEs與內(nèi)皮上的RAGE結(jié)合后激活多個(gè)信號傳導(dǎo)通路促進(jìn)內(nèi)皮功能不全，如激活尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶進(jìn)而誘導(dǎo)氧自由基(ROS)生成。ROS通過修飾細(xì)胞蛋白、脂質(zhì)和核酸而改變其生理功能，因此ROS在糖尿病引起的心血管并發(fā)癥中起到了關(guān)鍵作用。在RAGE基因和低密度脂蛋白受體(LDLr)基因雙基因敲除小鼠中，高脂喂養(yǎng)12 w后，雙基因敲除小鼠較LDLr單基因敲除小鼠動(dòng)脈粥樣斑塊損傷面積、巨噬細(xì)胞的聚集均減輕，細(xì)胞間黏附因子(ICAM)-1及血管細(xì)胞間黏附因子(VCAM)-1在主動(dòng)脈中的表達(dá)均下降，血管壁細(xì)胞的氧化應(yīng)激水平下降〔19〕。和糖尿病ApoE-/-單基因敲除小鼠相比，在糖尿病RAGE-/-/ApoE-/-雙基因敲除小鼠中，動(dòng)脈粥樣斑塊顯著減輕，主動(dòng)脈核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB p65亞基，炎癥因子包括VCAM-1、單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP)-1和NADPH氧化酶亞基包括gp91phox、p47phox和rac-1表達(dá)顯著下降〔20〕。

此外，AGEs還可以通過其他途徑刺激血管平滑肌細(xì)胞的增殖，例如，AGEs-RAGE誘導(dǎo)ERK活化，增加Na/H交換體-1(NHE1)的活性，引起細(xì)胞內(nèi)H離子水平下降，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的增殖。因?yàn)镹HE1可以引起細(xì)胞內(nèi)鈉離子水平的增加，可隨之促進(jìn)鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，增加細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子的水平，并參與平滑肌細(xì)胞的增殖〔21〕。

以上這些機(jī)制可能都參與了支架術(shù)后再狹窄，本研究是小規(guī)模臨床試驗(yàn)，無法明確機(jī)制，因此還需更多的大型臨床及基礎(chǔ)研究增加試驗(yàn)結(jié)果可信度并進(jìn)一步明確機(jī)制。

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〔2015-01-27修回〕

(編輯杜娟)

北京市自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(7144204)

王國興(1972-)，男，主任醫(yī)師，博士，主要從事急診醫(yī)學(xué)研究。

陳淼(1983-)，男，主治醫(yī)師，碩士，主要從事代謝與心血管疾病研究。

R541

A

1005-9202(2016)17-4200-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.17.030

1心臟內(nèi)科